✖


Jump to content

Эпигенетическая терапия

Эпигенетическая терапия подразумевает использование лекарств или других вмешательств для изменения структуры экспрессии генов, что потенциально лечит заболевания, воздействуя на эпигенетические механизмы, такие как метилирование ДНК и модификации гистонов .

Эпигенетика — это изучение изменений в экспрессии генов, которые не возникают из-за изменений в последовательности ДНК, что приводит к наследственному молчанию генов без изменения кодирующей последовательности. Эпигенетическая терапия включает использование лекарств или других методов для воздействия на эти эпигенетические механизмы при лечении конкретных заболеваний. Различные заболевания, такие как диабет , рак , болезни сердца и психические заболевания , находятся под влиянием эпигенетических механизмов. Новые области эпигенетической терапии включают ее применение при заболеваниях сердца, в первую очередь с упором на регенерацию тканей , и при шизофрении , где основное внимание уделяется облегчению симптомов. В целом, эпигенетическая терапия направлена ​​на воздействие на основные эпигенетические молекулярные пути, ответственные за проявление заболевания.

Эпигенетика

[ редактировать ]
Основная статья: Эпигенетика

Эпигенетика относится к изучению изменений в экспрессии генов, которые не являются результатом изменений в последовательности ДНК». [1] Изменение структуры экспрессии генов может быть результатом химических модификаций ДНК и хроматина, а также изменений в нескольких регуляторных механизмах. В некоторых случаях эпигенетические метки могут передаваться по наследству и изменяться в ответ на раздражители окружающей среды в течение жизни организма. [2]

Известно, что многие заболевания имеют генетический компонент, но эпигенетические механизмы, лежащие в основе многих состояний, все еще обнаруживаются. Известно, что значительное количество заболеваний изменяют экспрессию генов в организме, и эпигенетическое участие является правдоподобной гипотезой того, как они это делают. Эти изменения могут быть причиной симптомов заболевания. Предполагается, что некоторые заболевания, особенно рак, избирательно включают или выключают гены, что приводит к тому, что опухолевые ткани обретают способность избегать иммунной реакции хозяина. [2]

Известные эпигенетические механизмы обычно группируются в три категории. Первым является метилирование ДНК, при котором метилируется остаток цитозина, за которым следует остаток гуанина (CpG). В общем, метилирование ДНК привлекает белки, которые сворачивают этот участок хроматина и подавляют связанные гены. [3] Вторая категория — модификации гистонов. Гистоны — это белки, которые участвуют в сворачивании и уплотнении хроматина. Существует несколько различных типов гистонов, и их можно химически модифицировать разными способами. Ацетилирование хвостов гистонов обычно приводит к более слабым взаимодействиям между гистонами и ДНК, что связано с экспрессией генов. Гистоны могут быть модифицированы во многих положениях с помощью множества различных типов химических модификаций, но точные детали кода гистонов в настоящее время неизвестны. [4] Последняя категория эпигенетических механизмов — регуляторная РНК. МикроРНК представляют собой небольшие некодирующие последовательности, которые участвуют в экспрессии генов. Известны тысячи микроРНК, и степень их участия в эпигенетической регуляции является областью продолжающихся исследований. [5] Эпигенетическая терапия обратима, в отличие от генной терапии . Это означает, что они пригодны для таргетной терапии. [6]

Возможные применения

[ редактировать ]

Рак

[ редактировать ]
Основная статья: Эпигенетика рака

Эпигенетические изменения могут играть важную роль в развитии и прогрессировании рака. [7] Это можно рассматривать как результат изменений, вызванных различными эпигенетическими механизмами (т.е. метилированием ДНК, модификацией гистонов, некодирующими РНК), которые могут подавлять или активировать гены, связанные с раком (т.е. гены-супрессоры опухолей или онкогены ), поэтому вызывая изменения в моделях экспрессии генов, которые отвечают за инициирование, прогрессирование и метастазирование рака. [8] [9] Один из примеров включает гиперметилирование ДНК генов-супрессоров опухолей , которое может вызывать инактивацию транскрипции генов (т.е. CDKN2A ), кодирующих другие регуляторные белки (т.е. p14 и p16 ), которые играют жизненно важную роль в клеточном цикле. [10] Однако существует множество путей эпигенетического возникновения рака, учитывая различные признаки рака . По этой причине эпигенетические препараты используются для борьбы с внутренней дисрегуляцией, вызванной этими эпигенетическими изменениями.

Ингибиторы ДНК-метилтрансферазы (DNMTis) используются в качестве варианта лечения различных форм рака. Было показано, что некоторые из этих препаратов, в том числе 5-азацитидин , децитабин и зебуларин , реактивируют клеточные противоопухолевые системы, подавленные раком, позволяя организму ослабить и уничтожить опухоль. [11] [12] [13] [14] [9] Это может произойти, в частности, из-за способности DNMT блокировать чрезмерно активные DNMT, что приводит к гипометилированию областей CpG, что может обеспечить нормальный рост клеток. [10] Другие варианты лечения, включая ингибиторы гистондеацетилазы (HDACis), такие как вориностат , также продемонстрировали многообещающие эпигенетические терапевтические эффекты за счет реактивации апоптоза, гибели нежелательных клеток и ингибирования ангиогенеза, образования новых кровеносных сосудов, которые можно использовать. раковыми клетками в качестве дополнительного источника питательных веществ. [15] [16] HDACis являются примером препарата, модифицирующего хроматин, который специфически нацелен на часть ацетилирования раковых клеток и, как и DMNTis, способен реактивировать клеточные противоопухолевые системы внутри клетки. [16] Теперь, из-за их широкого воздействия на весь организм, многие из этих препаратов могут иметь серьезные побочные эффекты, поэтому важно регулировать дозировку; однако показатели выживаемости значительно увеличиваются, когда они используются для лечения, независимо от того или в сочетании с химиотерапией или другими формами лекарств, связанных с раком. [9]

