ННК

Нитрозон никотинового происхождения (ННК)
Имена
	Предпочтительное название ИЮПАК Метил[4-оксо-4-(пиридин-3-ил)бутил]нитрозамид
	Другие имена N -нитрозонорникотинкетон; 4-(Метилнитрозамино)-1-(3-пиридил)-1-бутанон
Идентификаторы
Номер CAS	64091-91-4 ;
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
Справочник Байльштейна	3548355
ЧЭБИ	ЧЕБИ:32692 ;
ЧЕМБЛ	ХЕМБЛ2311069 ;
ХимическийПаук	43038 ;
Информационная карта ECHA	100.164.147
КЕГГ	C16453 ;
ПабХим CID	47289 ;
НЕКОТОРЫЙ	7С395ЭДО61 ;
Число	2811
Панель управления CompTox ( EPA )	DTXSID3020881 ;
	показывать ИнЧИ
	показывать УЛЫБКИ
Характеристики
Химическая формула	С 10 Н 13 Н 3 О 2
Молярная масса	207.233 g·mol −1
Опасности
	СГС Маркировка :
Пиктограммы
Сигнальное слово	Опасность
Заявления об опасности	Х301 , Х302 , Х317 , Х351
Меры предосторожности	P201 , P202 , P261 , P264 , P270 , P272 , P280 , P281 , P301+P310 , P301+P312 , P302+P352 , P308+P313 , P321 , P330 , P333+P313 , P363 , P4 05 , P501
	Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). проверить ( что такое ?) Ссылки на инфобоксы

Нитрозамин-кетон, производный никотина ( NNK ), является одним из ключевых нитрозаминов, специфичных для табака, полученных из никотина. Он играет важную роль в канцерогенезе . ^[1] Превращение никотина в NNK влечет за собой раскрытие пирролидинового кольца.

Синтез и возникновение

ННК можно получать стандартными методами органического синтеза . ^[2]

Табак

ННК содержатся в высушенном табаке и образуются при его сжигании (пиролизе). ^[3] В одном исследовании количество NNK, поставляемых с сигаретным дымом, колебалось от 30 до 280 нг/сигарета. ^[4] и от 12 до 110 нг/сигарета в другом. ^[5]

Табак, высушенный на солнце (также известный как «Восточный»), содержит очень мало NNK и других TSNA из-за почвы с низким содержанием нитратов, отсутствия нитратных удобрений и сушки на солнце. Табак дымовой сушки (также известный как табак «Вирджиния»). ^[6]), особенно при использовании открытого огня, содержит большую часть ННК в американских табачных смесях. ^[7] хотя «смесь Вирджинии» Marlboro имела самые низкие уровни NNK на никотин из многих протестированных, за исключением Natural American Spirit. ^[8]

электронные сигареты

Электронные сигареты не преобразуют никотин в NNK из-за более низких рабочих температур. ^[9] Количество ННК, доставляемых электронными сигаретами, достигает 2,8 нг на 15 затяжек (примерно 1 сигарета). ^[5]ННК был обнаружен в 89% жидкостей для корейских электронных сигарет . Концентрации варьируются от 0,22 до 9,84 мкг/л. ^[10] Для продукта с наибольшим количеством, если 1 мл эквивалентен 20 сигаретам, ^[11] на дозу электронной сигареты будет 9,84/20 = 0,5 нг NNK. В сигаретах с 1 граммом табака в среднем около 350 нг. ^[7]

Биология

Метаболизм

NNK изначально является проканцерогеном, который требует активации для проявления своего эффекта. Активация NNK осуществляется ферментами мультигенного семейства цитохромных пигментов (CYP). Эти ферменты катализируют реакции гидроксилирования. Помимо семейства CYP, NNK также могут активироваться метаболическими генами, такими как миелопероксидаза (MPO) и эпоксидгидролаза (EPHX1). ^{[ нужна ссылка ]}ННК можно активировать двумя разными путями: окислительным и восстановительным. В ходе окислительного метаболизма ННК подвергаются α-гидроксилированию, катализируемому цитохромом Р450. Эта реакция может осуществляться двумя путями, а именно путем α-метилгидроксилирования или α-метиленгидроксилирования. Оба пути производят канцерогенную метаболизированную изоформу NNK, NNAL. ^{[ нужна ссылка ]}

