✖


Jump to content

BBSome

Edit links

BBSome представляет собой белковый комплекс , который участвует в первичных ресничек биогенезе , гомеостазе и внутрижгутиковом транспорте (IFT). [ 1 ] BBSome распознает грузовые белки и сигнальные молекулы, такие как рецепторы, связанные с G-белком (GPCR), на цилиарной мембране, и помогает транспортировать их к первичным ресничкам и от них. [ 2 ] [ 3 ] Первичные реснички представляют собой неподвижные выступы микротрубочек, которые функционируют как усики и встречаются во многих типах клеток. [ 4 ] [ 2 ] Они получают различные сигналы окружающей среды, помогающие клетке выжить. Они могут обнаруживать фотоны, концентрируя родопсин , световой рецептор, который преобразует фотоны в химические сигналы, или запахи, концентрируя обонятельные рецепторы на поверхности первичных ресничек. [ 5 ] Первичные реснички также играют важную роль в развитии клеток и передаче сигналов. [ 1 ] У них нет никакого способа синтезировать белки внутри первичных ресничек, поэтому BBSome помогает транспортировать необходимые белки к ресничкам, из них и внутри них. [ 1 ] Примеры белков-грузов, за перенос которых отвечает BBSome, включают сглаженный (компонент сигнального пути Hedgehog ), поликистозный-1 (PC1) и несколько рецепторов, связанных с G-белком (GPCR), таких как рецепторы соматостатина ( Sstr3 ), концентрирующие меланин рецепторы. рецептор гормона 1 ( Mhr1 ) и рецептор нейропептида Y2 . [ 6 ] [ 7 ]

BBSome представляет собой комплекс из восьми белков, состоящий из различных субъединиц, названных белками синдрома Барде-Бидля (BBS) в честь заболевания цилиопатии , вызванного мутацией в белках BBS. [ 4 ] [ 2 ] В настоящее время [ на момент? ] , существует 24 обнаруженных генных продукта BBS, которые либо образуют BBSome, либо взаимодействуют с BBSome. [ 8 ] Несколько белков BBS, не связанных с BBSome (BBS11, BBS13, BBS15, BBS16, BBS19-24), еще предстоит тщательно изучить. [ 7 ] Белками в самом большом и стабильном базовом комплексе BBSome являются BBS1, BBS4, BBS5, BBS8, BBS9 и BBS-взаимодействующий белок BBIP1, также известный как BBS18. [ 4 ] [ 2 ] BBIP1 является предполагаемым восемнадцатым геном BBS из-за его важной роли во взаимодействии с BBSome и сниженными уровнями у пациентов с диагнозом BBS. [ 4 ] [ 2 ] [ 6 ] BBS2 и BBS7 также входят в состав BBSome, но связаны более слабо, что приводит к их исключению из основного комплекса. [ 1 ] Другие белки, ассоциированные с BBSome, можно обнаружить у организмов более высокого уровня с более высокими потребностями в IFT. Например, BBS6, BBS10 и BB12 образуют комплексы шаперонинов с CCT/TRiC (шаперонин-содержащий бесхвостый комплексный полипептид 1/кольцевой комплекс бесхвостого полипептида 1) у хордовых, функция которых регулирует и контролирует сборку BBSome в АТФ-соме. зависимый способ. [ 8 ] [ 7 ] BBS3 связывается с Arl6 (ARF-подобным 6) и помогает рекрутировать BBSome на цилиарные мембраны. [ 8 ] [ 9 ] BBS7 взаимодействует с LZTFL1 (фактором транзакции лейциновой молнии, подобным 1), чтобы регулировать вход BBSome в первичные реснички. [ 8 ] BBSome имеет аналогичную структуру и функцию по сравнению с COPI , COPII и клатриновыми оболочками, демонстрируя ее сходство с функцией этих везикулообразующих комплексов при транспортировке белков. [ 10 ] Все белки BBS высококонсервативны в генетике, что показывает их важность в первичном биогенезе ресничек и внутрижгутиковом транспорте (IFT).

BBSome связывает грузовые белки с механизмом внутрижгутикового транспорта (IFT), который транспортирует структурные компоненты и рецепторы с помощью моторных белков динеина и кинезина от кончика к основанию первичных ресничек (антероградный транспорт) и обратно (ретроградный транспорт). вдоль ресничных микротрубочек. [ 2 ] [ 11 ] Поскольку реснички не могут синтезировать белки, путь IFT необходим для биогенеза, поддержания и передачи сигналов внутри ресничек через моторы, субкомплексы IFT-A и IFT-B и белки-грузы. [ 12 ] BBSome помогает в сборке и стабилизации комплекса IFT у основания ресничек и обеспечивает двунаправленное движение, что обеспечивает успех IFT. [ 1 ] [ 12 ] IFT-A контролирует ретроградный IFT, а IFT-B контролирует антероградный транспорт. [ 12 ] DYF-2 представляет собой белок, который функционирует вместе с BBS1 для стабилизации взаимодействия между BBSome и комплексом IFT при подготовке к ретроградному транспорту. [ 12 ] У мутантов с нефункциональными белками BBSome IFT-B не может связываться с IFT-A, что демонстрирует функцию BBSome по сборке механизма IFT. [ 12 ] В эксперименте, проведенном с Caenorhabditis elegans, изучались белковые комплексы IFT-B, меченные GFP, для поиска накопления IFT-B на кончике первичных ресничек у организмов с ингибированным поворотом IFT. [ 12 ] Дефектные (Dyf) мутанты C. elegans показали диссоциацию между BBSome и частицами IFT, вызывающую накопление белков BBS у основания ресничек, регулярный антероградный транспорт, но накопление компонентов IFT-B на кончике реснички из-за отсутствия ББСоме. [ 12 ]

Экспрессия гена BBS наблюдалась в нереснитчатых клетках сердечной, сосудистой и почечной тканей, что расширяет параметры функций BBSome на клеточные процессы, отличные от исключительно транспорта первичного белка ресничек, такие как локализация рецепторов плазматической мембраны, экспрессия генов и деление клеток. . [ 7 ] Открытие того, что BBS7 и другие белки BBS, такие как BBS4, проникают в ядро ​​и, в случае BBS7, взаимодействуют с белком 2 безымянного пальца ( RNF2 ), регулируя его транскрипцию, подтверждает концепцию о том, что BBSome также может участвовать в экспрессии генов. . [ 13 ] Пока неясно, отделена ли эта роль экспрессии генов от функции транспортировки белков BBSome. [ 7 ]

Открытие

[ редактировать ]