Фитохимические вмешательства также получили распространение в качестве варианта эпигенетического лечения рака. Фитохимические вещества, представляющие собой соединения, вырабатываемые растениями и действующие в качестве защитных средств, способствующих их выживанию, могут влиять на функцию DNMT. [17] Было доказано, что полифенолы , тип фитохимических веществ, которые можно найти в повседневных продуктах и ​​ингредиентах, таких как чай, яблоки и различные формы ягод, обладают противораковым действием. [17] Например, галлат эпигаллокатехина (EGCG), наиболее распространенный полифенол, обнаруженный в зеленом чае, может ингибировать пролиферацию клеток, индуцируя апоптоз , предотвращая ангиогенез и нарушая регуляторные пути, такие как пути MAPK . [17] [18] [19]

Несмотря на то, что для смягчения негативных последствий развития и прогрессирования рака используются различные механизмы, устойчивость к лекарствам все еще возникает. Лекарственная устойчивость может возникнуть в результате продолжительного и повторяющегося использования лекарства, давая патогенам время выработать защиту от лекарств, предназначенных для их уничтожения. [20] При раке сверхэкспрессия, например, метилирования ДНК и деактилазы гистонов, может вызывать вредные эффекты, которые могут усиливать поведение, устойчивое к лекарствам, например, отток лекарств. [21] Отток лекарств – это регуляторный процесс, при котором токсичные соединения (например, лекарства от рака) удаляются из клетки, чтобы уменьшить их цитотоксические эффекты. [22] Однако исследования показывают, что существуют способы преодолеть этот тип лекарственной устойчивости, один из которых заключается в использовании ингибиторов эпигенетических факторов. [23]

Сердечно-сосудистые заболевания

[ редактировать ]

Сердечно-сосудистые заболевания являются одной из ведущих причин смертности. Такие факторы, как возраст, курение, ожирение, диабет и гипертония, повышают вероятность развития сердечно-сосудистых заболеваний. На данный момент первоначальные исследования установили связь между метилированием ДНК, модификациями гистонов, механизмами на основе РНК и возникновением сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз, гипертрофия сердца, инфаркт миокарда и сердечная недостаточность. [24] Эпигенетические изменения, такие как ферменты метилирования ДНК, могут обратить вспять аномальное метилирование ДНК, модификации гистонов и регуляция некодирующих РНК играют решающую роль в сердечно-сосудистых заболеваниях. Ряд сердечных дисфункций связан с паттернами метилирования цитозина. Метилирование ДНК является важным эпигенетическим механизмом, оно способно передаваться ДНК потомства посредством регуляции DNMT. [25] Деметилирование ДНК может происходить как активным, так и пассивным процессом. Пассивное деметилирование означает неспособность поддерживающих ДНК-метилтрансфераз (DNMT) метилировать вновь синтезированную цепь ДНК во время митоза. [25] У мышей с дефицитом DNMT наблюдается активация медиаторов воспаления, которые вызывают усиление атеросклероза и воспаления. В атеросклеротической ткани повышено метилирование промоторной области гена эстрогена, хотя какая-либо связь между ними неизвестна. Гиперметилирование гена HSD11B2 , который катализирует превращения кортизона в кортизол и, следовательно, влияет на реакцию на стресс у млекопитающих, коррелирует с гипертонией. Снижение метилирования LINE-1 является сильным прогностическим индикатором ишемической болезни сердца и инсульта, хотя механизм неизвестен. Различные нарушения липидного обмена, приводящие к закупорке артерий, связаны с гиперметилированием GNASAS , IL-10 , MEG3 , ABCA1 и гипометилированием INSIGF и IGF2 . Кроме того, было показано, что активация ряда микроРНК связана с острым инфарктом миокарда, ишемической болезнью сердца и сердечной недостаточностью. Активные исследования в этой области начались совсем недавно, причем все вышеупомянутые открытия были сделаны с 2009 года. На данный момент механизмы являются полностью умозрительными и являются областью будущих исследований. [26] Было продемонстрировано, что микроРНК регулируют экспрессию генов, подавляя трансляцию информационной РНК (мРНК) и увеличивая деградацию мРНК. Исследования показали, что микроРНК могут влиять на ангиогенез миокарда, а также на выживание и пролиферацию кардиомиоцитов путем регулирования экспрессии целевых генов. [27]

Эпигенетические методы лечения сердечной дисфункции все еще весьма спекулятивны. SiRNA-терапия, нацеленная на упомянутые выше микроРНК, исследуется. Основным направлением исследований в этой области является использование эпигенетических методов для усиления регенерации тканей сердца, поврежденных различными заболеваниями. [26] Понимая роль, которую эти механизмы играют в патологии заболеваний, исследователи могут разработать точные методы лечения для регулирования экспрессии генов, потенциально останавливая или облегчая прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний.