При восстановительном метаболизме NNK подвергается либо карбонильному восстановлению, либо пиридиновому N-окислению, в обоих случаях образуя NNAL. ^{[ нужна ссылка ]}

NNAL можно детоксифицировать путем глюкуронирования с образованием неканцерогенных соединений, известных как NNAL-Glucs. Глюкуронидация может происходить по кислороду рядом с кольцом (NNAL-O-Gluc) или по азоту внутри кольца (NNAL-N-Gluc). NNAL-Глюки затем выводятся почками с мочой. ^[12]

Сигнальные пути

Как только NNK активируется, она инициирует каскад сигнальных путей (например, ERK1/2 , NF-κB , PI3K/Akt , MAPK , FasL , K-Ras ), что приводит к неконтролируемой клеточной пролиферации и онкогенезу. ^[1]

NNK активирует киназу ц ен м-кальпаин, которая индуцирует метастазирование в легкие по пути ERK1/2. Этот путь усиливает клеточный миелоцитоматоз ( c-Myc ) и В-клеточный лейкоз/лимфому 2 ( Bcl-2 ), при которых два онкопротеина участвуют в клеточной пролиферации, трансформации и апоптозе. Также NNK способствует выживанию клеток посредством фосфорилирования при сотрудничестве c-Myc и Bcl-2, вызывая клеточную миграцию, инвазию и неконтролируемую пролиферацию. ^[13]

Путь ERK1/2 также фосфорилирует NF-κB, вызывая активацию циклина D1 , белка-регулятора фазы G1. Когда присутствует NNK, это напрямую связано с выживанием клеток, зависящим от NF-κB. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше понять клеточные пути NNK NF-κB. ^[14]^[15]

Путь фосфоинозитид-3-киназы (PI3K/Akt) также вносит важный вклад в NNK-индуцированные клеточные трансформации и метастазирование. Этот процесс обеспечивает пролиферацию и выживание туморогенных клеток. ^[16]Пути ERK1/2 и Akt демонстрируют последовательные изменения в уровнях экспрессии белка в результате активации NNK в клетках, но необходимы дальнейшие исследования, чтобы полностью понять механизм путей, активируемых NNK. ^{[ нужна ссылка ]}

Патология

Токсичность

ННК известна как мутаген , что означает, что она вызывает полиморфизмы в геноме человека. Исследования показали, что NNK индуцируют полиморфизмы генов в клетках, которые участвуют в росте, пролиферации и дифференцировке клеток.Существует множество NNK-зависимых путей, которые включают пролиферацию клеток. Одним из примеров является клеточный путь, который координирует подавление бета-рецептора ретиноевой кислоты (RAR-β). Исследования показали, что при дозе ННК 100 мг/кг несколько точечных мутаций в гене RAR-β образовывалось , индуцирующих онкогенез в легких. ^{[ нужна ссылка ]}

Другие гены, на которые влияет NNK, включают сульфотрансферазу 1A1 (SULT1A1), трансформирующий фактор роста бета (TGF-β) и ангиотензин II (AT2). ^{[ нужна ссылка ]}

ННК играют очень важную роль в подавлении генов , модификации и функциональных нарушениях, которые индуцируют канцерогенез . ^[1]

Торможение

Химические соединения, полученные из овощей семейства крестоцветных , и EGCG ингибируют опухолеобразование в легких с помощью NNK на животных моделях . ^[17] Имеют ли эти эффекты какое-либо отношение к здоровью человека, неизвестно и является предметом текущих исследований. ^{[ нужна ссылка ]}