Его обнаружили Максенс Начури, Александр Локтев и несколько других коллег в исследовании, проведенном в 2007 году, в котором использовалась биохимическая очистка комплексов, содержащих BBS4, в клетках млекопитающих. [ 4 ] [ 2 ] Исследователи определили локализацию BBSome как на центриолярных сателлитах в цитоплазме, так и на мембране ресничек, важность BBSome для IFT и механизм доставки к ресничкам через центриолярные сателлиты. [ 4 ] Они предположили, что BBSome транспортировалась в базальные тельца с помощью центриолярных сателлитов, которые представляют собой цитоплазматические гранулы, которые доставляют специфические белки в центросому благодаря их соединению с PCM-1. [ 4 ] Они предположили, что использование центриолярных сателлитов для транспортировки BBSome должно было функционировать подобно шаперонам, чтобы ограничить активность BBSome базальным тельцем . [ 4 ] Исследователи заметили, что BBS4 взаимодействует с PCM-1, основным компонентом центриолярных сателлитов, и помогает доставлять белки в центросому . [ 4 ] [ 2 ] Затем BBSome может диссоциировать от PMC-1 и выполнять свою функцию в базальном теле или внутри первичных ресничек. [ 4 ] Исследователи полагали, что комплекс состоит из семи белков (BBS1, BBS2, BBS4, BSS5, BBS7, BBS8 и BBS9). [ 4 ] Они также обнаружили связь между субъединицами взаимодействий BBS1/BBS2/BBS7 с β-пропеллерными доменами, BBS4/BBS8 с областями TPR ( тетратрикопептидного повтора), отношениями BBS3/Arl6 и BBS6/BBS10/BBS12 для шаперонин-подобных функций. [ 4 ] Они заметили, что BBS9 взаимодействует с несколькими другими субъединицами, такими как BBS1, BBS2, BBS4, BBS5 и BBS8, поэтому они предположили, что он расположен в центре комплекса. [ 4 ] Они также заметили, как функция BBSome связана с Rabin8, белком, который локализует базальное тельце и привлекает белок BBSome BBS1. [ 4 ] Затем ученые изучили BBS5, чтобы определить области BBSome, которые участвуют в связывании липидов, и заметили, что связывание фосфоинозитидов может иметь важное значение для цилиогенеза. [ 4 ] Кристаллическая структура Arl6 позволяла собирать структурную информацию с высоким разрешением о субъединицах BBSome, когда BBSome активен (связан с Arl6). [ 14 ] высокого разрешения Криоэлектронная микроскопия со средним размером 3,8 Å использовалась для отображения общей сложной структуры, но она не позволяла построить точную атомную модель из-за ограниченного разрешения. [ 1 ] Лишь около 80% комплекса можно описать с помощью атомной модели. [ 1 ] Из-за относительно недавнего открытия белкового комплекса многое в механизме его функционирования все еще остается неизвестным. Идентичность того, какие мембранные белки ресничек нуждаются в BBSome, молекулярная и/или ферментативная активность комплекса, специфическая функция белков BBS, не входящих в состав BBSome, а также многие другие вопросы еще предстоит ответить для полного понимания. о том, что такое BBSome и как он функционирует. [ нужна ссылка ] [ на момент? ]

Структура и организация

[ редактировать ]

Сборка

[ редактировать ]

Считается, что [ кем? ] что BBSome собирается последовательно, начиная с ассоциации BBS7, шаперонинов BBS и комплекса CCT/TRiC, который функционирует как каркас, с которым могут связываться дальнейшие субъединицы. [ 15 ] BBS2 и BBS7 связываются первыми. [ 15 ] BBS2 и BBS7 отсутствуют у некоторых видов, таких как Drosophila, что приводит к идее, что они могут быть более важны в организации BBSome у высших организмов, а не напрямую связаны с функциями BBSome по переносу грузов и мембране. [ 1 ] Затем к основному комплексу добавляется BBS9, а затем BBS5 и BBS8. [ 7 ]

Основная структура

[ редактировать ]
( A–E ) Описанный порядок добавления субъединиц выбран для наглядности и не отражает последовательную сборку in vivo. BBS4 и BBS8 показаны на двух разных изображениях, чтобы визуализировать суперспиральное расположение повторов TPR. Аналогично, домены BBS1 и BBS9 также показаны индивидуально в двух изображениях. [ 16 ]

BBIP1, также известный как BBS18, представляет собой наименьшую субъединицу, расположенную в центре комплекса. [ 1 ] Этот белковый домен проходит через два суперспирально расположенных (TPR) домена субъединиц BBS4 и BBS8, которые расположены перпендикулярно и стабилизированы ионными взаимодействиями. [ 1 ] Вместе домен BBS18 зажимает две другие субъединицы в Y-образной форме, которая служит основой комплекса BBSome. [ 1 ] Это имеет решающее значение для стабильности и сборки BBSome, особенно для стабилизации взаимодействий между BBS4 и BBS8. [ 1 ] BBS8 имеет петлю в своем домене, которая различается в разных очищенных BBSome, что позволяет предположить, что этот домен может участвовать в тканеспецифической активности BBSome. [ 1 ] С-концевая спираль BBS18 также слабо взаимодействует с доменом гамма-адаптина уха (GAE) BBS1, наиболее важным доменом для распознавания груза, что также помогает структурировать комплекс. [ 1 ] [ 2 ] Затем BBS1 связывает свой N-концевой β-пропеллерный домен с N-концом суперспирали TPR BBS4, соединение, которое стабилизируется гидрофобными взаимодействиями. [ 1 ] Он обертывает домены BBS4 и BBS8 и связывает свой C-концевой домен GAE с доменом TPR BBS8. [ 1 ] BBS9 связывается сходным, но реципрокным образом со своим N-концевым β-пропеллерным доменом, связанным с N-концом суперспирали TPR BBS8. [ 1 ] Затем BBS9 обертывает BBS4 и части BBS1 и связывает свой C-концевой GAE с доменом GAE BBS1. [ 1 ] BBS9 также взаимодействует с BBS1, создавая открытую область внутри основного комплекса, позволяющую обертывать BBS1 вокруг субъединиц BBS4 и BBS8. [ 1 ] Их C-концевые домены взаимодействуют друг с другом, поэтому β-пропеллерные домены обращены наружу комплекса и взаимодействуют с TPR-доменами BBS4 и BBS8. [ 1 ] Определенные патогенные мутации, такие как Q439H, Q445K или L518P, могут нарушать взаимодействие между доменами BBS8, BBS9 и BBS1, вызывая неправильную ассоциацию субъединиц и нефункциональную BBSome. [ 17 ] [ 18 ] Необходимость наличия правильно собранной BBSome подчеркивает важность взаимодействий между субъединицами для функции белкового комплекса.