Диабетическая ретинопатия

[ редактировать ]

Диабет – это заболевание, при котором больной не может преобразовывать пищу в энергию. При отсутствии лечения заболевание может привести к другим, более серьезным осложнениям. [28] Распространенным признаком диабета является разрушение кровеносных сосудов в различных тканях организма. Ретинопатия означает повреждение сетчатки, той части глаза, которая воспринимает свет, в результате этого процесса. [29] [30] Известно, что диабетическая ретинопатия связана с рядом эпигенетических маркеров, включая метилирование генов Sod2 и MMP-9, увеличение транскрипции LSD1 , деметилазы H3K4 и H3K9, а также различных ДНК-метилтрансфераз (DNMT), а также повышение уровня транскрипции LSD1. наличие микроРНК для транскрипционных факторов и VEGF . [30]

Считается, что сосудистая дегенерация сетчатки, характерная для диабетической ретинопатии, во многом обусловлена ​​нарушением митохондриальной активности в сетчатке. Sod 2 кодирует фермент супероксидных споров, который удаляет свободные радикалы и предотвращает окислительное повреждение клеток. ЛСД1 может играть важную роль в диабетической ретинопатии за счет снижения регуляции Sod2 в сосудистой ткани сетчатки, что приводит к окислительному повреждению этих клеток. Считается, что MMP-9 участвует в клеточном апоптозе и аналогичным образом подавляется, что может способствовать распространению эффектов диабетической ретинопатии. [30]

Были изучены несколько путей эпигенетического лечения диабетической ретинопатии. Один из подходов заключается в ингибировании метилирования Sod2 и MMP-9. Ингибиторы DNMT 5-азацитидин и 5-аза-20-дезоксицитидин были одобрены FDA для лечения других заболеваний, а в исследованиях изучалось влияние этих соединений на диабетическую ретинопатию, где они, по-видимому, ингибируют эти паттерны метилирования с некоторый успех в уменьшении симптомов. Ингибитор метилирования ДНК зебуларин также изучался, хотя результаты в настоящее время неубедительны. Второй подход заключается в попытке снизить повышенные уровни микроРНК, наблюдаемые у пациентов с ретинопатией, хотя точная роль этих микроРНК до сих пор неясна. Ингибиторы гистонацетилтрансферазы (HAT) эпигаллокатехин-3-галлат , вориностат и ромидепсин также были объектом экспериментов с этой целью, с некоторым ограниченным успехом. [30] Обсуждалась возможность использования малых интерферирующих РНК, или миРНК, для нацеливания на упомянутые выше микроРНК, но в настоящее время не существует известных способов сделать это. Этот метод несколько затруднен из-за сложности доставки миРНК в пораженные ткани. [30]

Сахарный диабет 2 типа (СД2) имеет множество разновидностей и факторов, влияющих на его влияние на организм. Метилирование ДНК — это процесс, при котором метильные группы прикрепляются к структуре ДНК, что приводит к прекращению экспрессии гена. Считается, что это эпигенетическая причина СД2, заставляющая организм развивать резистентность к инсулину и подавлять выработку бета-клеток в поджелудочной железе. [31] Из-за подавленных генов организм не регулирует транспорт сахара в крови к клеткам, что приводит к высокой концентрации глюкозы в кровотоке.

Другой разновидностью СД2 являются митохондриальные активные формы кислорода (АФК), которые вызывают недостаток антиоксидантов в крови. Это приводит к окислительному стрессу клеток, приводящему к высвобождению свободных радикалов, ингибирующим регуляцию уровня глюкозы в крови, и развитию гипергликемических состояний. Это приводит к стойким сосудистым осложнениям, которые могут препятствовать притоку крови к конечностям и глазам. Эта стойкая гипергликемическая среда также приводит к метилированию ДНК, поскольку затрагивается химический состав хроматина в ядре. [32]

Современные лекарства, используемые больными СД2, включают гидрохлорид метформина, который стимулирует выработку поджелудочной железы и повышает чувствительность к инсулину. Ряд доклинических исследований показал, что добавление к метформину препарата, ингибирующего ацетилирование и метилирование комплексов ДНК и гистонов. [32] Метилирование ДНК происходит по всему геному человека и считается естественным методом подавления генов во время развития. Лечение, направленное на конкретные гены, с помощью ингибиторов метилирования и ацетилирования изучается и обсуждается. [33]

Расстройство аутистического спектра

[ редактировать ]

Аутизм или расстройство аутистического спектра (РАС) — расстройство нервного развития, открытое в 1943 году. [34] Это часть растущей группы расстройств, называемых первазивными нарушениями развития (ПРР), которые становятся все более распространенными: до 1 из 110 в США и 1 из 64 в Соединенном Королевстве. [34]

Хотя существует множество причин проявления расстройств аутистического спектра (вирусная инфекция, энцефалит или аутоиммунная реакция). [34] но основные причины являются генетическими или эпигенетическими. В 1970-х годах кариотипирование позволило понять хромосомы, со временем такие методы, как флуоресцентная гибридизация in situ (FISH)), мы начали иметь возможность анализировать хромосомы с большим разрешением. Хромосомный микрочип, генотипирование отдельных нуклеотидов и даже секвенирование всего генотипа позволяют разрешить проблему на уровне генов. Одной из проблем, которая, возможно, приводит к аутизму, является изменение числа копий в гене, наиболее изученным из которых является умножение 15q из материнской хромосомы. [35] База данных генов (AutDB) содержит более 800 потенциальных целей для изучения причин аутизма. [36] Хотя список не является исчерпывающим, вот несколько примеров: NLGN4X, PAH , PEX7 и SYNE1 . [36]

Неоднородность причин и симптомов аутизма привела к исследованию эпигенетических факторов. Было показано, что здоровье матери во время беременности, включая прием фолиевой кислоты, влияет на вероятность отсутствия РАС эпигенетическим путем. Метилирование ДНК и модификация гистонов являются двумя основными причинами эпигенетических причин аутизма. Объектами исследования метилирования ДНК в связи с аутизмом являются рецепторы окситоцина, SHANK3 и BCL-2. [37] Окситоцин — это гормон, который частично контролирует социальные взаимодействия. Это эпигенетически связано с аутизмом. Метилирование контролирует уровни SHANK3, которые, в свою очередь, активируют гены CpG-островков, что может привести к аутизму. BCL-2 участвует в гибели клеток, и событие, которое происходит с ошибками, может способствовать развитию мозга в этом регионе. [37] Модификация гистонов также потенциально приводит к аутизму. Модификация гистонов способствует развитию мозга. Модификация остатков лизина на гистоне H3 влияет на развитие мозга. [38] Ингибиторы гистондеацетилазы бутират натрия и трихостатин А являются регуляторами окситоцина и вазопрессина, которые связаны с симптомами аутизма. [37]

