Эпигенетические эффекты курения
Эпигенетические эффекты курения касаются того, как эпигенетика (наследственные характеристики, не связанные с изменениями в последовательности ДНК) способствуют пагубным последствиям курения . Было обнаружено, что курение сигарет влияет на глобальную эпигенетическую регуляцию транскрипции в разных типах тканей. Исследования показали различия в эпигенетических маркерах, таких как метилирование ДНК , модификации гистонов и экспрессия микроРНК, между курильщиками и некурящими. Подобные различия существуют и у детей, чьи матери курили во время беременности. Считается, что эти эпигенетические эффекты связаны со многими негативными последствиями для здоровья, связанными с курением.
Влияние на здоровье
[ редактировать ]Хорошо известно, что курение сигарет имеет ряд негативных последствий для здоровья, включая повышенный риск развития рака , сердечно-сосудистых заболеваний и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). [1] Дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию сигаретного дыма, демонстрируют повышенный риск задержки роста плода , синдрома внезапной детской смерти и привыкания к поведению в более позднем возрасте, а также множество других вторичных последствий для здоровья. Считается, что эпигенетические изменения, возникающие в результате курения сигарет или воздействия сигаретного дыма, играют роль в развитии этих состояний.
Эпигенетические модификации генома, включая модификации гистонов , метилирование ДНК и модуляцию РНКи , являются основными эпигенетическими событиями, используемыми для модуляции экспрессии генов. Когда эпигеном организма изменяется под воздействием факторов окружающей среды, таких как курение, соответственно меняется и экспрессия генов. Изменения в регуляции важнейших генов могут иметь катастрофические последствия для здоровья и качества жизни. Нерегулярная экспрессия генов является одним из признаков рака , но также встречается при ряде заболеваний и расстройств.
Механизмы изменения метилирования ДНК
[ редактировать ]Одним из наиболее ярких и хорошо изученных эпигенетических последствий сигаретного дыма является изменение метилирования ДНК. Сигаретный дым действует через ряд механизмов, главным из которых является повреждение ДНК, вызванное дымом, и изменение уровней экспрессии белков, участвующих в метилировании ДНК и регуляции транскрипции.
Повреждение ДНК
[ редактировать ]Химические вещества в дыме могут повредить ДНК, что впоследствии приводит к изменению метилирования ДНК в процессе восстановления. Повреждения обычно возникают в виде двухцепочечных разрывов, которые связаны с канцерогенами, такими как мышьяк , хром , формальдегид , полициклические ароматические углеводороды и нитрозамины , которые содержатся в сигаретном дыме. DNMT1 — это фермент, участвующий в поддержании меток метилирования ДНК. DNMT1 рекрутируется в ДНК во время ее репликации или во время репарации ДНК. Когда синтезируется новая цепь ДНК, в последовательность включаются неметилированные цитозины. Это приводит к гемиметилированной ДНК, где более старая метилированная цепь связана с более молодой неметилированной.
DNMT1 представляет собой фермент, который распознает и корректирует гемиметилирование путем переноса соответствующих метильных групп на вновь синтезированную цепь. Как и все биологические процессы, коррекция гемиметилирования на основе DNMT1 не идеальна. Могут возникать ошибки в коррекции гемиметилирования, и вероятность их возникновения тем выше, чем больше последовательность ДНК реплицируется или восстанавливается. Ситуация усугубляется тем фактом, что сигаретный дым ухудшает выражение лица.и активность DNMT1 . Конечным результатом является снижение способности организма поддерживать правильные закономерности метилирования, что приводит к неправильному восприятию гена.
Влияние на метилирующие ДНК белки
[ редактировать ]Воздействие сигаретного дыма влияет на белки, участвующие в метилировании ДНК . Эти эффекты происходят либо из-за гипоксии, вызванной сигаретным дымом, либо из-за химических последствий никотина .Вдыхание сигаретного дыма повышает уровень угарного газа в крови , что отрицательно влияет на оксигенацию во всем организме, что приводит к гипоксии. [1] Одним из ответов на гипоксию является усиление синтеза основного донора метила S-аденозилметионина . Повышение регуляции этого донора метила за счет повышенной экспрессии метионин-аденозилтрансферазы 2А приводит к усилению метилирования ДНК, что может привести к снижению регуляции генов-мишеней.
Никотин , содержащийся в сигаретном дыме, связывается с никотиновыми рецепторами ацетилхолина . [1] Это связывание приводит к увеличению уровня кальция, что, в свою очередь, может активировать фактор транскрипции белка, связывающего ответный элемент цАМФ (CREB). Наиболее поразительным последующим эффектом усиления этого транскрипционного фактора является подавление гена DNMT1 , в промоторе которого имеется ответный элемент цАМФ. Такое снижение уровня DNMT1 может иметь серьезные последствия для метилирования ДНК, а именно, неспособность поддерживать нормальный характер метилирования во время репликации и восстановления ДНК. Также было показано, что активация DNMT3b происходит в результате воздействия сигарет. [2]
Считается, что DNMT3b имеет решающее значение для метилирования de novo или образования новых меток метилирования на ДНК. Эта повышенная экспрессия DNMT3b и метионин-аденозилтрансферазы 2А в сочетании со снижением регуляции DNMT1 приводит к множеству непредвиденных эпигенетических последствий.