( A ) Доменная архитектура протомеров, образующих основной комплекс BBSome. Части первичной структуры, которым можно задать плотность, показаны полноцветными, а немоделированные области представлены непрозрачными цветами. ( Б ) Составная крио-ЭМ карта плотности основного комплекса BBSome в разных ориентациях. Каждый протомер окрашен по-разному, а пороговые значения плотности сегментации отдельных доменов были скорректированы для визуализации каждого домена при оптимальной интенсивности сигнала. BBS5 плохо виден на уровне сигнала других субъединиц и потребовал реконструкции из подмножества частиц, полученного методом 3D-сортировки (рис. 1 – приложение к рисунку 1). ( C ) Окончательная модель ядра BBSome. ( D ): Схематическое изображение комплекса, на котором выделены два β-пропеллерных домена BBS1 и BBS9 в виде красных и зеленых сегментированных колес, а также суперспиральное расположение повторов TPR BBS4 и BBS8 в виде синих и голубых спиралей. [ 1 ]

BBS5 имеет два домена гомологии плекстрина (PH), которые могут связываться с фосфоинозитидами, главным образом с фосфатидилинозитол-3-фосфатом (PI3P) и фосфатидной кислотой (PA), которые, как считается, необходимы для биогенеза ресничек. [ 19 ] Эти регионы PH также могут взаимодействовать с β-пропеллером BBS9. [ 1 ] BBS5, по-видимому, более слабо связан с коровым комплексом, что привело к предположению, что он, скорее всего, помогает BBSome вступать в контакт с мембранами через связанные фосфоинозитиды, чтобы регулировать транспорт BBSome в ресничке. [ 1 ] BBS5 на одной стороне комплекса позволяет связываться с цилиарной мембраной, тогда как сторона связывания Arl6 на противоположном сайте комплекса может связывать груз. [ 1 ] Открытие того, что BBS5 отсутствует в некоторых нативно очищенных BBSomes, показывает, что это может быть не единственная субъединица BBS, которая может связываться с фосфоинозитидами и PA. [ 1 ] Отсутствие присутствия BBS2, BBS7 и BBS5 во всех изолированных BBSомах показывает, что эти субъединицы, скорее всего, не требуются для всех стадий функциональности BBSome. [ 1 ]

Связанные белки

[ редактировать ]

ББС3

[ редактировать ]

BBS3 сотрудничает с Arl6, чтобы контролировать рекрутирование BBSome на мембрану, а также вход и выход в реснички и из них. [ 7 ] [ 20 ] Когда BBS3 связан с GTP, он может связываться с N-концевым β-пропеллером BBS1. BBS17 также может способствовать продвижению BBS3 в базальные тельца, что, в свою очередь, контролирует количество BBSome, доступного для антероградного IFT в реснички. [ 7 ] [ 21 ]

Арл6

[ редактировать ]
Сборка 8 единиц BBSome опосредуется BBScc (комплекс шаперонинов синдрома Барде-Бидля [BBS]), который содержит BBS6, BBS10 и BBS12. Основная роль BBSome связана с транспортировкой грузов к ресничкам и обратно, включая рецепторы, связанные с G-белком, посредством процесса, в котором участвует BBS3. BBSome также стал критическим механизмом локализации на клеточной мембране различных рецепторов, включая рецептор лептина, рецептор инсулина и рецепторы, связанные с G-белком, независимо от его функции ресничек. Кроме того, BBSome участвует в регуляции ряда других клеточных процессов, включая динамику цитоскелета, активность RhoA (члена семейства A гомологов вируса саркомы крысы), протеасомальную активность и экспрессию генов. Пунктирная линия указывает на потенциальную, но не доказанную функцию BBSome. [ 22 ]

Arl6 представляет собой ARF (фактор рибозилирования ADP)-подобную ГТФазу, которая помогает рекрутировать BBSome на цилиарные мембраны. [ 8 ] [ 9 ] Он сравним с Arf1 и Sar1 в COPI/COPII и клатриновых оболочках. [ 10 ] Комплекс BBSome начинается с конформации, в которой BBS2 и BBS7 взаимодействуют на C-концевой шпильке BBS9 и β-пропеллере BBS1, образуя долю в верхней части комплекса, чтобы блокировать сайт связывания Arl6 на субъединице BBS1. [ 23 ] Это образование комплекса BBSome, когда он не нужен для регуляции IFT. Когда требуется BBSome, купол BBS2 и BBS7 перемещается, позволяя связываться с мембраносвязанной GTPase Arl6 и активировать BBSome. [ 1 ] [ 2 ] Arl6 рекрутирует BBSome на мембрану и связывается с периферическим N-концевым β-пропеллерным доменом BBS1, который участвует в распознавании ресничного белка-груза, но не участвует непосредственно в загрузке груза. [ 1 ] [ 2 ] Это изменение формы позволяет области BBSome, которая является преимущественно положительной, оказаться рядом с мембраной, что способствует ассоциации комплекса с отрицательно заряженной цилиарной мембраной. [ 1 ] Конформация также позволяет обнажить преимущественно отрицательную область, в которую вносят вклад все единицы BBSome, кроме BBS5, в центре комплекса. [ 1 ] Три основные отрицательно заряженные области расположены там, где домен GAE BBS1 контактирует с доменом 5α BBS9, глубоко в ядре BBSome, где есть α-спираль в домене BBS18 и где имеется более высокая концентрация глутамата и аспартата. остатков в α-спирали β-пропеллера BBS1. [ 1 ] Сложность структуры BBSome, особенно в сайте узнавания связывания, показывает специфичность отношений связывания и активности комплекса. Эта созданная область облегчает связывание грузовых белков с их положительно заряженными сигнальными последовательностями. Эти положительно заряженные домены, состоящие из ароматических и основных остатков, в основном расположены в третьей внутриклеточной петле и С-концевом домене реснитчатых GPCR. [ 24 ] Положение положительно заряженных последовательностей оказывается близким к BBS1, что также важно для распознавания грузового белка. [ 1 ]

Рабин8/Раб8

[ редактировать ]

Rabin8 представляет собой фактор обмена гуаниновых нуклеотидов для Rab8, необходимый для цилиогенеза в первичных ресничках. [ 4 ] [ 2 ] [ 25 ] ГТФазы семейства Rab обычно способствуют транспортировке везикул, способствуя стыковке и связыванию везикул с их мишенью. [ 25 ] Rabin8 помогает локализовать базальное тельце и способствует цилиогенезу и ассоциации Rab8 с везикулами, исходящими из тела Гольджи , чтобы помочь с комбинацией целевого комплекса, облегчая связывание GTP с Rab8. [ 25 ] Считается, что BBSome, в частности взаимодействие между субъединицей BBS1 и C-концом Rabin8, помогает GEF-активности Rabin8 направлять пузырьки, покидающие тело Гольджи, к основанию ресничек. [ 25 ] Rab8, связанный с молекулой GTP, проникнет в реснички и приведет к расширению цилиарной мембраны. [ 25 ] Блокирование производства Rab8-GTP может привести к симптомам BBS, возникающим у таких организмов, как рыбки данио. [ 25 ]

Медицинские приложения

[ редактировать ]

Активность BBSome недавно была распространена на системы, отличные от транспорта первичных ресничек, и была связана с развитием, регуляцией и функцией почек, нейронов, сосудов и сердца. [ 7 ] Экспрессия генов BBS наблюдалась в различных тканях, связанных с артериальным давлением, сердечно-сосудистой функцией и деятельностью почек. [ 7 ] Мутации в генах BBS также приводят к синдрому Барде-Бидля. Цилиарные BBSomes могут влиять на уровень ожирения, цилиарные BBSomes в нефрональной ткани могут влиять на здоровье почек, нейрональные BBSomes могут играть важную роль в регулировании артериального давления, а BBSomes в сосудистых и сердечных клетках также могут влиять на артериальное давление и развитие сердца. [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] Все эти эффекты наблюдаются у пациентов с BBS, но полиморфизм гена BBS может быть связан с осложнениями в отношении артериального давления, массы тела и других сердечно-сосудистых факторов у пациентов, у которых нет BBS. [ 29 ] [ 30 ]

