Глиогенез
Глиогенез — это образование ненейрональных популяций глии , происходящих из мультипотентных нейральных стволовых клеток .
Обзор
[ редактировать ]Глиогенез приводит к образованию ненейрональных популяций глии из нейрональных клеток. В этом качестве глиальные клетки обеспечивают множество функций как центральной нервной системы (ЦНС), так и периферической нервной системы (ПНС). Последующая дифференциация популяций глиальных клеток приводит к образованию функционально-специализированных глиальных линий. происходящие из глиальных клеток, Астроциты, представляют собой специализированные линии, ответственные за модуляцию химической среды путем изменения ионных градиентов и трансдукции нейромедиаторов . Аналогичным образом олигодендроциты производят миелин , который изолирует аксоны и облегчает передачу электрического сигнала. Наконец, микроглиальные клетки происходят из глиальных предшественников и обладают свойствами макрофагов по удалению клеточного и инородного мусора в центральной нервной системе. Функции клеточных линий глиального происхождения рассмотрены Бауманом и Хау. [1] Сам глиогенез и дифференцировка глиальных линий активируются при стимуляции специфических сигнальных каскадов. Сходным образом ингибирование этих путей контролируется отдельными сигнальными каскадами, которые контролируют пролиферацию и дифференцировку. Таким образом, существуют сложные внутриклеточные механизмы, основанные на сигналах окружающей среды, для регуляции образования этих клеток. Поскольку регуляция гораздо более известна в ЦНС, здесь мы сосредоточим внимание на ее механизмах и компонентах. Понимание механизмов, с помощью которых регулируется глиогенез, дает возможность использовать способность контролировать судьбу глиальных клеток и, следовательно, способность обращать вспять нейродегенеративные заболевания .
Индукция глиогенеза
[ редактировать ]После генерации нейральных стволовых клеток появляется возможность перейти к нейрогенезу и формированию новых нейронов в ЦНС, перейти к глиогенезу или остаться в состоянии плюрипотентных клеток. Механизмы, определяющие окончательную судьбу нейральных стволовых клеток, консервативны как у беспозвоночных , так и у позвоночных видов и определяются внеклеточными сигналами, генерируемыми соседними клетками. [2] Однако большая часть работ по созданию таких механизмов началась с моделей беспозвоночных. Выводы, сделанные в результате этих исследований, привлекли внимание к специфическим сигнальным молекулам и эффекторным путям, которые ответственны за опосредование клеточных событий, необходимых для поддержания или изменения судьбы нервных стволовых клеток.
Сигнальные эффекторы
[ редактировать ]
Известно, что передача сигналов Notch опосредует заметные клеточные события, которые приводят к глиогенезу. Белки семейства Notch представляют собой трансмембранные рецепторы , активируемые лигандом . В присутствии эффекторов-лигандов внутриклеточный домен рецептора расщепляется и изолируется в ядре , где он действует, влияя на экспрессию транскрипционных факторов, необходимых для глиогенеза. Факторы транскрипции, синтезируемые в результате сигнального каскада Notch, связываются с промоторами генов, ответственных за глиальную детерминацию. [3] Кроме того, передача сигналов Notch также подавляет многие гены, ответственные за развитие нейронов, тем самым подавляя нейронов . фенотипа возникновение [4] Оба действия в совокупности способствуют развитию глиальной судьбы.
в некоторых тканях ЦНС передача сигналов JAK/STAT способствует глиогенезу. Известно, что [5] [6] Значительные уровни цилиарного нейротрофического фактора (CNTF) экспрессируются непосредственно перед глиогенезом в ответ на сигналы окружающей среды, что позволяет активировать сигнальный путь JAK-STAT. Киназная активность фосфорилирует белки STAT, которые затем рекрутируются факторами транскрипции. Комплекс STAT нацелен на промоторы генов, ответственных за активацию глиогенеза. Важно осознавать, что изолированные рецептор-опосредованные сигнальные каскады могут производить различные действия, однако, когда in vivo кооперативность часто существует среди рецепторных путей и приводит к гораздо более сложным клеточным действиям.
Сигнальные молекулы
[ редактировать ]Белки-рецепторы, ответственные за глиогенные пути, часто активируются лигандами. При связывании Delta или Jagged сигнальные каскады, опосредованные Notch, активируются, что приводит к продукции глиогенного транскрипционного фактора, как обсуждалось выше. [7] Как отмечалось для рецепторных белков, in vivo взаимодействия между различными факторами роста, ответственными за глиогенез и судьбы других клеток, играют совершенно иную роль, чем при изолированности.