Эпигенетическая терапия — новая развивающаяся область медицины. Существует ряд потенциальных методов лечения РАС с использованием различных методов. Хотя исследования потенциальных методов лечения все еще находятся в зачаточном состоянии, одним из положительных моментов эпигенетической терапии является то, что она обратима, что приводит к гораздо меньшему количеству потенциальных побочных эффектов. Хотя в настоящее время не существует терапевтических средств, одобренных для эпигенетического применения при аутизме, существует ряд потенциальных категорий: ингибиторы гистондеацетилазы (HDACis), [39] и ДНК-метилтрансферазы. Хотя существуют большие надежды на эпигенетическую терапию аутизма и некоторые мощные исследования, в настоящее время нет доступных лекарств, проходящих клинические испытания.

Ацетирование гистонов является стандартным способом измерения активности генов. HDACS удаляет гистоны, тем самым снижая активность генов в этом сайте. Препараты HDACi тестируются и используются в качестве средств лечения рака, но демонстрируют потенциальную возможность лечения нарушений нервного развития, таких как РАС. Вальпроевая кислота, обычно называемая вориностатом, представляет собой HDACi, который помогает стабилизировать настроение. Это показывает, что у нее есть потенциал для других нейроприменений. MGCD0103 — препарат, который проходит доклинические испытания в качестве лекарства от рака. Это механизм воздействия на HDAC1. HDAC1 оказывает большое влияние на многие функции организма, в том числе на многие нервные регионы, что делает его хорошим кандидатом для потенциальной терапии аутизма. [39]

ДНК-метилтрансферазы (DNMT) способны подавлять определенные гены. По мере того, как мы узнаем больше о генах, связанных с РАС, таких как ЛАГ (см. выше), эти соединения становятся более актуальными в качестве методов лечения. Существует три типа DNMT. DNMT1 является поддерживающим DNMT, тогда как DNMT3a и DNMT 3b являются фактором de novo. В настоящее время тестируются два препарата для лечения этого процесса: азацитидин и децитабин. [37]      

Страх, тревога и травма

[ редактировать ]
Основная статья: Эпигенетика тревожных и стрессовых расстройств

Травматические переживания могут привести к ряду психических заболеваний, включая посттравматическое стрессовое расстройство . Ранее считалось, что посттравматическое стрессовое расстройство можно лечить с помощью достижений методов когнитивно-поведенческой терапии, таких как экспозиционная терапия . При экспозиционной терапии пациенты подвергаются воздействию раздражителей, вызывающих страх и тревогу. Теоретически повторное воздействие может привести к уменьшению связи между стимулами и тревогой. Хотя экспозиционная терапия помогает многим пациентам, у многих пациентов не наблюдается улучшения симптомов, в то время как у других симптомы могут усиливаться. [40]

Биохимические механизмы, лежащие в основе этих систем, до конца не изучены. Однако нейротрофический фактор головного мозга ( BDNF ) и рецепторы N-метил-D-аспартата ( NMDA ) оказались решающими в процессе экспозиционной терапии. Успешная экспозиционная терапия связана с повышенным ацетилированием этих двух генов. Ацетилирование — это биохимическая модификация, которая влияет на то, насколько плотно ДНК наматывается на белки-гистоны, тем самым влияя на экспрессию генов. Когда гены, кодирующие рецепторы BDNF и NMDA, подвергаются повышенному ацетилированию, они становятся более «доступными» для транскрипции, что является первым шагом в производстве белка. Таким образом, усиленная экспрессия рецепторов BDNF и NMDA, по-видимому, усиливает нейронную пластичность, способствуя способности мозга формировать новые связи и корректировать свои реакции на стимулы, провоцирующие тревогу. По этим причинам усиление ацетилирования этих двух генов стало основной областью недавних исследований в области лечения тревожных расстройств . [41]

Рецепторы N-метил-D-аспартата (NMDA-рецепторы) играют решающую роль в синаптической пластичности и обучении, включая подавление страха, что является основным механизмом, на который нацелена экспозиционная терапия. Эти рецепторы участвуют в закреплении новых воспоминаний и подавлении реакций страха, регулируя силу синаптических связей. Экспозиционная терапия направлена ​​на уменьшение реакции страха на определенные стимулы путем повторного воздействия этих стимулов в безопасной среде. Во время экспозиционной терапии происходит процесс исчезновения страха, когда люди узнают, что стимулы, которых они боятся, больше не предсказывают вреда. NMDA-рецепторы участвуют в процессе обучения угашению страха посредством их участия в механизмах синаптической пластичности, таких как долговременная потенциация (LTP) и долговременная депрессия (LTD), которые лежат в основе формирования и исчезновения воспоминаний о страхе. Исследования показали, что фармакологическое манипулирование рецепторами NMDA может повлиять на обучение исчезновению страха и повысить эффективность экспозиционной терапии. Например, препараты, усиливающие функцию рецепторов NMDA, такие как D-циклосерин, использовались в качестве дополнения к экспозиционной терапии, чтобы облегчить исчезновение страха у людей с тревожными расстройствами. Статья «Влияние D-циклосерина на угасание: перевод от доклинических работ к клиническим» (Дэвис и др., 2006) [42] обсуждаются доклинические и клинические исследования, изучающие влияние D-циклосерина, частичного агониста глицинового участка рецептора NMDA, на подавление страха и его применение в клиническом применении в экспозиционной терапии тревожных расстройств.