Изображение сердечно-сосудистых эффектов, вызванных дефицитом BBSome и родственных белков в ключевых органах (мозг, почки, сердце и сосуды), участвующих в контроле различных сердечно-сосудистых параметров. [ 22 ]

Синдром Барде-Бидля

[ редактировать ]

Синдром Барде-Бидля — аутосомно-рецессивное заболевание, которое встречается примерно у 1 из каждых 100 000 живорожденных и обусловлено гомозиготными мутациями в любом из генов BBS, кроме BBIP1. [ 4 ] [ 2 ] [ 1 ] Эти мутации часто приводят к неправильному формированию BBSome, что затем оказывает последующее влияние на грузоперевозки и регулирование IFT. [ 6 ] Результаты этой мутации могут варьироваться от слепоты до глухоты и отсутствия обоняния. [ 4 ] [ 2 ] Нарушение зрения может включать трудности с восприятием света, плотную катаракту или дистрофию сетчатки. [ 6 ] Симптомы также могут включать ожирение, которое потенциально связано с повышением уровня холестерина ЛПНП , снижением уровня ЛПВП и увеличением концентрации пептида С , которые наблюдаются у пациентов с СБС. [ 7 ] [ 2 ] Первичные реснички необходимы для сигнального пути Hedgehog. Этот путь играет жизненно важную роль во время эмбрионального развития позвоночных и напрямую влияет на развитие конечностей и пальцев. [ 4 ] [ 31 ] Нефункциональная BBSome, возникающая в результате мутаций любого из семи белков BBS, ингибирует путь «ежика», приводящий к постаксиальной полидактилии (то есть дополнительный палец появляется на внешней стороне руки или ноги) или брахидактилии , когда пальцы короче нормальных. [ 6 ] [ 8 ] [ 32 ] Более потенциальные симптомы включают почечную недостаточность, пигментный ретинит , поведенческую дисфункцию и гипогонадизм . [ 6 ] [ 2 ] Мутации в одном из 19 известных генов BBS присутствуют у 80% пациентов, у которых был диагностирован BBS, при этом единственная миссенс- мутация в месте M390R в гене BBS1 представляет около 80% мутаций в этом гене. [ 2 ] [ 33 ] У оставшихся 20% заболевание было диагностировано, но им все еще требуется молекулярная диагностика, чтобы определить источник мутации, вызывающей заболевание. [ 6 ] В одном исследовании было проведено полногеномное секвенирование 450 семей с историей BBS. [ 6 ] Экзоны их образцов ДНК были получены, подвергнуты высокопроизводительному секвенированию, сопоставлены с эталонным геномом человека и однонуклеотидного полиморфизма . выполнен вызов [ 6 ] Примерно у 15% испытуемых не было никаких мутаций в генах BBS, но оставшийся процент испытуемых содержал нонсенс -мутации , мутации со сдвигом рамки , сплайсингом , миссенс и делецией внутри рамки . [ 6 ] Первичной мутацией, которая привела к нефункциональной BBSome, была нонсенс-мутация в гене BBIP1, получившая название p. Leu 58*, который кодирует восьмую субъединицу BBSome. [ 6 ] Синдром Барде-Бидля также связан с гипертонией и другими сердечно-сосудистыми осложнениями. [ 7 ]

Ожирение

[ редактировать ]

Было показано, что некоторые дисфункции BBS вызывают ожирение на моделях мышей, а также у людей с BBS. [ 34 ] Лептин — это гормон, который выделяется из жировой ткани для контроля пищевого поведения. [ 35 ] Было показано, что BBSome, в частности BBS1, взаимодействует с C-концевыми цитоплазматическими рецепторами лептиновых рецепторов (LebRb), транспортируя их к плазматической мембране. [ 4 ] [ 2 ] [ 7 ] Мутация под названием M390R, которая является наиболее часто встречающейся мутацией BBS1, наблюдаемой у пациентов с BBS, значительно снизила вероятность взаимодействия BBS1 с LepRb. [ 7 ] [ 34 ] Это уменьшило количество поверхностной экспрессии LepRb, что влияет на аппетит, потребление пищи и выработку энергии. [ 7 ] Также было замечено, что BBS10 способствует стабильности LepRb за счет увеличения его трансляции и уменьшения его деградации. [ 7 ] Было обнаружено, что BBS17 участвует в регуляции фактора транскрипции LebRb, активирующего транскрипционный фактор Stat3, в отношении чувствительности к лептину. [ 7 ] Эта система экспрессии и регуляции лептина представляет собой путь BBSome, который не зависит от ресничек, демонстрируя разнообразные и совершенно неизвестные применения этого комплекса. Исследование, проведенное на мышах с нефункциональными BBSome, показало, что они не способны передавать сигналы лептина в определенных нейронах гипоталамуса . [ 4 ] [ 2 ] Мыши, использованные в этом эксперименте, набрали вес в ходе исследования из-за отсутствия рецепторов лептина, которые могли бы транспортироваться к ресничкам для передачи сигналов окружающей среды. [ 4 ] [ 2 ] BBSome также управляет инсулиновым рецептором, поэтому недостаточная функция BBSome снижает экспрессию инсулинового рецептора, что приводит к снижению передачи сигналов. [ 36 ] Это приводит к нарушениям метаболизма глюкозы, резистентности к инсулину и распространению диабета у пациентов с СБС. [ 36 ]

Функция почек

[ редактировать ]

Первичные реснички наблюдаются на большинстве клеток нефрона и на апикальной поверхности эпителиальных клеток в просвете почки, что приводит к связи функции BBSome с деятельностью почек. [ 7 ] Все мутации белка BBS, за исключением BBS2, приводят к почечной дисфункции с более тяжелыми заболеваниями почек, вызванными мутациями в генах шаперонина BBS. [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ] Примерно у 82% людей с диагнозом BBS наблюдаются симптомы той или иной формы почечной недостаточности. [ 7 ] Реснички на эндотелиальных клетках контролируют приток крови к почкам. [ 7 ] Любая дисфункция BBSome может привести к укорочению первичных ресничек и снижению обновления и восстановления эпителия, что приводит к различным кистозным заболеваниям почек , снижению способности выводить креатин из организма и неспособности фильтровать отходы, которые часто образуются в паре. с развитием гипертонической болезни . [ 40 ] [ 38 ] [ 41 ] [ 42 ] Почечные аномалии, которые могут возникнуть из-за дефицита BBS, могут вызвать серьезные медицинские проблемы, которые могут привести к диализу или трансплантации почки. Исследование с нокаутом гена Bbs4 на мышах привело к снижению выработки мочи и повышению концентрации натрия и азота мочевины в крови, что привело к развитию кист клубочков. [ 26 ]

Сердечно-сосудистые отношения

[ редактировать ]