См. также

Интоксикация

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с Акопян, Гоар; Бонавида, Бенджамин (2006). «Понимание канцерогенности табачного дыма ННК и онкогенеза легких» . Международный журнал онкологии . 29 (4): 745–52. дои : 10.3892/ijo.29.4.745 . ПМИД 16964372 .
^ Кастонге, Андре; Хехт, Стивен С. (1985). «Синтез углерода-14, меченного 4-(метилнитрозамино)-1-(3-пиридил)-1-бутаноном». Журнал меченых соединений и радиофармпрепаратов . 22 : 23–8. дои : 10.1002/jlcr.2580220104 .
^ Адамс, Джон Д.; Ли, Сок Чон; Винчковски, Норма; Кастонге, Андре; Хоффманн, Дитрих (1983). «Об образовании табачно-специфического канцерогена 4-(метилнитрозамино)-1-(3-пиридил)-1-бутанона при курении». Письма о раке . 17 (3): 339–46. дои : 10.1016/0304-3835(83)90173-8 . ПМИД 6831390 .
^ Джорджевич, М.В.; Стеллман, SD; Занг, Э (2000). «Дозы никотина и легочных канцерогенов, попадающие в руки курильщикам». Журнал Национального института рака . 92 (2): 106–11. дои : 10.1093/jnci/92.2.106 . ПМИД 10639511 .
^ Jump up to: ^а ^б Грана, Р.; Беновиц, Н.; Гланц, С.А. (2014). «Электронные сигареты: научный обзор» . Тираж . 129 (19): 1972–86. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.007667 . ПМК 4018182 . ПМИД 24821826 .
^ «Табаководство» .
^ Jump up to: ^а ^б Гундуз, И.; Кондилис, А.; Жаккар, Г.; Рено, Ж.-М.; Хофер, Р.; Руффье, Л.; Гадани, Ф. (2016). «Уровни специфичных для табака N-нитрозаминов NNN и NNK в сигаретных марках в период с 2000 по 2014 год» . Нормативная токсикология и фармакология . 76 : 113–20. дои : 10.1016/j.yrtph.2016.01.012 . ПМИД 26806560 .
^ Эпплтон, Скотт; Олегарио, Ракель М.; Липович, Питер Дж. (2013). «Уровни TSNA в массовом сигаретном дыме, генерируемом машинами: данные за 35 лет» . Нормативная токсикология и фармакология . 66 (2): 197–207. дои : 10.1016/j.yrtph.2013.03.013 . ПМИД 23557986 .
^ Фарсалинос, Константинос; Гиллман, Джин; Пулас, Константинос; Вудрис, Василис (2015). «Нитрозамины, специфичные для табака, в электронных сигаретах: сравнение уровней жидкости и аэрозоля» . Международный журнал экологических исследований и общественного здравоохранения . 12 (8): 9046–53. дои : 10.3390/ijerph120809046 . ПМЦ 4555263 . ПМИД 26264016 .
^ Ким, Хён Джи; Шин, Хо-Санг (2013). «Определение табачных нитрозаминов в заменяющих жидкостях электронных сигарет методом жидкостной хроматографии-тандемной масс-спектрометрии». Журнал хроматографии А. 1291 : 48–55. дои : 10.1016/j.chroma.2013.03.035 . ПМИД 23602640 .
^ «Запрет VapeMail – бренды все еще будут продаваться в 2021 году» .
^ Винер, Д.; Дорге, ДР; Фанг, Дж.Л.; Упадхьяя, П.; Лазарь, П. (2004). «Характеристика N-глюкуронидирования легочного канцерогена 4-(метилнитрозамино)-1-(3-пиридил)-1-бутанола (NNAL) в печени человека: важность УДФ-глюкуронозилтрансферазы 1А4». Метаболизм и распределение лекарств . 32 (1): 72–9. дои : 10.1124/dmd.32.1.72 . ПМИД 14709623 . S2CID 16712453 .
^ Джин, З.; Гао, Ф.; Флэгг, Т.; Дэн, X. (2004). «Табак-специфичный нитрозамин 4-(метилнитрозамино)-1-(3-пиридил)-1-бутанон способствует функциональному сотрудничеству Bcl2 и c-Myc посредством фосфорилирования в регуляции выживания и пролиферации клеток» . Журнал биологической химии . 279 (38): 40209–19. дои : 10.1074/jbc.M404056200 . ПМИД 15210690 .
^ Хо, Ю; Чен, К; Ван, Ю; Пестель, Р; Альбанезе, К; Чен, Р; Чанг, М; Дженг, Дж; Лин, С; Лян, Ю (2005). «Табак-специфичный канцероген 4-(метилнитрозамино)-1-(3-пиридил)-1-бутанон (NNK) индуцирует пролиферацию клеток в нормальных эпителиальных клетках бронхов человека посредством активации NFκB и повышения регуляции циклина D1». Токсикология и прикладная фармакология . 205 (2): 133–48. Бибкод : 2005ToxAP.205..133H . дои : 10.1016/j.taap.2004.09.019 . ПМИД 15893541 .
^ Цурутани, Дж.; Кастильо, СС; Брогнар, Дж.; Гранвилл, Калифорния; Чжан, К; Джиллс, Джей-Джей; Сайя, Дж.; Деннис, Пенсильвания (2005). «Компоненты табака стимулируют Akt-зависимую пролиферацию и NFkappaB-зависимую выживаемость в клетках рака легких» . Канцерогенез . 26 (7): 1182–95. дои : 10.1093/carcin/bgi072 . ПМИД 15790591 .
^ Уэст, Калифорния; Линнойла, ИК; Белинский, С.А.; Харрис, CC; Деннис, Пенсильвания (2004). «Клеточная трансформация, индуцированная табачным канцерогеном, увеличивает активацию пути фосфатидилинозитол-3'-киназы/Akt in vitro и in vivo» . Исследования рака . 64 (2): 446–51. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-03-3241 . ПМИД 14744754 .
^ Чанг, Флорида; Морс, Массачусетс; Эклинд, К.И.; Сюй, Ю. (1993). «Ингибирование индуцированного табаком нитрозамином опухолевого процесса в легких соединениями, полученными из крестоцветных овощей и зеленого чая». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 686 (1): 186–201, обсуждение 201–2. Бибкод : 1993NYASA.686..186C . дои : 10.1111/j.1749-6632.1993.tb39174.x . ПМИД 8512247 . S2CID 43880163 .