Регуляция глиогенеза
[ редактировать ]Чтобы гарантировать правильную временную дифференцировку, а также правильное количество образования глиальных клеток, глиогенез подвергается строгим регуляторным механизмам. Пронейральные факторы экспрессируются в высоких концентрациях в периоды, когда глиальные клетки не формируются или необходимо развитие нейронов. Эти белковые сигналы ингибируют многие сигналы, используемые во время индукции глиогенеза. Кроме того, изменяются свойства и количество рецепторных молекул, которые опосредуют глиогенез, что, как следствие, нарушает распространение сигналов индукции.
Подавление сигнализации
[ редактировать ]В периоды, когда образование глиальных клеток затруднено, нейральные стволовые клетки имеют возможность оставаться плюрипотентными или переключать линии путей и начинать формировать нейроны во время нейрогенеза. Если развитие нейронов предписано, нейрогенные факторы, т.е. BMP , [8] присутствуют, чтобы индуцировать экспрессию пронейральных факторов транскрипции, таких как Neurogenin и ASCL1 . Эти факторы транскрипции взаимодействуют с факторами транскрипции, генерируемыми в результате передачи сигналов Notch. Следовательно, этот комплекс отделяется от промоторов, активирующих глиогенез, и теперь направляется к промоторам, которые влияют на активность, направленную на развитие нейронов. [9] Белки нейрогенина регулируют передачу сигналов JAK/STAT с помощью аналогичных механизмов. [10]
Нечувствительность рецепторов
[ редактировать ]Недавно был предложен альтернативный механизм регуляции дифференцировки в дополнение к ингибированию посредством факторов роста . Было показано, что изменения локальной чувствительности нервных стволовых клеток модулируют дифференцировочную способность факторов роста. С течением времени в развитии нервные стволовые клетки теряют способность реагировать на факторы роста, которые влияют на дифференцировку, поскольку в структуре рецепторов и функциях этих клеток происходят внутренние изменения. [11] Было показано, что рецепторам Notch требуются в 50 раз более высокие концентрации эффекторов-лигандов, чтобы инициировать дифференцировочные реакции, сходные с реакциями нервных стволовых клеток, находящихся на более раннем этапе развития. [12] Снижение чувствительности рецепторов Notch снижает активность передачи сигналов Notch, необходимую для возникновения глиогенеза. Следовательно, нейральные стволовые клетки развили общий механизм, ограничивающий дальнейшую дифференцировку после интенсивной специализации на ранних периодах развития.
Интернализация рецептора
[ редактировать ]Интернализация или эндоцитоз клетки рецепторных белков из плазматической мембраны способствует еще одному способу регуляции клеточной функции. [13] Хотя интернализация рецептора потенциально может регулировать клеточные функции как положительным, так и отрицательным образом, показано, что интернализация рецептора Notch подавляет события, ведущие к глиогенезу, поскольку этот процесс зависит от передачи сигналов Notch. [14]
Во время репрессии глиогенеза экспрессия Notch-связывающего белка Numb повышается. [15] Предполагается, что Numb функционирует двумя способами: 1) При экспрессии Numb будет взаимодействовать со специфическими эндоцитическими белками и создавать связь между Notch-рецептором и эндоцитическими везикулами. Образующийся комплекс везикула-рецептор будет направлен обратно на клеточную мембрану, а мембранный рецептор будет возвращен на поверхность клетки, никогда не достигая ядра. Альтернативно, 2) предлагается использовать Numb для привлечения дополнительных молекул, отличных от эндоцитарных белков. В частности, убиквитинлигазы показано, что рекрутируются с помощью Numb у млекопитающих. Убиквитинлигазы убиквитинируют Notch и направляют его на деградацию. [16] Каким бы ни был механизм Numb, рецептор Notch не достигает ядра и факторы транскрипции, необходимые для глиогенеза, не генерируются.
Глиогенно-ассоциированная патология
[ редактировать ]Недавние исследования показали, что нарушения в сигнальных путях, ответственных за глиогенез и нейрогенез, могут способствовать патогенезу нейродегенеративных заболеваний и развитию опухолей в нервной системе. [17] [18] Выявление различных путей, контролирующих судьбу нервных стволов, как обсуждалось выше, дает возможность вмешаться в патогенез этих заболеваний.