BBSome также связан с развитием и поддержанием сердечной деятельности, с особой функцией в ренин-ангиотензиновой системе из-за его высокой распространенности у людей с BBS. [ 7 ] [ 4 ] Различные дефекты, которые были изучены в связи с BBSome, включают дилатационную кардиомиопатию , стеноз аортального клапана и гипертрофию межжелудочковой перегородки . [ 7 ] BBSome также связана с формированием паттерна «лево-право» и правильным формированием сердечной петли с дефектами функции BBSome, приводящими к инверсии положения и рандомизированному образованию петли сердца. [ 7 ] Изучение участия BBS6 в наблюдении за комплексом ремоделирования хроматина SWI/SNF выявило признаки того, что этот белок BBS и, возможно, другие могут приводить к заболеваниям сердца у пациентов без BBS. [ 7 ] [ 26 ] Было показано, что присутствие BBSome в гладких мышцах сосудов влияет на реактивность сосудов и играет значительную роль в регуляции артериального давления. [ 7 ] [ 21 ] У человека с BBS примерно в восемь раз больше шансов заболеть гипертонией по сравнению с людьми без мутации гена BBS, у которых мутации в гене, кодирующем BBS10, имеют более резкое повышение артериального давления. [ 7 ] [ 43 ] Фактически, мутации во всех белках BBS, за исключением BBS2, приводят к некоторому уровню гипертонии. [ 37 ] Гипертония также наблюдается у гетерозиготных носителей BBS, которые составляют около 1% населения. [ 44 ] Исследования на мышах с делециями гена BBS показали, что мутации или дефекты активности BBSome могут привести к сердечно-сосудистым проблемам, таким как гипертония. [ 27 ] [ 45 ] Повышенное артериальное давление наблюдалось у мышей с делециями BBS3, BBS4 и BBS6, но отсутствовало у мышей с делециями BBS2. [ 40 ] [ 37 ] [ 46 ] Также было показано, что у этих мышей наблюдается увеличение активности почечных симпатических нервов, что связывает симпатическую нервную систему с гипертонией с дисфункцией BBSome в качестве общей связи. [ 46 ] Исследование было проведено на мышиной модели для анализа влияния дисфункции активности BBSome в гладкомышечных клетках за счет делеции гена Bbs1 на функцию сосудов, артериальное давление и артериальную жесткость. [ 21 ] Результаты показали повышенную сократимость сосудистых колец и увеличение жесткости артерий вследствие усиления эндотелин-1 -индуцированной сократимости мезентериальных артерий . [ 47 ] В кольцах аорты мышей с мутациями Bbs1 наблюдалось снижение реакций вазорелаксации при воздействии ацетилхолина , что приводило к увеличению скорости пульсовой волны в аорте. [ 21 ] Делеция увеличила экспрессию гена сосудистого ангиотензиногена в аорте, что активировало ренин-ангиотензиновую систему и привело к ужесточению аорты. [ 47 ] Высокая распространенность сердечно-сосудистых заболеваний среди основных причин смертности представляет собой вполне реальную необходимость дальнейшего понимания взаимосвязи между функцией BBSome и здоровьем сердца. [ редакция ] [ нужна ссылка ]

BBSome, обнаруженные в нейронах, могут оказывать широкий спектр воздействия на здоровье человека. Одним из особенно изученных направлений является влияние нейрональных BBSomes на регуляцию артериального давления. В этом исследовании изучались мыши с делецией Bbs1 в обычных нейронах и нейронах, которые специфически высвобождали длинную сигнальную форму LRb (рецептор лептина). [ 28 ] Исследователи заметили симпатическое повышение артериального давления без увеличения частоты сердечных сокращений и более высокую активность почечной симпатической нервной системы (SNA) у мышей с делецией Bbs1 в обычных нейронах и нейронах LRb по сравнению с контрольными мышами. [ 28 ] Более высокий SNA и увеличенная масса тела из-за делеции генов BBS способствовали развитию гипертонии у мышей. [ 48 ] [ 28 ] Гипертония является симптомом, который часто наблюдается и является основной причиной смерти пациентов с BBS, поэтому понимание того, как она развивается, имеет решающее значение. [ 49 ] Исследователи обнаружили, что делеция гена IFT88 , который является ключевым белком для комплекса IFT-B, также приводит к увеличению массы тела, но не оказывает влияния на кровяное давление или реакцию симпатической нервной системы, показывая, что участие BBSome в формировании ресничек не то, что вызывает наблюдаемые симптомы. [ 34 ] [ 28 ] [ 50 ]

Больше мутаций

[ редактировать ]