Внешние ссылки

Паспорт безопасности

[Akopyan-1] Jump up to: ^а ^б ^с Акопян, Гоар; Бонавида, Бенджамин (2006). «Понимание канцерогенности табачного дыма ННК и онкогенеза легких» . Международный журнал онкологии . 29 (4): 745–52. дои : 10.3892/ijo.29.4.745 . ПМИД 16964372 .

[2] Кастонге, Андре; Хехт, Стивен С. (1985). «Синтез углерода-14, меченного 4-(метилнитрозамино)-1-(3-пиридил)-1-бутаноном». Журнал меченых соединений и радиофармпрепаратов . 22 : 23–8. дои : 10.1002/jlcr.2580220104 .

[3] Адамс, Джон Д.; Ли, Сок Чон; Винчковски, Норма; Кастонге, Андре; Хоффманн, Дитрих (1983). «Об образовании табачно-специфического канцерогена 4-(метилнитрозамино)-1-(3-пиридил)-1-бутанона при курении». Письма о раке . 17 (3): 339–46. дои : 10.1016/0304-3835(83)90173-8 . ПМИД 6831390 .

[4] Джорджевич, М.В.; Стеллман, SD; Занг, Э (2000). «Дозы никотина и легочных канцерогенов, попадающие в руки курильщикам». Журнал Национального института рака . 92 (2): 106–11. дои : 10.1093/jnci/92.2.106 . ПМИД 10639511 .

[pmid24821826-5] Jump up to: ^а ^б Грана, Р.; Беновиц, Н.; Гланц, С.А. (2014). «Электронные сигареты: научный обзор» . Тираж . 129 (19): 1972–86. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.007667 . ПМК 4018182 . ПМИД 24821826 .

[6] «Табаководство» .

[pmid26806560-7] Jump up to: ^а ^б Гундуз, И.; Кондилис, А.; Жаккар, Г.; Рено, Ж.-М.; Хофер, Р.; Руффье, Л.; Гадани, Ф. (2016). «Уровни специфичных для табака N-нитрозаминов NNN и NNK в сигаретных марках в период с 2000 по 2014 год» . Нормативная токсикология и фармакология . 76 : 113–20. дои : 10.1016/j.yrtph.2016.01.012 . ПМИД 26806560 .

[8] Эпплтон, Скотт; Олегарио, Ракель М.; Липович, Питер Дж. (2013). «Уровни TSNA в массовом сигаретном дыме, генерируемом машинами: данные за 35 лет» . Нормативная токсикология и фармакология . 66 (2): 197–207. дои : 10.1016/j.yrtph.2013.03.013 . ПМИД 23557986 .