Глиогенез и нейродегенеративные заболевания
[ редактировать ]Патология нейродегенеративных заболеваний связана с нарушением глиогенных путей и недавно была рассмотрена. [19] Субвентрикулярная зона (СВЗ) переднего мозга представляет особый интерес при оценке ошибочных глиогенных путей, поскольку она является крупнейшим хранилищем нейральных стволовых клеток в мозге. [20] У пациентов с рассеянным склерозом (РС) часто наблюдаются поражения в этой области, которые часто распространяются наружу, в сторону боковых желудочков головного мозга. [21] Иммунные клетки проникают в глиогенные области внутри СВЗ, прилегающие к очагам поражения, и инициируют механизмы воспалительного ответа в ответ на повреждение в этой области. [22] Предполагается, что высвобождение цитокинов во время воспалительной реакции снижает, прежде всего, присущие популяции нейральных стволовых клеток, а вместе с тем и потенциал оставшихся нейральных стволовых клеток дифференцироваться в глиальные клетки. [23] Следовательно, снижение количества олигодендроцитов глиального происхождения, среди прочего, ставит под угрозу поддержание производства миелина для изоляции аксонов, что является отличительным фенотипом среди пациентов с рассеянным склерозом.
Последствия нарушения глиогенеза при других нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Хантингтона , [24] Паркинсон , [25] и Альцгеймера болезни [26] в настоящее время исследуются, и получены убедительные механические доказательства патогенеза, сходного с рассеянным склерозом.
Глиогенез и глиальные опухоли
[ редактировать ]Нарушение контролируемого образования глии впоследствии приводит к онкогенезу и образованию глиомы в центральной нервной системе. потеря контактного торможения, клеточная миграция Для глиом характерны и нерегулируемая пролиферация. Как и в других тканях, эти злокачественные фенотипы чаще всего возникают в результате хромосомных делеций, транслокаций и точковых мутаций . Лински рассматривает как генетический вклад, так и фенотипические наблюдения глиомы. [27]
В неканцерогенных нервных стволовых клетках ключевые регуляторные механизмы предотвращают неконтролируемую глиогенную пролиферацию. Однако такие механизмы нарушаются при генетическом повреждении. Исследования теперь показывают, что образование глиомы может быть результатом клеточной нечувствительности к регуляторным факторам роста и клеточным сигналам, таким как нейрогенин, которые в норме подавляют дальнейшую пролиферацию глиальных клеток. [28] Считается, что происходят конформационные изменения в белках-рецепторах, в результате чего клетка начинает конститутивно пролиферировать. [29]
Терапевтическое вмешательство при глиогенном патогенезе
[ редактировать ]Понимание патологии этих нейродегенеративных заболеваний и определение терапевтических мер требуют признания процессов индукции и ингибирования глиогенеза, а также регулирующих механизмов, координирующих сложную систему, возникшую в результате обоих действий. Стратегии замены клеток в настоящее время интенсивно изучаются как возможное терапевтическое вмешательство при глиально-ассоциированных нейродегенеративных заболеваниях и глиальных опухолях. Однако, как и в случае с любой новой стратегией, обещания, которые скрывает эта техника, сопровождаются неудачами и обязательствами. Чтобы замена клеток функционировала эффективно и демонстрировала надежные результаты, введенные клетки должны 1) генерироваться с достаточным выходом и 2) быть иммуносовместимыми с хозяином и 3) быть способными поддерживать саморост. [30] Новые перспективы в области биологии стволовых клеток и регуляции глиогенеза за последнее десятилетие предоставили новые идеи для решения этих проблем. Перепрограммирование окончательно дифференцированных нервных линий обратно в нейральные стволовые клетки позволяет регенерацию мультипотентной собственной линии, которая может быть перенаправлена на клеточные судьбы, затронутые во время нейрогенеративных заболеваний, олигодендроциты у пациентов с рассеянным склерозом или астроциты у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера, при наличии соответствующих сигналов окружающей среды. . [31]
Можно ожидать, что, поскольку обсуждаемые сигнальные пути являются важными регуляторами во время образования глиальных клеток, эти же пути станут терапевтическими мишенями для глиального рака и других видов рака ЦНС. При медуллобластомах начали исследования in vivo нацеливаться на пути Notch путем блокирования рецепторов Notch специфическими ингибиторами, предотвращающими дальнейшую дифференцировку. [32] При использовании ингибиторы пути обеспечивали в 10 раз большую чувствительность к индукции апоптоза в клетках медуллобластомы. [33] Признание регуляторных механизмов глиогенеза открывает новые направления в лечении нейрогенных нарушений.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Бауманн Н, Хау Дж.Дж. (1979) Обзор о свойствах глиальных клеток центральной нервной системы. Сем Хоп. 55 (35–36): 1653–61.