Что касается эпигенетической терапии, модулирование путей, связанных с рецептором NMDA, и усиление обучения исчезновению страха. Нацеливаясь на эпигенетические модификации генов рецепторов NMDA, такие как стимулирование деметилирования ДНК или ацетилирования гистонов, можно улучшить функцию рецептора NMDA и облегчить процессы угасания страха. Это может включать в себя дополнительное лечение эпигенетически модифицирующими агентами, адаптированными к индивидуальным генетическим и эпигенетическим профилям, для оптимизации результатов экспозиционной терапии у людей с тревожными расстройствами.

Более глубокое изучение BDNF, использование BDNF как нечто большее, чем просто маркер в экспозиционной терапии, и интеграция его в эпигенетическую терапию для воздействия на пути, связанные с BDNF, могут послужить ценным дополнением к дополнительной экспозиционной терапии. Взаимосвязь между BDNF, экспозиционной терапией и эпигенетической терапией можно прояснить, рассмотрев роль BDNF в обучении исчезновению страха, которое является основным механизмом, на который нацелена экспозиционная терапия, а также потенциал эпигенетических механизмов для модуляции экспрессии и функции BDNF.

BDNF играет ключевую роль в обучении исчезновению страха, что имеет решающее значение для экспозиционной терапии, способствуя синаптической пластичности и консолидируя воспоминания о безопасности. [43] У людей с дисфункцией BDNF, например, у людей с Val66Met SNP ( однонуклеотидный полиморфизм Val66Met (SNP) BDNF), может наблюдаться нарушение подавления страха, что потенциально приводит к резистентности к лечению при экспозиционной терапии. [44] Следовательно, стратегии, направленные на усиление функции или экспрессии BDNF, могут повысить эффективность экспозиционной терапии. Более того, эпигенетические механизмы, такие как метилирование ДНК и модификации гистонов, динамически регулируют экспрессию и функцию BDNF. Факторы окружающей среды и генетические варианты, такие как SNP Val66Met, могут влиять на эпигенетические метки BDNF, влияя на его транскрипционную активность. Нацеливание на эпигенетические модификации BDNF представляет собой новый подход к модуляции процессов угасания страха, потенциально улучшающий результаты экспозиционной терапии. [45] Эпигенетическая терапия может дополнять экспозиционную терапию, воздействуя на пути, связанные с BDNF, такие как деметилирование промотора гена BDNF или изменение паттернов ацетилирования гистонов для облегчения транскрипции BDNF. Интеграция генетической информации, такой как полиморфизмы BDNF, с эпигенетическими профилями и клиническими данными позволяет разрабатывать персонализированные подходы к лечению. Выявление людей, которые могут получить пользу от целевых эпигенетических вмешательств, может улучшить обучение исчезновению страха и улучшить результаты лечения при экспозиционной терапии. Такое взаимодействие между BDNF, экспозиционной терапией и эпигенетической регуляцией обещает оптимизацию результатов лечения и продвижение подходов персонализированной медицины при тревожных расстройствах.

Ингибиторы HDAC также являются темой, которую можно обсудить в этой области. Эффективность экспозиционной терапии у грызунов повышается за счет введения вориностата, энтиностата, TSA, бутирата натрия и VPA — всех известных ингибиторов гистондеацетилазы. Несколько исследований, проведенных за последние два года, показали, что на людях вориностат и энтиностат также повышают клиническую эффективность экспозиционной терапии, и планируются испытания на людях с успешным применением этих препаратов на грызунах. [41] В дополнение к исследованиям эффективности ингибиторов HDAC, некоторые исследователи предположили, что активаторы гистон-ацетилтрансферазы могут оказывать аналогичный эффект, хотя исследований недостаточно, чтобы сделать какие-либо выводы. Однако ни один из этих препаратов вряд ли сможет заменить экспозиционную терапию или другие методы когнитивно-поведенческой терапии. Исследования на грызунах показали, что введение ингибиторов HDAC без успешной экспозиционной терапии значительно ухудшает тревожные расстройства. [46] хотя механизм этой тенденции неизвестен. [41] Наиболее вероятное объяснение состоит в том, что экспозиционная терапия работает посредством процесса обучения и может быть усилена процессами, повышающими пластичность нейронов и обучение. Однако если субъект подвергается воздействию стимула, вызывающего тревогу, и его страх не уменьшается, соединения, ускоряющие обучение, могут также усилить реконсолидацию, в конечном итоге укрепляя память.

Психотерапия может быть связана с изменениями эпигенетических маркеров. Примером растущего количества данных, указывающих на то, что успешная психотерапия может быть связана с изменениями эпигенетических маркеров, особенно метилирования ДНК, и может служить потенциальным индикатором эффективности лечения, является исследовательская работа под названием «Эпигенетика травматического стресса: связь метилирования NR3C1». и изменения симптомов посттравматического стрессового расстройства в ответ на нарративную экспозиционную терапию». [47] В этом исследовании изучалась взаимосвязь между метилированием ДНК гена рецептора глюкокортикоидов (NR3C1) и успехом психотерапии в лечении посттравматического стрессового расстройства (ПТСР) среди лиц, переживших конфликт в Северной Уганде. Исследователи использовали нарративную экспозиционную терапию (NET) на выборке из 153 человек с посттравматическим стрессовым расстройством, провели диагностические интервью и взяли образцы слюны до лечения, а также через 4 и 10 месяцев после завершения лечения. Они обнаружили, что изменения метилирования в определенном сайте CpG (cg25535999) были связаны с развитием симптомов посттравматического стрессового расстройства. У лиц, ответивших на лечение, наблюдалось увеличение метилирования в этом участке после терапии, тогда как более низкие уровни метилирования до лечения предсказывали большее улучшение симптомов. Эти результаты позволяют предположить, что эпигенетические изменения NR3C1 могут играть роль в успехе терапии, ориентированной на травму, подчеркивая важность передачи глюкокортикоидных сигналов при лечении посттравматического стрессового расстройства.