Структура и состав BB-сом варьируются в зависимости от вида и типа клеток, что приводит к различным мутациям, оказывающим различное воздействие на определенные клетки. Мутации генов BBS1 и BBS10 наблюдаются примерно в 70% случаев у пациентов европейского происхождения. [ 7 ] Было обнаружено, что даже у людей без дисфункции BBSome, вызывающей цилиопатию синдрома Бардерта-Бидля, наблюдаются определенные симптомы заболевания, такие как ожирение или гипертония, из-за дисперсии или небольших мутаций в некоторых генах BBS. [ 7 ] Одной конкретной мутацией, которая была изучена, является p. Мутация Leu 58* в экспрессии продуктов гена BBIP1. Эта мутация уничтожает спираль, связывающую BBS18 с BBS1. [ 1 ] Было показано, что это приводит к дисфункции сборки BBSome, что может оказывать вредное воздействие на системы, не относящиеся к цилиарному транспорту. [ 6 ] Было показано, что мутации в генах BBS17/LZTFL1 или BBS3/Arl6 оказывают вредное воздействие на доставку белков к ресничкам, не влияя на сборку BBSome. [ 6 ] Рыбки данио использовались для изучения функций и мутаций BBS. Исследование важности продукции Rab8-GTP для BBS было проведено, когда ученые вводили мРНК, кодирующие мутации Rab8, в одноклеточные эмбрионы рыбок данио. [ 25 ] Эти мутации заканчиваются аномалиями в Купферовом пузырьке, который аналогичен узлу у человека и способствует инверсии латерализации органа. [ 51 ] Нефункциональный BBSome приводит к дефектам первичных ресничек, которые покрывают купферов пузырек, комплекса, ответственного за возникновение левой и правой асимметрии мозга, сердца и кишечника у рыбок данио во время эмбрионального развития. [ 52 ] Отсутствие функциональности BBSome также вызывает задержки динеин-зависимого ретроградного транспорта меланосом , органелл, которые синтезируют и содержат меланин. [ 53 ] [ 51 ] Исследование C. elegans с использованием полногеномного мутагенеза выявило две мутации в dyf-2 и bbs-1, которые показали нормальный антероградный IFT, но дефектный поворот IFT на кончике предотвращает ретроградный транспорт. [ 12 ] Один эксперимент показал, что ингибирование выработки BBS5 приводит к отсутствию жгутиков у хламидомонады. [ 12 ] Когда были проанализированы мутанты bbs4 Chlamydomonas, исследователи обнаружили, что клетки имели нормальную жгутиковую структуру, но имели дефектный IFT-транспорт. [ 12 ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т в v В х и С аа аб и объявление но из в ах Клинк Б.Ю., Гацояннис К., Хофнагель О., Виттингхофер А. и Раунсер С. (январь 2020 г.). Структура основного комплекса BBSome человека. Банк данных электронной микроскопии . doi: 10.7554/eLife.53910 [1]
  2. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т Клинк Б.Ю., Зент Э., Джунея П., Кули А., Рауснер С. и Виттингхофер А. (ноябрь 2017 г.). Рекомбинантный основной комплекс BBSome и его взаимодействие с цилиарным грузом. Электронная жизнь». doi: 10.7554/eLife.27434 [2]
  3. ^ Лоткев, А.В., Чжан, К., Бек, Дж.С., Сирби, К.С., Шитц, Т.Е., Базан, Дж.Ф., Слюсарски, округ Колумбия, Шеффилд, В.К., Джексон, П.К. и Начури, М.В. (декабрь 2008 г.). Субъединица BBSome связывает цилиогенез, стабильность микротрубочек и ацетилирование. «Ячейка развития». 15 (6):854-865 DOI: 10.1016/j.devcel.2008.11.001 [3]
  4. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т в v В Джин, Х. и Начури, М.В. (июнь 2009 г.). BBSome. «Современная биология . 19 (12): 472-473. doi.org/10.1016/j.cub.2009.04.015. [4]
  5. ^ Сатир, П. (март 2017 г.). РЕСНИЦЫ: до и после. ''Реснички''. 6:1–11. дои: 10.1186/s13630-017-0046-8. [5]
  6. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м Шайдекер С., Этард К., Пирс Н.В., Джеффрой В., Шефер Э. и др. (февраль 2014 г.). Секвенирование экзома пациента с синдромом Барде-Бидля выявило нулевую мутацию в субъединице BBSome BBIP1 (BBS18). Журнал медицинской генетики . DOI: 10.1136/jmedgenet-2013-101785 [6]
  7. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т в v В х и С аа аб Чжао Ю. и Рахмуни К. (декабрь 2021 г.). BBSome: новый игрок в области гипертонии и других сердечно-сосудистых рисков. «Гипертония». 79 (2):303-313 doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.121.17946 [7]
  8. ^ Перейти обратно: а б с д и ж Вираккоди, Ю. (январь 2023 г.). Постаксиальная полидактилия. «Радиопедия. doi.org/10.53347/rID-15588. [8]
  9. ^ Перейти обратно: а б База данных генов человека. (март 2023 г.). ARL6 Ген. «Генные карты . [9]
  10. ^ Перейти обратно: а б Джин Х., Уайт С.Р., Шида Т., Шульц С., Агиар М., Гиги С.П., Базан Дж.Ф. и Начури М.В. (июнь 2011 г.). Консервативные белки синдрома Барде-Бидля образуют оболочку, которая доставляет мембранные белки к ресничкам. ''Клетка''. 141 (7): 1208–1219. doi: 10.1016/j.cell.2010.05.015. [10]
  11. ^ Вингфилд, Дж. Л., Лехтрек, К. Ф., и Лоренцен, Э. (сентябрь 2019 г.). Транспортировка белков цилиарной мембраны с помощью механизма внутрижгутикового транспорта/BBSome. «Очерки биохимии». 62 (6): 753–763. doi: 10.1042/EBC20180030. [11]
  12. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж Вэй, К., Чжан, Ю., Ли, Ю., Чжанге, К., Лин, К. и Ху, Дж. (август 2012 г.). BBSome контролирует сборку IFT и поворот ресничек. Естественная клеточная биология». 14:950-957 doi-org./10.1038/ncb2560 [12]
  13. ^ Гаскью, К., Тан, П.Л., Карденас-Родригес, М., Либиш, Г., Фернандес-Калеро, Т., Лю, Ю.П., Астрада, С., Робелло, К., Ная, Х., Кацанис, Н. и Бадано Дж. Л. (январь 2012 г.) Непосредственная роль белков синдрома Бардета-Бидля в регуляции транскрипции. Журнал клеточной науки. 125(2):362–375 doi: 10.1242/jcs.089375 [13]
  14. ^ Моурао, А., Нагер, А.Р., Начури, М.В., и Лоренцен, Э. (июнь 2015 г.). Структурная основа мембранного нацеливания BBSome с помощью ARL6. «Природная структурная и молекулярная биология». 21(2):1035–1041. дои: 10.1038/nsmb.2920. [14]
  15. ^ Перейти обратно: а б Чжан К., Ю Д., Со С., Стоун Э.М. и Шеффилд В.К. (июнь 2012 г.). Внутреннее белок-белковое взаимодействие, опосредованное и с помощью шаперонина, последовательная сборка стабильного белкового комплекса синдрома Барде-Бидля, BBSome. «Журнал биологической химии». 287 (24): 20625–20635. doi: 10.1074/jbc.M112.341487 [15]
