Токсичность

Интоксикация , токсификация или усиление токсичности — это превращение химического соединения в более токсичную форму в живых организмах или в таких субстратах, как почва или вода . Превращение может быть вызвано ферментативным метаболизмом в организме, а также абиотическими химическими реакциями . Хотя исходное лекарство обычно менее активно, как исходное лекарство, так и его метаболит могут быть химически активными и вызывать токсичность , приводящую к мутагенезу, тератогенезу и канцерогенезу. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]} Различные классы ферментов, такие как монооксигеназы P450 , эпоксидгидролаза или ацетилтрансферазы, могут катализировать процесс в клетке, преимущественно в печени. ^{[ 2 ]}

Исходные нетоксичные химические вещества обычно называют протоксинами . токсичность обычно нежелательна, в некоторых случаях она необходима для in vivo превращения пролекарства Хотя в метаболит с желаемой фармакологической или токсикологической активностью. Кодеин является примером пролекарства, метаболизирующегося в организме до активных соединений морфина и кодеин-6-глюкуронида .

Интоксикация путем ферментативного метаболизма

ферменты CYP450

Фермент CYP3A4 подсемейства CYP3A способствует гепатотоксичности во время метаболизма.

Фаза I метаболизма лекарств представляет собой пути биоактивации, которые катализируются ферментами CYP450 , производят токсичные метаболиты и, таким образом, могут повредить клетки. Необычный уровень активности ферментов CYP450 может привести к изменениям в метаболизме лекарств и превращению лекарств в более токсичные формы. Среди ферментов CYP450 фазы I подсемейства CYP2D6 и CYP3A ответственны за гепатотоксичность при метаболизме ряда различных препаратов, включая флуклоксациллин , тролеандомицин и троглитазон . ^{[ 3 ]} Гепатотоксичность указывает на токсичность препарата для печени.

Парацетамол (ацетаминофен, APAP) превращается в гепатотоксичный метаболит NAPQI через систему оксидазы цитохрома P450 , главным образом подсемейством CYP2E1. Восстановленный в печени глутатион (GSH) быстро выведет токсины из образовавшегося NAPQI, если APAP будет приниматься на должном уровне. В случае передозировки запасов GSH будет недостаточно для детоксикации NAPQI, что приведет к острому повреждению печени. ^{[ 4 ]}

Другие оксидоредуктазы

Оксидоредуктазы — это ферменты, катализирующие реакции, связанные с переносом электронов. Метанол сам по себе токсичен из-за его свойств угнетать центральную нервную систему , но он может превращаться в формальдегид под действием алкогольдегидрогеназы, а затем превращаться в муравьиную кислоту под действием альдегиддегидрогеназы, которые значительно более токсичны. Муравьиная кислота и формальдегид могут вызвать тяжелый ацидоз , повреждение зрительного нерва и другие опасные для жизни осложнения. ^{[ 5 ]}

Этиленгликоль (обычный антифриз) может превращаться в токсичную гликолевую кислоту , глиоксиловую кислоту и щавелевую кислоту под действием альдегиддегидрогеназы, лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и гликолатоксидазы в организмах млекопитающих. ^{[ 5 ]}^{[ 6 ]} Накопление конечного продукта этиленгликолевого механизма, оксалата кальция , может вызвать нарушение работы почек и привести к более тяжелым последствиям. ^{[ 5 ]}

Другие примеры

Другие примеры отравления ферментативным метаболизмом включают:

Превращение вторичных аминов в желудке в канцерогенные нитрозамины по пути NO. ^{[ 7 ]}
Никотин превращается в нитрозированные канцерогенные NNK ( 4-(метилнитрозамино)-1-(3-пиридил)-1- бутанон ) в легких. ^{[ 8 ]}
Бензо[а]пирен в канцерогенный эпоксид бензо[а]пирендиола ( BP-7,8-дигидродиол-9,10-эпоксид )
Гипоглицин А в высокотоксичный MCPA - КоА

Интоксикация абиотическими химическими реакциями

Увеличение токсичности также может быть вызвано абиотическими химическими реакциями. Неживые элементы влияют на абиотические химические реакции. Антропогенные микроэлементы (АТС) обладают потенциальной токсичностью для организмов водной системы. ^{[ 9 ]}