Шизофрения

[ редактировать ]
Основная статья: Эпигенетика шизофрении

Результаты исследований показали, что шизофрения связана с многочисленными эпигенетическими изменениями, включая метилирование ДНК и модификации гистонов. [48] Например, терапевтическая эффективность шизофренических препаратов, таких как антипсихотики, ограничена эпигенетическими изменениями. [49] и будущие исследования изучают соответствующие биохимические механизмы для повышения эффективности такой терапии. Даже если эпигенетическая терапия не позволит полностью обратить болезнь вспять, она может значительно улучшить качество жизни. [50]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Мур Д. (2015). Развивающийся геном . Издательство Оксфордского университета. ISBN  978-0-19-992234-5 . [ нужна страница ]
  2. ^ Перейти обратно: а б Портела А., Эстеллер М. (октябрь 2010 г.). «Эпигенетические модификации и болезни человека». вторичный. Природная биотехнология . 28 (10): 1057–1068. дои : 10.1038/nbt.1685 . ПМИД   20944598 . S2CID   3346771 .
  3. ^ Разин А. (сентябрь 1998 г.). «Метилирование CpG, структура хроматина и молчание генов — трехсторонняя связь» . вторичный. Журнал ЭМБО . 17 (17): 4905–4908. дои : 10.1093/emboj/17.17.4905 . ПМЦ   1170819 . ПМИД   9724627 .
  4. ^ Strahl BD, Allis CD (январь 2000 г.). «Язык ковалентных модификаций гистонов». начальный. Природа . 403 (6765): 41–45. Бибкод : 2000Natur.403...41S . дои : 10.1038/47412 . ПМИД   10638745 . S2CID   4418993 .
  5. ^ Прасант К.В., Спектор Д.Л. (январь 2007 г.). «Регуляторные РНК эукариот: ответ на загадку «сложности генома»» . вторичный. Гены и развитие . 21 (1): 11–42. дои : 10.1101/gad.1484207 . ПМИД   17210785 .
  6. ^ Хуан Х, Венг Х, Дэн Х, Чен Дж (2020). «Модификации РНК при раке: функции, механизмы и терапевтические последствия» . вторичный. Ежегодный обзор биологии рака . 4 : 221–240. doi : 10.1146/annurev-cancerbio-030419-033357 .
  7. ^ Ли Дж.Э., Ким М.Ю. (август 2022 г.). «Эпигенетика рака: прошлое, настоящее и будущее». Семинары по биологии рака . 83 : 4–14. doi : 10.1016/j.semcancer.2021.03.025 . ПМИД   33798724 .
  8. ^ Ресильлас-Тарга Ф (декабрь 2022 г.). «Эпигенетика рака: обзор». вторичный. Архивы медицинских исследований . 53 (8): 732–740. doi : 10.1016/j.arcmed.2022.11.003 . ПМИД   36411173 .
  9. ^ Перейти обратно: а б с Фарани М.Р., Сарлак М., Голами А., Азараян М., Бинабадж М.М., Какаванди С. и др. (август 2023 г.). «Эпигенетические препараты как новые новые методы лечения: какова ориентация применения и проблемы шкалы?». вторичный. Патология, исследования и практика . 248 : 154688. doi : 10.1016/j.prp.2023.154688 . ПМИД   37494800 .
  10. ^ Перейти обратно: а б Ли А.В., Нестлер К.А., Чиаппинелли КБ (апрель 2024 г.). «Терапевтическое воздействие на изменения метилирования ДНК при раке». Фармакология и терапия . 258 : 108640. doi : 10.1016/j.pharmthera.2024.108640 . ПМИД   38570075 .
  11. ^ Уэллс Р.А., Лебер Б., Чжу Нью-Йорк, Сторринг Дж.М. (февраль 2014 г.). «Оптимизация результатов с помощью азацитидина: рекомендации канадских центров передового опыта» . вторичный. Современная онкология . 21 (1): 44–50. дои : 10.3747/co.21.1871 . ПМК   3921030 . ПМИД   24523604 .
  12. ^ Вендетти Ф.П., Рудин С.М. (сентябрь 2013 г.). «Эпигенетическая терапия немелкоклеточного рака легких: воздействие на ДНК-метилтрансферазы и деацетилазы гистонов». вторичный. Экспертное мнение о биологической терапии . 13 (9): 1273–1285. дои : 10.1517/14712598.2013.819337 . ПМИД   23859704 . S2CID   24825173 .
  13. ^ Ли Х., Кьяппинелли К.Б., Гузетта А.А., Исваран Х., Йен Р.В., Ватапалли Р. и др. (февраль 2014 г.). «Иммунная регуляция низкими дозами ингибитора ДНК-метилтрансферазы 5-азацитидина при распространенных эпителиальных раках человека» . начальный. Онкотаргет . 5 (3): 587–598. дои : 10.18632/oncotarget.1782 . ПМЦ   3996658 . ПМИД   24583822 .
  14. ^ Фулкс Дж.М., Парнелл К.М., Никс Р.Н., Чау С., Сверчек К., Сондерс М. и др. (январь 2012 г.). «Открытие эпигенетических лекарств: воздействие на ДНК-метилтрансферазы» . вторичный. Журнал биомолекулярного скрининга . 17 (1): 2–17. дои : 10.1177/1087057111421212 . ПМИД   21965114 .
  15. ^ Чжоу М., Юань М., Чжан М., Лэй С., Арас О., Чжан Х. и др. (декабрь 2021 г.). «Сочетание ингибиторов гистондеацетилазы (HDACis) с другими методами лечения рака» . вторичный. Европейский журнал медицинской химии . 226 : 113825. doi : 10.1016/j.ejmech.2021.113825 . ПМЦ   9363153 . ПМИД   34562854 .