  16. ^ Клинк, Б; Гацояннис, К.; Хофнагель, О.; Виттингхофер, А.; Раунсер, С. (январь 2020 г.). «Структура основного комплекса BBSome человека» . электронная жизнь . 9 : е53910. doi : 10.7554/eLife.53910 . ПМК   7018512 . ПМИД   31951201 .
  17. ^ Улла, А., Умайр, М., Юсаф, М., Хан, С.А., Назим-Уд-Дин, М., Шах, К., Ахмад, Ф., Азим, З., Али, Г., Альхаддад Б., Рафик А., Ян А., Хаак Т.Б., Стром Т.М., Мейтингер Т., Гаус Т. и Ахмад В. (июль 2017 г.). Варианты последовательностей четырех генов, лежащих в основе синдрома Барде-Бидля в кровнородственных семьях. «Молекулярное видение». 23: 482–494. [16]
  18. ^ ван Хюэт, Р.А., Пьерраш, Л.Х., Мистер-Смур, Массачусетс, Клавер, CC, ван ден Борн, Л.И., Хойнг, CB, де Вейс, И.Дж., Коллин, Р.В., Хофслот, Л.Х. и Клеверинг, Б.Дж. (апрель 2015 г.) ) Эффективность микрочипового скрининга аутосомно-рецессивного пигментного ретинита в рутинной клинической практике. «Молекулярное видение». 21: 461–476. [17]
  19. ^ Бегли, М.Дж., Тейлор, Г.С., Ким, С.А., Вейн, Д.М., Диксон, Дж.Э. и Стаки, Дж.А. (декабрь 2003 г.) Кристаллическая структура фосфоинозитидфосфатазы, MTMR2: понимание миотубулярной миопатии и синдрома Шарко-Мари-Тута. «Молекулярная клетка». 12 (6): 1391–1402. дои: 10.1016/s1097-2765(03)00486-6. [18]
  20. ^ Ян, С., Бахл, К., Чоу, Х., Вудсмит, Дж., Стельцль, У., Уолц, Т. и Начури, М.В. (июнь 2020 г.). Околоатомные структуры BBSome раскрывают основу для активации BBSome и связывания с грузами GPCR. Электронная жизнь». doi: 10.7554/eLife.55954 [19]
  21. ^ Перейти обратно: а б с д Рехи, Дж. Дж., Го, Д., Морган, Д. А. и Рахмуни, К. (октябрь 2019 г.). Специфическое нарушение гладкомышечных клеток BBSome вызывает сосудистую дисфункцию. «Гипертония». 74 (4): 817-825 doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.119.13382 [20]
  22. ^ Перейти обратно: а б Чжао, Ю.; Рахмуни, К. (2022). «BBSome: новый игрок в области гипертонии и других сердечно-сосудистых рисков» . Гипертония . 79 (2): 303–313. doi : 10.1161/ГИПЕРТЕНЗИЯХА.121.17946 . ПМЦ   8755612 . ПМИД   34865504 .
  23. ^ Чоу, Х.Т., Апельт, Л., Фаррелл, Д.П., Уайт, С.Р., Вудсмит, Дж., Светлов, В., Гольдштейн, Дж.С., Нагер, А.Р., Ли, З., Мюллер, Дж., Дольфус, Х. , Нудлер Э., Стельцл У., ДиМайо Ф., Начури М.В. и Уолц Т. (июль 2019 г.). Молекулярная архитектура нативных BBSome, полученная с помощью комплексного структурного подхода. «Структура». 27 (9): 1384–1394. doi: 10.1016/j.str.2019.06.006. [21]
  24. ^ Бербари, Н.Ф., Джонсон, А.Д., Льюис, Дж.С., Асквит, К.С., и Микитин, К. (апрель 2008 г.). Идентификация последовательностей локализации ресничек внутри третьей внутриклеточной петли рецепторов, связанных с G-белком. «Молекулярная биология клетки». 19 (4): 1540–1547. doi: 10.1091/mbc.E07-09-0942. [22]
  25. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Начури М.В., Локтев А.В., Чжан К., Базан Дж.Ф., Шеффилд В.К. и Джексон П.К. (июнь 2007 г.). Основной комплекс белков BBS взаимодействует с ГТФазой Rab8, способствуя биогенезу цилиарной мембраны. Клетка". 129 (6): 1201–1213. doi.org/10.1016/j.cell.2007.03.053 [23]
  26. ^ Перейти обратно: а б с Го Д., Бейер А.М., Ян Б., Нисимура Д.Ю., Шеффилд В.К. и Рахмуни К. (февраль 2011 г.). Инактивация генов синдрома Барде-Бидля вызывает дефекты почек. ''Американский журнал физиологии. Почечная физиология». 300 (2):F574–F580 doi: 10.1152/ajprenal.00150.2010 [24]
  27. ^ Перейти обратно: а б Бейер А.М., Го Д., Шеффилд В.К. и Рахмуни К. (декабрь 2010 г.). Контрастные сосудистые эффекты, вызванные потерей генов синдрома Барде-Бидля. ''Американский журнал физиологии. Физиология сердца и кровообращения». 299 (6):H1902–H1907 doi: 10.1152/ajpheart.00336.2010 [25]
  28. ^ Перейти обратно: а б с д и Го Д., Рехо Дж. Дж., Морган Д. А. и Рахмуни К. (апрель 2020 г.). Сердечно-сосудистая регуляция с помощью нейрональных BBSome. «Гипертония». 75 (4):1082-1090 doi: 10.1161/ГИПЕРТЕНЗИЯHA.119.14373. [26]
  29. ^ Бензину М., Уолли А., Лоббенс С., Чарльз М.А., Журе Б., Фумерон Ф., Балкау Б., Мейр Д. и Фрогель П. (октябрь 2006 г.). Варианты генов синдрома Барде-Бидля связаны с распространенным ожирением как у детей, так и у взрослых у французских европеоидов. «Диабет». 55 (10): 2876–2882 doi: 10.2337/db06-0337 [27]
  30. ^ Лим, Э.Т., Лю, Ю.П., Чан, Ю., Тиинамайя, Т., Караямяки, А., Мэдсен, Э., Альтшулер, Д.М., Райчаудхури, С., Груп, Л., Фланник, Дж., Хиршхорн, Дж. Н., Кацанис Н., Дейли М. Дж. (ноябрь 2014 г.). Новый тест на рецессивный вклад в сложные заболевания, в котором участвует ген синдрома Барде-Бидля BBS10 в идиопатическом диабете 2 типа и ожирении. Американский журнал генетики человека. 95(5):509–520 doi:10.1016/j.ajhg.2014.09.015 [28]
  31. ^ Карбальо, Великобритания, Онорато, младший, Фариас де Лопес, GP, и Лите де Сампайо и Софр, TC (март 2018 г.). Яркий момент на пути Sonic Hedgehog Pathway. «Сотовая связь и сигнализация. 16 (11). doi.org/10.1186/s12964-018-0220-7. [29]
  32. ^ Клиника Кливленда. (2023). Брахидактилия. «Кливлендская клиника . [30]
  33. ^ Микитин, К., Нисимура, Д.Ю., Сирби, К.С., Шастри, М., Йен, Х.Дж., Бек, Дж.С., Браун, Т., Стреб, Л.М., Корнье, А.С., Кокс, Г.Ф., Фултон, А.Б., Карми, Р., Лулечи, Дж., Чандрасехараппа, С.К., Коллинз, Ф.С., Джейкобсон, С.Г., Хекенливли, Дж.Р., Велебер Р.Г., Стоун Э.М. и Шеффилд В.К. (август 2002 г.) Идентификация гена (bbs1), который чаще всего участвует в синдроме Бардета-Бидля, сложном синдроме ожирения у человека. «Природная генетика». 31 (4): 435–438. дои: 10.1038/ng935 [31]
  34. ^ Перейти обратно: а б с Го, Д., Цуй, Х., Чжан, К., Морган, Д.А., Теденс, Д.Р., Нисимура, Д., Гроуб, Дж.Л., Шеффилд, В.К. и Рахмуни, К. (февраль 2016 г.). BBSome контролирует энергетический гомеостаз, обеспечивая транспортировку рецептора лептина к плазматической мембране. «ПЛОС Генетика». 12 (2) дои: 10.1371/journal.pgen.1005890 [32]