мышьяком Загрязнение питьевой воды может быть химически токсичным. Поглощение и метаболизм мышьяка могут привести к повреждению организма. Когда органический мышьяк превращается в более токсичный неорганический мышьяк, он вызывает канцерогенез, цитотоксичность (токсичность для клеток) и генотоксичность (вызывание мутаций в генах). ^{[ 10 ]}

См. также

Ссылки

^ Пирмохамед, доктор Мунир; Киттерингем, Нил Р.; Пак, Б. Кевин (26 октября 2012 г.). «Роль активных метаболитов в токсичности лекарств». Безопасность лекарств . 11 (2): 114–144. дои : 10.2165/00002018-199411020-00006 . ISSN 0114-5916 . ПМИД 7945999 . S2CID 24956095 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Мейер, Урс А. (1 октября 1996 г.). «Обзор ферментов метаболизма лекарств». Журнал фармакокинетики и биофармацевтики . 24 (5): 449–459. дои : 10.1007/BF02353473 . ISSN 0090-466X . ПМИД 9131484 . S2CID 22586901 .
^ Андраде, Рауль Дж; Роблес, Мерседес; Улзуррун, Евгения; Лусена, М. Изабель (2009). «Лекарственное повреждение печени: результаты генетических исследований». Фармакогеномика . 10 (9): 1467–1487. дои : 10.2217/стр.09.111 . ПМИД 19761370 .
^ Мишо, Анаис; Моро, Кэролайн; Робин, Мари-Анн; Фроменти, Бернар (1 августа 2014 г.). «Повреждение печени, вызванное ацетаминофеном, при ожирении и неалкогольной жировой болезни печени». Печень Интернационал . 34 (7): e171–e179. дои : 10.1111/liv.12514 . ISSN 1478-3231 . ПМИД 24575957 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Круз, Джеймс А. (2012). «Отравление метанолом и этиленгликолем». Клиники интенсивной терапии . 28 (4): 661–711. дои : 10.1016/j.ccc.2012.07.002 . ПМИД 22998995 .
^ Уэйн Вингфилд; Марк Раффе (29 сентября 2002 г.). Книга ветеринарного отделения интенсивной терапии . Тетон НьюМедиа. стр. 1042–. ISBN 978-1-893441-13-2 .
^ д'Искья, Марко; Наполитано, Алессандра; Манини, Паола; Панцелла, Люсия (30 сентября 2011 г.). «Вторичные мишени активных форм азота, полученных из нитритов: пути нитрозирования / нитрования, механизмы антиоксидантной защиты и токсикологические последствия». Химические исследования в токсикологии . 24 (12): 2071–2092. дои : 10.1021/tx2003118 . ПМИД 21923154 .
^ Бруннеманн, Клаус Д.; Прокопчик, Богдан; Джорджевич, Мирьяна В.; Хоффманн, Дитрих (1 января 1996 г.). «Образование и анализ табачных N-нитрозаминов». Критические обзоры по токсикологии . 26 (2): 121–137. дои : 10.3109/10408449609017926 . ISSN 1040-8444 . ПМИД 8688156 .
^ Герберсдорф, Сабина У.; Симаторибус, Карла; Класс, Хольгер; Энгессер, Карл-Х.; Хельбих, Штеффен; Холлерт, Хеннер; Ланге, Клаудия; Кранерт, Мартин; Мецгер, Йорг (01 июня 2015 г.). «Антропогенные следовые соединения (АТС) в водной среде обитания. Необходимо исследование источников, судьбы, обнаружения и токсичности для обеспечения стратегии своевременного устранения и управления рисками» . Интернационал окружающей среды . 79 : 85–105. дои : 10.1016/j.envint.2015.03.011 . ПМИД 25801101 .
^ Шанкар, Шив; Шанкер, Ума; Шиха (01 января 2014 г.). «Загрязнение подземных вод мышьяком: обзор источников, распространенность, риски для здоровья и стратегии смягчения последствий» . Научный мировой журнал . 2014 : 304524. doi : 10.1155/2014/304524 . ISSN 1537-744X . ПМЦ 4211162 . ПМИД 25374935 .