  16. ^ Перейти обратно: а б Эдиривира М.К., Чо С.К. (февраль 2020 г.). «Нацеливание на микроРНК с помощью ингибиторов гистондеацетилазы (HDACi): рационализация основанных на эпигенетике методов лечения рака молочной железы». вторичный. Фармакология и терапия . 206 : 107437. doi : 10.1016/j.pharmthera.2019.107437 . ПМИД   31715287 .
  17. ^ Перейти обратно: а б с Хеннинг С.М., Ван П., Карпентер С.Л., Хибер Д. (декабрь 2013 г.). «Эпигенетические эффекты полифенолов зеленого чая при раке» . Эпигеномика . 5 (6): 729–741. дои : 10.2217/эпи.13.57 . ISSN   1750-1911 . ПМК   3970408 . ПМИД   24283885 .
  18. ^ Панди КБ, Ризви С.И. (2009). «Растительные полифенолы как пищевые антиоксиданты для здоровья и болезней человека» . Окислительная медицина и клеточное долголетие . 2 (5): 270–278. дои : 10.4161/оксим.2.5.9498 . ISSN   1942-0900 . ПМЦ   2835915 . ПМИД   20716914 .
  19. ^ Арора И., Шарма М., Толлефсбол Т.О. (январь 2019 г.). «Комбинаторное эпигенетическое влияние полифенолов и фитохимических веществ на профилактику и терапию рака» . Международный журнал молекулярных наук . 20 (18): 4567. doi : 10.3390/ijms20184567 . ISSN   1422-0067 . ПМК   6769666 . ПМИД   31540128 .
  20. ^ Джалил А.Т., Абдулхади М.А., Аль-Амир Л.Р., Шалал А.А., Мерза М.С., Яас М.Х. и др. (01 декабря 2023 г.). «Экзосомальные кольцевые РНК: ключевой игрок в устойчивости к лекарствам от рака». вторичный. Джин сообщает . 33 : 101835. doi : 10.1016/j.genrep.2023.101835 .
  21. ^ Штаб-квартира Садиды, Абдулла А., Марзуки С.А., Хашем С., Мача М.А., Акил А.С. и др. (январь 2024 г.). «Эпигенетические модификации: ключевые игроки в гетерогенности рака и устойчивости к лекарствам» . начальный. Трансляционная онкология . 39 : 101821. doi : 10.1016/j.tranon.2023.101821 . ПМЦ   10654239 . ПМИД   37931371 .
  22. ^ Сюэ X, Лян XJ (февраль 2012 г.). «Преодоление множественной лекарственной устойчивости рака, вызванной оттоком лекарств, с помощью нанотехнологий» . вторичный. Китайский журнал рака . 31 (2): 100–109. дои : 10.5732/cjc.011.10326 . ПМЦ   3777470 . ПМИД   22237039 .
  23. ^ Хаяси Т., Кониши I (февраль 2021 г.). «Корреляция устойчивости к противоопухолевым лекарствам с эпигенетической регуляцией» . Британский журнал рака . 124 (4): 681–682. дои : 10.1038/s41416-020-01183-y . ISSN   1532-1827 . ПМЦ   7884424 . PMID   33268818 .
  24. ^ Фельтер-Малькнехт С (декабрь 2016 г.). «Эпигенетические ассоциации в отношении профилактики и терапии сердечно-сосудистых заболеваний» . Клиническая эпигенетика . 8 (1): 4. дои : 10.1186/s13148-016-0170-0 . ISSN   1868-7075 . ПМЦ   4714496 . ПМИД   26779291 .
  25. ^ Перейти обратно: а б Ши Ю, Чжан Х, Хуан С, Инь Л, Ван Ф, Луо П и др. (июнь 2022 г.). «Эпигенетическая регуляция сердечно-сосудистых заболеваний: механизмы и достижения клинических исследований» . вторичный. Сигнальная трансдукция и таргетная терапия . 7 (1): 200. дои : 10.1038/s41392-022-01055-2 . ПМЦ   9233709 . ПМИД   35752619 .
  26. ^ Перейти обратно: а б Чатурведи П., Тьяги СК (апрель 2014 г.). «Эпигенетические механизмы, лежащие в основе дегенерации и регенерации сердца» . вторичный. Международный журнал кардиологии . 173 (1): 1–11. дои : 10.1016/j.ijcard.2014.02.008 . ПМЦ   3982321 . ПМИД   24636549 .
  27. ^ Фадаи С., Зарепур Ф., Парвареш М., Мотамедзаде А., Тамехри Заде С.С., Шейда А. и др. (10.11.2022). «Эпигенетическая регуляция при инфаркте миокарда: некодирующие РНК и экзосомальные некодирующие РНК» . Границы сердечно-сосудистой медицины . 9 . дои : 10.3389/fcvm.2022.1014961 . ISSN   2297-055X . ПМЦ   9685618 . ПМИД   36440025 .
  28. ^ Налл Р. (февраль 2024 г.). Вуд К. (ред.). «Диабет: симптомы, лечение и ранняя диагностика» . вторичный. www.medicalnewstoday.com . Проверено 5 апреля 2020 г.
  29. ^ «Диабетическая болезнь глаз, факты о [медицинской информации NEI]» . вторичный. Национальный институт здоровья. Архивировано из оригинала 12 мая 2014 года . Проверено 29 апреля 2014 г.
  30. ^ Перейти обратно: а б с д и Коулуру Р.А., Сантос Дж.М., Мишра М. (2013). «Эпигенетические модификации и диабетическая ретинопатия» . вторичный. БиоМед Исследования Интернэшнл . 2013 : 635284. doi : 10.1155/2013/635284 . ПМК   3826295 . ПМИД   24286082 .