  35. ^ Клиника Кливленда. (2023). Лептин и лептинорезистентность. «Кливлендская клиника . [33]
  36. ^ Перейти обратно: а б Ван, Л., Лю, Ю., Стратигопулос, Г., Паниграхи, С., Суй, Л., Чжан, Ю., Ледюк, К.А., Гловер, Х.Дж., де Роза, MC, Бернетт, Л.К., Уильямс, DJ и др. (Февраль 2021 г.) Белки синдрома Барде-Бидля регулируют внутриклеточную передачу сигналов и функции нейронов в нейронах, специфичных для пациента, полученных из ИПСК. «Журнал клинических исследований». 131(8) doi.org/10.1172/JCI146287. [34]
  37. ^ Перейти обратно: а б с Мур, С.Дж., Грин, Дж.С., Фан, Ю., Бхогал, А.К., Дикс, Э., Фернандес, Б.А., Стеганелли, М., Мерфи, К., Крамер, Б.К., Дин, Дж.К. и др. (январь 2005 г.). Клиническая и генетическая эпидемиология синдрома Бардета-Бидля в Ньюфаундленде: 22-летнее проспективное популяционное когортное исследование. «Американский журнал медицинской генетики». 132 (4):352-360 doi.org/10.1002/ajmg.a.30406 [35]
  38. ^ Перейти обратно: а б Имхофф О., Мэрион В., Штетцель К., Дюран М., Холдер М., Сигоди С., Сарда П., Хамель К.П., Брандт К., Дольфус Х. и Мулен, Б. (январь 2011 г.). Синдром Барде-Бидля: исследование почечных и сердечно-сосудистых фенотипов во французской когорте. «Клинический журнал Американского общества нефрологов». 6 (1): 22–29. doi: 10.2215/CJN.03320410 [36]
  39. ^ Форсайт, Э., Спаркс, К., Бест, С., Борроуз, С., Хоскинс, Б., Сабир, А., Барретт, Т., Уильямс, Д., Мохаммед, С., Голдсмит, Д. , Милфорд Д.В., Бокенхаур Д., Фоггенштайнер Л. и Билс П.Л. (март 2017 г.) Факторы риска тяжелого заболевания почек при синдроме Бардета-Бидля. «Журнал Американского общества нефрологов». 28 (3): 963–970. doi: 10.1681/ASN.2015091029 [37]
  40. ^ Перейти обратно: а б Чжан К., Нисимура Д., Со С., Фогель Т., Морган Д.А., Сирби К., Багге К., Стоун Э.М., Рахмуни К. и Шеффилд В.К. (август 2011 г.) ). Мышиная модель с нокаутом синдрома Бардета-Бидля 3 (Bbs3) обнаруживает общие фенотипы, связанные с BBS, и уникальные фенотипы Bbs3. «Труды Национальной академии наук (США)». 108 (51):20678–20683 doi: 10.1073/pnas.1113220108 [38]
  41. ^ Микитин, К., Маллинз, РФ, Эндрюс, М., Чанг, А.П., Свидерски, Р.Э., Ян, Б., Браун, Т., Казавант, Т., Стоун, Э.М. и Шеффилд, ВК (июнь 2004 г.) Мыши с нулевым синдромом Барде-Бидля типа 4 (BBS4) участвуют в формировании жгутиков Bbs4, но не в сборке глобальных ресничек. «Труды Национальной академии наук США». 101(23):8664–8669. дои: 10.1073/pnas.0402354101 [39]
  42. ^ Мокрзан, Э.М., Льюис, Дж.С., и Микитин, К. (2007)Различия в длине первичных ресничек почечных канальцев в мышиной модели синдрома Бардета-Бидля. «Экспериментальная нефрология нефрона». 106:e88–e96. дои: 10.1159/000103021 [40]
  43. ^ Уэбб, М.П., ​​Дикс, Э.Л., Грин, Дж.С., Мур, С.Дж., Уорден, Г.М., Гамберг, Дж.С., Дэвидсон, В.С., Янг, Т.Л. и Парфри, П.С. (июль 2009 г.) Аутосомно-рецессивный синдром Бардета-Бидля: первый- родственники не имеют предрасположенности к метаболическим и почечным нарушениям. «Международная организация почек». 76 (2): 215–223. дои: 10.1038/ki.2009.116 [41]
  44. ^ Крофт, Дж. Б. и Свифт, М. (май 1990 г.) Ожирение, гипертония и заболевания почек у родственников сибсов с синдромом Бардета-Бидля. «Американский журнал медицинской генетики». 36(1):37–42. doi: 10.1002/ajmg.1320360109 [42]
  45. ^ Рехо, Джей-Джей и Рахмуни, К. (июнь 2017 г.). Окислительные и воспалительные сигналы при сосудистых аномалиях, связанных с ожирением. «Клиническая наука (Лондон)» 131 (14): 1689-1700 doi: 10.1042/CS20170219 [43]
  46. ^ Перейти обратно: а б Рахмуни К., Фат М.А., Сео С., Теденс Д.Р., Берри С.Дж., Вайс Р., Нишимура Д.Ю. и Шеффилд В.К. (апрель 2008 г.) Устойчивость к лептину способствует ожирению и гипертонии в мышиных моделях Синдром Барде-Бидля. «Журнал клинических исследований». 118 (4): 1458–1467. дои: 10.1172/JCI32357 [44]
  47. ^ Перейти обратно: а б Рехо, Джей-Джей, Го, Д.Ф., Морган, Д.А. и Рахмуни, К. (август 2019 г.) Специфическое для гладкомышечных клеток нарушение BB-сом вызывает сосудистую дисфункцию. «Гипертония». 74:817–825 doi: 10.1161/ГИПЕРТЕНЗИЯХА.119.13382 [45]
  48. ^ Эслер М., Стражницки Н., Эйкелис Н., Масуо К., Ламберт Г. и Ламберт Э. (сентябрь 2006 г.). Механизмы симпатической активации при гипертонии, связанной с ожирением. «Гипертония». 48:787–796 doi: 10.1161/01.HYP.0000242642.42177.49 [46]
  49. ^ Риисе, Р. (1996) Причина смерти при синдроме Лоуренса-Муна-Барде-Бидля. «Acta Ophthalmologica Scandinavica, добавка». 219:45–47 DOI: 10.1111/j.1600-0420.1996.tb00385.x [47]
  50. ^ Лакер, Б.Ф., Миллер, М.С., Дзеджич, С.А., Блэкмарр, П.Т. и Коул, Д.Г. (июль 2010 г.). Прямые взаимодействия белков внутрижгутикового транспортного комплекса B IFT88, IFT52 и IFT46. «Журнал биологической химии». 285 (28):21508-21518 doi: 10.1074/jbc.M110.106997 [48]
  51. ^ Перейти обратно: а б Йен, Х.Дж., Тайе, М.К., Маллинз, РФ, Стоун, Э.М., Шеффилд, В.К. и Слюсарски, округ Колумбия (март 2006 г.) Гены синдрома Барде-Бидля играют важную роль в ретроградном внутриклеточном транспорте и функции ресничек купферовских пузырьков. «Молекулярная генетика человека». 15 (5):667–677 doi.org/10.1093/hmg/ddi468 [49]
  52. ^ Тайе, М.К., Йен, Х., Бек, Дж.С., Сирби, К.С., Вестфолл, Х.Г., Шеффилд, В.К. и Слюсарски, округ Колумбия (июль 2008 г.) Генетическое взаимодействие между генами синдрома Барде-Бидля и последствия для формирования паттерна конечностей. «Молекулярная генетика человека». 17 (13): 1956–1967 doi: 10.1093/hmg/ddn093 [50]
  53. ^ Рапосо, Г. и Маркс, М.С. (октябрь 2007 г.). Меланосомы – темные органеллы, освещающие эндосомальный мембранный транспорт. Nature Reviews Молекулярно-клеточная биология». дои: 10.1038/nrm2258 [51]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=BBSome&oldid=1236896083"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 58bfeb6c36da2d66faad07906ba990b2__1722039600
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/58/b2/58bfeb6c36da2d66faad07906ba990b2.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
BBSome - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)