Влияние на факторы транскрипции
[ редактировать ]Было показано, что Sp1 , транскрипционный фактор, который играет решающую роль в раннем развитии, экспрессируется с большей скоростью в эпителиальных клетках легких в присутствии конденсата сигаретного дыма. [1] Это актуально, поскольку Sp1 связывается с GC-богатыми промоторными областями, которые предотвращают метилирование этих областей во время эмбрионального развития. Повышенная экспрессия Sp1 может привести к глобальному снижению метилирования ДНК, что приведет к ряду последующих последствий для здоровья развивающихся эмбрионов, подвергающихся воздействию материнского сигаретного дыма.
Последствия изменения метилирования ДНК
[ редактировать ]Независимо от механизма, между курильщиками и некурящими наблюдалось несколько известных различий в метилировании ДНК. Наблюдается общее среднее снижение метилирования ДНК, что приводит к увеличению экспрессии ряда генов. Известно, что дифференциальное метилирование влияет на несколько генов: CYP1A1 элемент ответа на ксенобиотик , AHRR и F2RL3 . CYP1A1 имеет решающее значение для детоксикации канцерогенов, и у заядлых курильщиков он гипометилирован. AHRR и F2RL3 одинаково гипометилируются у курильщиков. [1]
AHRR Известно, что ингибирует рецептор ариловых углеводородов, который важен для метаболизма вредных химических веществ. Результирующее увеличение экспрессии AHRR может привести к снижению способности организма расщеплять канцерогены, увеличивая риск развития рака. Известно, что F2RL3 участвует в свертывании крови и воспалительной реакции. [1] В частности, влияние на регуляцию F2RL3 может быть связью между эпигенетическими изменениями, вызванными курением, и повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. Также наблюдались временные изменения в метилировании повторов D4Z4 и NBL2, которые являются известными факторами канцерогенеза. [2]
Хотя курение приводит к общему снижению метилирования ДНК, некоторые важные гены становятся гиперметилированными. Двумя наиболее примечательными из этих генов являются p16 и p53 . Эти гены имеют решающее значение для регуляции клеточного цикла, и было показано, что они имеют более высокий уровень метилирования у курильщиков, чем у некурящих. [3] Последующая потеря функции этих генов потенциально может привести к нарушению регуляции клеточного цикла, при котором клетки способны обходить сигналы, препятствующие нормальному росту. В конечном итоге неконтролируемое деление клеток и неспособность должным образом регулировать клеточный цикл приводят к раку.
Известно также, что плоды, подвергшиеся внутриутробному воздействию сигаретного дыма, имеют некоторые отчетливые эпигенетические отличия от когорт, не употребляющих курение. Было обнаружено, что CYP1A1 гипометилирован в плацентах плодов, пренатально подвергшихся воздействию сигаретного дыма, наряду с мобильным элементом AluYB8. [4] Метилирование мобильных элементов является одним из основных способов предотвращения их репликации или перемещения внутри генома. Аналогичным образом наблюдаемое гипометилирование ряда элементов Alu приводит к общему снижению стабильности генома и увеличению риска рака в результате мутации, возникающей в результате случайной вставки мобильных элементов. [2]
Поразительно, но BDNF , по-видимому, гиперметилирован у детей, подвергшихся воздействию табачного дыма во внутриутробном периоде. BDNF имеет решающее значение для формирования долговременной памяти и поддержания нейронов. Понижение уровня BDNF также связано с клинической депрессией. [4] В целом эпигенные последствия пренатального воздействия сигаретного дыма приводят к усилению метаболического стресса, снижению геномной стабильности, повышенному риску мутаций и изменению развития мозга.
Влияние на модификации гистонов
[ редактировать ]Модификации гистонов — еще один эпигенетический феномен, на который, как известно, влияет курение. Было замечено, что сигаретный дым глобально изменяет модификации гистонов вблизи промоторных областей провоспалительных генов, главным образом за счет общего увеличения ацетилирования. [3] [5] Сигаретный дым может изменить ацетилирование гистонов несколькими путями. Главным из них является деградация HDAC2 , предотвращающая тем самым удаление меток ацетилирования в пораженных клетках. Деградация этого фермента происходит в результате фосфорилирования и последующего убиквитинирования, вызванного сигаретным дымом. [3]
На моделях крыс и мышей было обнаружено, что сигаретный дым увеличивает ацетилирование лизина 9 на гистоне H3 (H3K9), лизина 12 на гистоне H4 (H4K12) и фосфорилирование серина 10 на гистоне H3 (H3S10). Эти метки связаны с увеличением экспрессии генов и предотвращают накопление репрессивных модификаций гистонов . Механически повышенная частота этих меток, особенно модификаций гистона H3, связана с активацией IKK-α , который непосредственно фосфорилирует гистон H3 в результате воздействия сигаретного дыма. Считается, что это увеличение ацетилирования гистонов H3 и H4 в потенциально может макрофагах альвеол привести к развитию ХОБЛ.