- ^ Джесселл ТМ. (2000)Спецификация нейронов спинного мозга: индуктивные сигналы и транскрипционные коды. Nat Rev Genetics. 1:20-9
- ^ Гайано Н., Фишелл Г. (2002). Роль notch в обеспечении судьбы глиальных и нервных стволовых клеток. Анну Преподобный Нейроски. 25: 471-90. дои : 10.1146/annurev.neuro.25.030702.130823 ПМИД 12052917
- ^ Ян ЮН и Ян Л.И. (1994)Генетический контроль спецификации судьбы клеток в периферической нервной системе дрозофилы. Анну преподобный Жене. 28:373-93.
- ^ Бонни А., Сан Ю., Надаль-Висенс М., Бхатт А., Франк Д.А., Розовский И., Шталь Н., Янкопулос Г.Д., Гринберг М.Э. (1997)Регуляция глиогенеза в центральной нервной системе с помощью сигнального пути JAK-STAT. Наука. 278(5337):477-83
- ^ Бхат НР. (1995)Механизмы передачи сигнала в глиальных клетках. Дев Нейроски. 17 (5–6): 267–84.
- ^ Артаванис-Цаконас С., Рэнд, доктор медицины, Лейк Р.Дж. 1999. Передача сигналов Notch: контроль судьбы клеток и интеграция сигналов в развитии. Наука 284: 770–76. ПМИД 10221902
- ^ Шах Н.М., Гроувс А. и Андерсон DJ. (1996)Альтернативные судьбы клеток нервного гребня стимулируются членами суперсемейства TGFβ . Ячейка 85: 331-43
- ^ Ю. Сунь, М. Надаль-Висенс, С. Мисоно, М. З. Лин, А. Зубиага, К. Хуа, Г. Фан и М. Е. Гринберг. (2001)Нейрогенин способствует нейрогенезу и ингибирует глиальную дифференцировку с помощью независимых механизмов. Клетка. 104: 365–376
- ^ Ю. Сунь, М. Надаль-Висенс, С. Мисоно, М. З. Лин, А. Зубиага, К. Хуа, Г. Фан и М. Е. Гринберг. (2001)Нейрогенин способствует нейрогенезу и ингибирует глиальную дифференцировку с помощью независимых механизмов. Клетка. 104: 365–376
- ^ Уайт ПМ, Моррисон С.Дж., Оримото К., Кубу С.Дж., Верди Дж.М. и Андерсон DJ. (2001)Стволовые клетки нервного гребня претерпевают внутренние изменения в процессе развития, нечувствительные к инструктивным сигналам дифференцировки. Нейрон. 29 57-71
- ^ Уайт ПМ, Моррисон С.Дж., Оримото К., Кубу С.Дж., Верди Дж.М. и Андерсон DJ. (2001)Стволовые клетки нервного гребня претерпевают внутренние изменения в процессе развития, нечувствительные к инструктивным сигналам дифференцировки. Нейрон. 29 57-71
- ^ Коннер С.Д., Шмид С.Л. (2003)Регулируемые порталы входа в клетку. Природа. 422:37-44
- ^ Фюртауэр М., Гонсалес-Гайтан М. (2009). Эндоцитарная регуляция передачи сигналов notch во время развития. Трафик. 10(7):792-802. ПМИД 19416471 .
- ^ Уиллер SR, Стэгг SB, Crew ST. (2008)Множественные события передачи сигналов Notch контролируют нейрогенез средней линии ЦНС дрозофилы, глиогенез и идентичность нейронов. Разработка. 135(18): 3071-9. ПМИД 18701546 .
- ^ McGill MA и McGlade CJ (2003)Онемевшие белки млекопитающих способствуют убиквитинированию рецептора Notch1 и деградации внутриклеточного домена Notch1. Дж. Клеточная Биол. 159: 313-24. ПМИД 12682059
- ^ Шорс, ТиДжей. (2004). Следы памяти следов воспоминаний: нейрогенез, синаптогенез и осознание. Тенденции Neurosci 27, 250–256
- ^ Ли Дж.К., Майер-Прошель М., Рао М.С. (2000)Глиогенез в центральной нервной системе. Глия. 30(2): 105-21.
- ^ Найт-Умесмар Б., Пикард-Рьера Н., Кернинон С., Эверкурен AB. (2008)Роль нейрональных предшественников, полученных из SVZ, в демиелинизирующих заболеваниях: от моделей животных до рассеянного склероза. Нейр. 15; 265(1-2): 26-31.
- ^ Пикард-Риера Н., Найт-Умесмар Б., Эверкурен AB. (2004)Эндогенные взрослые нервные стволовые клетки: пределы и потенциал восстановления поврежденной центральной нервной системы, J Neurosci Res. 76: 223–231.