[1] Пирмохамед, доктор Мунир; Киттерингем, Нил Р.; Пак, Б. Кевин (26 октября 2012 г.). «Роль активных метаболитов в токсичности лекарств». Безопасность лекарств . 11 (2): 114–144. дои : 10.2165/00002018-199411020-00006 . ISSN 0114-5916 . ПМИД 7945999 . S2CID 24956095 .

[Meyer-1996-2] Перейти обратно: ^а ^б Мейер, Урс А. (1 октября 1996 г.). «Обзор ферментов метаболизма лекарств». Журнал фармакокинетики и биофармацевтики . 24 (5): 449–459. дои : 10.1007/BF02353473 . ISSN 0090-466X . ПМИД 9131484 . S2CID 22586901 .

[3] Андраде, Рауль Дж; Роблес, Мерседес; Улзуррун, Евгения; Лусена, М. Изабель (2009). «Лекарственное повреждение печени: результаты генетических исследований». Фармакогеномика . 10 (9): 1467–1487. дои : 10.2217/стр.09.111 . ПМИД 19761370 .

[4] Мишо, Анаис; Моро, Кэролайн; Робин, Мари-Анн; Фроменти, Бернар (1 августа 2014 г.). «Повреждение печени, вызванное ацетаминофеном, при ожирении и неалкогольной жировой болезни печени». Печень Интернационал . 34 (7): e171–e179. дои : 10.1111/liv.12514 . ISSN 1478-3231 . ПМИД 24575957 .

[Kruse-2012-5] Перейти обратно: ^а ^б ^с Круз, Джеймс А. (2012). «Отравление метанолом и этиленгликолем». Клиники интенсивной терапии . 28 (4): 661–711. дои : 10.1016/j.ccc.2012.07.002 . ПМИД 22998995 .

[WingfieldRaffe2002-6] Уэйн Вингфилд; Марк Раффе (29 сентября 2002 г.). Книга ветеринарного отделения интенсивной терапии . Тетон НьюМедиа. стр. 1042–. ISBN 978-1-893441-13-2 .

[7] д'Искья, Марко; Наполитано, Алессандра; Манини, Паола; Панцелла, Люсия (30 сентября 2011 г.). «Вторичные мишени активных форм азота, полученных из нитритов: пути нитрозирования / нитрования, механизмы антиоксидантной защиты и токсикологические последствия». Химические исследования в токсикологии . 24 (12): 2071–2092. дои : 10.1021/tx2003118 . ПМИД 21923154 .

[8] Бруннеманн, Клаус Д.; Прокопчик, Богдан; Джорджевич, Мирьяна В.; Хоффманн, Дитрих (1 января 1996 г.). «Образование и анализ табачных N-нитрозаминов». Критические обзоры по токсикологии . 26 (2): 121–137. дои : 10.3109/10408449609017926 . ISSN 1040-8444 . ПМИД 8688156 .

[9] Герберсдорф, Сабина У.; Симаторибус, Карла; Класс, Хольгер; Энгессер, Карл-Х.; Хельбих, Штеффен; Холлерт, Хеннер; Ланге, Клаудия; Кранерт, Мартин; Мецгер, Йорг (01 июня 2015 г.). «Антропогенные следовые соединения (АТС) в водной среде обитания. Необходимо исследование источников, судьбы, обнаружения и токсичности для обеспечения стратегии своевременного устранения и управления рисками» . Интернационал окружающей среды . 79 : 85–105. дои : 10.1016/j.envint.2015.03.011 . ПМИД 25801101 .

[10] Шанкар, Шив; Шанкер, Ума; Шиха (01 января 2014 г.). «Загрязнение подземных вод мышьяком: обзор источников, распространенность, риски для здоровья и стратегии смягчения последствий» . Научный мировой журнал . 2014 : 304524. doi : 10.1155/2014/304524 . ISSN 1537-744X . ПМЦ 4211162 . ПМИД 25374935 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]