[9] Фарсалинос, Константинос; Гиллман, Джин; Пулас, Константинос; Вудрис, Василис (2015). «Нитрозамины, специфичные для табака, в электронных сигаретах: сравнение уровней жидкости и аэрозоля» . Международный журнал экологических исследований и общественного здравоохранения . 12 (8): 9046–53. дои : 10.3390/ijerph120809046 . ПМЦ 4555263 . ПМИД 26264016 .

[10] Ким, Хён Джи; Шин, Хо-Санг (2013). «Определение табачных нитрозаминов в заменяющих жидкостях электронных сигарет методом жидкостной хроматографии-тандемной масс-спектрометрии». Журнал хроматографии А. 1291 : 48–55. дои : 10.1016/j.chroma.2013.03.035 . ПМИД 23602640 .

[11] «Запрет VapeMail – бренды все еще будут продаваться в 2021 году» .

[12] Винер, Д.; Дорге, ДР; Фанг, Дж.Л.; Упадхьяя, П.; Лазарь, П. (2004). «Характеристика N-глюкуронидирования легочного канцерогена 4-(метилнитрозамино)-1-(3-пиридил)-1-бутанола (NNAL) в печени человека: важность УДФ-глюкуронозилтрансферазы 1А4». Метаболизм и распределение лекарств . 32 (1): 72–9. дои : 10.1124/dmd.32.1.72 . ПМИД 14709623 . S2CID 16712453 .

[13] Джин, З.; Гао, Ф.; Флэгг, Т.; Дэн, X. (2004). «Табак-специфичный нитрозамин 4-(метилнитрозамино)-1-(3-пиридил)-1-бутанон способствует функциональному сотрудничеству Bcl2 и c-Myc посредством фосфорилирования в регуляции выживания и пролиферации клеток» . Журнал биологической химии . 279 (38): 40209–19. дои : 10.1074/jbc.M404056200 . ПМИД 15210690 .

[14] Хо, Ю; Чен, К; Ван, Ю; Пестель, Р; Альбанезе, К; Чен, Р; Чанг, М; Дженг, Дж; Лин, С; Лян, Ю (2005). «Табак-специфичный канцероген 4-(метилнитрозамино)-1-(3-пиридил)-1-бутанон (NNK) индуцирует пролиферацию клеток в нормальных эпителиальных клетках бронхов человека посредством активации NFκB и повышения регуляции циклина D1». Токсикология и прикладная фармакология . 205 (2): 133–48. Бибкод : 2005ToxAP.205..133H . дои : 10.1016/j.taap.2004.09.019 . ПМИД 15893541 .

[15] Цурутани, Дж.; Кастильо, СС; Брогнар, Дж.; Гранвилл, Калифорния; Чжан, К; Джиллс, Джей-Джей; Сайя, Дж.; Деннис, Пенсильвания (2005). «Компоненты табака стимулируют Akt-зависимую пролиферацию и NFkappaB-зависимую выживаемость в клетках рака легких» . Канцерогенез . 26 (7): 1182–95. дои : 10.1093/carcin/bgi072 . ПМИД 15790591 .

[16] Уэст, Калифорния; Линнойла, ИК; Белинский, С.А.; Харрис, CC; Деннис, Пенсильвания (2004). «Клеточная трансформация, индуцированная табачным канцерогеном, увеличивает активацию пути фосфатидилинозитол-3'-киназы/Akt in vitro и in vivo» . Исследования рака . 64 (2): 446–51. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-03-3241 . ПМИД 14744754 .

[pmid8512247-17] Чанг, Флорида; Морс, Массачусетс; Эклинд, К.И.; Сюй, Ю. (1993). «Ингибирование индуцированного табаком нитрозамином опухолевого процесса в легких соединениями, полученными из крестоцветных овощей и зеленого чая». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 686 (1): 186–201, обсуждение 201–2. Бибкод : 1993NYASA.686..186C . дои : 10.1111/j.1749-6632.1993.tb39174.x . ПМИД 8512247 . S2CID 43880163 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]