- ^ Адамс К.В., Абдулла Ю.Х., Торрес Э.М., Постон Р.Н. (1987)Перивентрикулярные поражения при рассеянном склерозе: их перивенозное происхождение и связь с гранулярным эпендимитом. Neuropathol Appl Neurobiol 13: 141–52.
- ^ Плучино С., Занотти Л. и Мартино Г. (2007)Обоснование использования нервных стволовых клеток/клеток-предшественников при иммуноопосредованных демиелинизирующих заболеваниях. Дж Нейрол. 254: И23–И28.
- ^ Монже М.Л., Тода Х., Палмер Т.Д. (2003)Воспалительная блокада восстанавливает нейрогенез гиппокампа у взрослых. Наука 302: 1760–1765.
- ^ М.А. Кертис М.А., Э.Б. Пенни Э.Б., А.Г. Пирсон А.Г., В.М. ван Роон-Мом У.М., Нью-Джерси Баттерворт, штат Нью-Джерси, Драгунов М. и др. (2003)Увеличенная пролиферация клеток и нейрогенез в мозге взрослого человека с болезнью Хантингтона. Proc Natl Acad Sci США. 100: 9023–9027.
- ^ Хоглингер Г.У., Ризк П., Мюриэль М.П., Дайкартс С., Эртель В.Х., Кайль И. и др. (2004)Истощение дофамина нарушает пролиферацию клеток-предшественников при болезни Паркинсона, Nat Neurosci. 7: 726–735.
- ^ Джин К., Гальван В., Се Л., Мао КСО, Горостиза О.Ф., Бредесен Д.Э., Гринберг Д.А.. (2004)Усиленный нейрогенез у трансгенных мышей с болезнью Альцгеймера (PDGF-APPSw,Ind). Proc Natl Acad Sci США. 101: 13363–13367
- ^ Лински М.Э. (1997)Глиальный онтогенез и глиальная неоплазия: поиск закрытия. Журнал нейроонкологии 34: 5–22. ПМИД 9210049 .
- ^ Баррес Б.А. , Харт И.К., Коулз ХСР, Бёрн Дж.Ф., Войводик Дж.Т., Ричардсон В.Д., Рафф MC. (1992)Гибель клеток и контроль выживания клеток в линии олигодендроцитов. Ячейка 70: 31–46.
- ^ Алоизи Ф., Джампаола А., Руссо Г., Пешле С., Леви Г. (1992)Внешний вид развития, антигенный профиль и пролиферация глиальных клеток эмбрионального спинного мозга человека: иммуноцитохимическое исследование с использованием диссоциированных культивируемых клеток. Глия 5: 171–181.
- ^ Ли Дж.К., Майер-Прошель М., Рао М.С. (2000)Глиогенез в центральной нервной системе. Глия. 30(2): 105-21.
- ^ Такахаши К., Яманака С. (2006) Индукция плюрипотентных стволовых клеток из культур эмбриональных и взрослых фибробластов мышей с помощью определенных факторов. Клетка. 126(4): 663-76.
- ^ Фан X, Мацуи В., Хаки Л. и др. (2006)Ингибирование пути Notch истощает стволоподобные клетки и блокирует приживление эмбриональных опухолей головного мозга. Рак Рез 66:7445-7452.
- ^ Халлахан А.Р., Притчард Дж.И., Хансен С. и др. (2004) Мышиная модель SmoA1 показывает, что передача сигналов notch имеет решающее значение для роста и выживания медуллобластом, индуцированных звуковым ежом. Рак Рез. 64: 7794-7800.
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Индукция глиогенеза
- Гаяно Н., Фишелл Г. (2002). Роль notch в обеспечении судьбы глиальных и нервных стволовых клеток. Анну Преподобный Нейроски. 25: 471-90. дои : 10.1146/annurev.neuro.25.030702.130823 ПМИД 12052917
- В регулировании
- Моррсион С.Дж. (2000) Последнее не должно быть первым: упорядоченное создание потомства из стволовых клеток. Нейрон 28: 1-3. ПМИД 11086973 .
- Моррисон, С.Дж. (2001)Нейронный потенциал и определение происхождения нервных стволовых клеток. Curr Opin Cell Biol. 13;6:666-72 ПМИД 11698181 .
- В болезни
- Рассеянный склероз: Плучино С., Занотти Л. и Мартино Г. (2007)Обоснование использования нервных стволовых клеток/клеток-предшественников при иммуноопосредованных демиелинизирующих заболеваниях. Дж Нейрол. 254: И23–И28.