Влияние на микроРНК
[ редактировать ]Известно, что микроРНК или микроРНК являются основными эпигенетическими регуляторами экспрессии генов у человека. Эти РНК представляют собой короткие молекулы, которые связываются с мРНК посредством комплементарного спаривания оснований. Это связывание влияет на экспрессию белков, кодируемых этими мРНК, либо индуцируя расщепление мРНК , дестабилизируя молекулу, либо ограничивая эффективность ее трансляции. В отличие от различий в метилировании ДНК, изменения активности микроРНК, вызванные сигаретным дымом, в значительной степени неизвестны. [1] Первичные данные исследований показывают, что сигаретный дым способствует нарушению регуляции ряда микроРНК. Одно из таких исследований показало, что сигаретный дым снижает уровень экспрессии миР-16, миР-21 и миР-146а в плаценте. [6]
Предполагается, что снижение уровня миР-16 будет ингибировать апоптоз за счет последующего повышения уровня BCL2L2 и EDA , которые оба способствуют антиапоптотической передаче сигналов. Предполагается, что понижающая регуляция миР-146a будет влиять на экспрессию TRAF6 , которая имеет ряд последующих эффектов, включая регуляцию воспалительных реакций и антиапоптотической передачи сигналов. В целом, нарушение регуляции этих микроРНК может привести к нарушению регуляции нормальной гибели клеток, клеточного цикла и иммунных реакций, все из которых имеют негативные последствия для здоровья и потенциально могут привести к раковым ростам и неправильному формированию плаценты.
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Ли К.В., Паусова З. (2013). «Курение сигарет и метилирование ДНК» . Границы генетики . 4 : 132. дои : 10.3389/fgene.2013.00132 . ПМЦ 3713237 . ПМИД 23882278 .
- ^ Перейти обратно: а б с Ловински-Дезир С., Миллер Р.Л. (июнь 2012 г.). «Эпигенетика, астма и аллергические заболевания: обзор последних достижений» . Текущие отчеты об аллергии и астме . 12 (3): 211–20. дои : 10.1007/s11882-012-0257-4 . ПМЦ 3358775 . ПМИД 22451193 .
- ^ Перейти обратно: а б с Таликка М., Сьерро Н., Иванов Н.В., Чаудхари Н., Пек М.Дж., Хоенг Дж., Коггинс С.Р., Пейч М.С. (ноябрь 2012 г.). «Геномное воздействие сигаретного дыма применительно к трем заболеваниям, связанным с курением» . Критические обзоры по токсикологии . 42 (10): 877–89. дои : 10.3109/10408444.2012.725244 . ПМЦ 3491444 . ПМИД 22989067 .
- ^ Перейти обратно: а б Кнопик В.С., Маккани М.А., Франкацио С., Макгири Дж.Э. (ноябрь 2012 г.). «Эпигенетика курения материнских сигарет во время беременности и влияние на развитие ребенка» . Развитие и психопатология . 24 (4): 1377–90. дои : 10.1017/S0954579412000776 . ПМК 3581096 . ПМИД 23062304 .
- ^ Ян С.Р., Вальво С., Яо Х., Коде А., Раджендрасожан С., Эдирисингхе И., Кайто С., Аденуга Д., Генри Р., Фромм Г., Маггирвар С., Ли Дж.Д., Балджер М., Рахман I (июнь 2008 г.). «IKK-альфа вызывает модификацию хроматина провоспалительных генов под воздействием сигаретного дыма в легких мыши» . Американский журнал респираторной клеточной и молекулярной биологии . 38 (6): 689–98. дои : 10.1165/rcmb.2007-0379OC . ПМК 2396248 . ПМИД 18239189 .
- ^ Маккани М.А., Ависсар-Уайтинг М., Банистер С.Э., МакГоннигал Б., Падбери Дж.Ф., Марсит С.Дж. (октябрь 2010 г.). «Курение материнских сигарет во время беременности связано со снижением уровня миР-16, миР-21 и миР-146а в плаценте» . Эпигенетика . 5 (7): 583–9. дои : 10.4161/epi.5.7.12762 . ПМЦ 2974801 . ПМИД 20647767 .