  31. ^ Чжоу З, Сунь Б, Ли Х, Чжу С (28 июня 2018 г.). «Ландшафты метилирования ДНК в патогенезе сахарного диабета 2 типа» . вторичный. Питание и обмен веществ . 15 (1): 47. дои : 10.1186/s12986-018-0283-x . ПМК   6025823 . ПМИД   29988495 .
  32. ^ Перейти обратно: а б Тольятто Дж., Дентелли П., Бриззи М.Ф. (2015). «Искаженная эпигенетика: альтернативный вариант лечения осложнений диабета» . вторичный. Журнал исследований диабета . 2015 : 373708. doi : 10.1155/2015/373708 . ПМЦ   4430641 . ПМИД   26064979 .
  33. ^ Эдвардс-младший, Ярычковская О, Булар М, Бестор Т.Х. (08 мая 2017 г.). «Метилирование ДНК и ДНК-метилтрансферазы» . вторичный. Эпигенетика и хроматин . 10 (1): 23. дои : 10.1186/s13072-017-0130-8 . ПМЦ   5422929 . ПМИД   28503201 .
  34. ^ Перейти обратно: а б с Моос В.Х., Манета Э., Пинкерт К.А., Ирвин М.Х., Хоффман М.Е., Фаллер Д.В. и др. (март 2016 г.). «Эпигенетическое лечение нервно-психических расстройств: аутизм и шизофрения». вторичный. Исследования в области разработки лекарств . 77 (2): 53–72. дои : 10.1002/ddr.21295 . ПМИД   26899191 .
  35. ^ Майлз Дж. Х. (апрель 2011 г.). «Расстройства аутистического спектра – обзор генетики» . вторичный. Генетика в медицине . 13 (4): 278–294. дои : 10.1097/GIM.0b013e3181ff67ba . ПМИД   21358411 .
  36. ^ Перейти обратно: а б Ворстман Дж.А., Парр Дж.Р., Морено-Де-Лука Д., Энни Р.Дж., Нюрнбергер Дж.И., Холлмайер Дж.Ф. (июнь 2017 г.). «Генетика аутизма: возможности и проблемы клинического перевода» . вторичный. Обзоры природы. Генетика . 18 (6): 362–376. дои : 10.1038/nrg.2017.4 . ПМИД   28260791 .
  37. ^ Перейти обратно: а б с д Синискалько Д., Чирилло А., Брэдстрит Дж.Дж., Антонуччи Н. (сентябрь 2013 г.). «Эпигенетические данные при аутизме: новые перспективы терапии» . начальный. Международный журнал экологических исследований и общественного здравоохранения . 10 (9): 4261–4273. дои : 10.3390/ijerph10094261 . ПМЦ   3799534 . ПМИД   24030655 .
  38. ^ Шиф М. (февраль 2009 г.). «Эпигенетика, метилирование ДНК и препараты, модифицирующие хроматин». вторичный. Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 49 (1): 243–263. doi : 10.1146/annurev-pharmtox-061008-103102 . ПМИД   18851683 .
  39. ^ Перейти обратно: а б Уильямс Л.А., LaSalle JM (ноябрь 2022 г.). «Будущие перспективы эпигенетики при расстройствах аутистического спектра» . вторичный. Молекулярная диагностика и терапия . 26 (6): 569–579. дои : 10.1007/s40291-022-00608-z . ПМЦ   9626414 . ПМИД   35962910 .
  40. ^ Марковиц С., Фанселоу М. (март 2020 г.). «Экспозиционная терапия посттравматического стрессового расстройства: факторы ограниченного успеха и возможное альтернативное лечение» . начальный. Науки о мозге . 10 (3): 167. doi : 10.3390/brainsci10030167 . ПМЦ   7139336 . ПМИД   32183089 .
  41. ^ Перейти обратно: а б с Уиттл Н., Сингевальд Н. (апрель 2014 г.). «Ингибиторы HDAC как усилители когнитивных функций при терапии страха, тревоги и травм: где мы находимся?» . вторичный. Труды Биохимического общества . 42 (2): 569–581. дои : 10.1042/BST20130233 . ПМК   3961057 . ПМИД   24646280 .
  42. ^ Динчева И., Линч Н.Б., Ли Ф.С. (октябрь 2016 г.). «Роль BDNF в развитии обучения на страхе: Научно-исследовательский симпозиум ADAA 2015: BDNF в развитии обучения на страхе» . Депрессия и тревога . 33 (10): 907–916. дои : 10.1002/da.22497 . ПМК   5089164 . ПМИД   27699937 .
  43. ^ Динчева И., Линч Н.Б., Ли Ф.С. (октябрь 2016 г.). «Роль BDNF в развитии обучения на страхе: Научно-исследовательский симпозиум ADAA 2015: BDNF в развитии обучения на страхе» . Депрессия и тревога . 33 (10): 907–916. дои : 10.1002/da.22497 . ПМК   5089164 . ПМИД   27699937 .
  44. ^ Солиман Ф., Глатт К.Э., Бат К.Г., Левита Л., Джонс Р.М., Паттуэлл С.С. и др. (12 февраля 2010 г.). «Генетический вариант полиморфизма BDNF изменяет обучение вымиранию как у мышей, так и у человека» . Наука . 327 (5967): 863–866. Бибкод : 2010Sci...327..863S . дои : 10.1126/science.1181886 . ISSN   0036-8075 . ПМЦ   2829261 . ПМИД   20075215 .
  45. ^ Андеро Р., Ресслер К. (июль 2012 г.). «Угасание страха и BDNF: перенос животных моделей посттравматического стрессового расстройства в клинику» . Гены, мозг и поведение . 11 (5): 503–512. дои : 10.1111/j.1601-183X.2012.00801.x . ISSN   1601-1848 . ПМК   3389160 . ПМИД   22530815 .
  46. ^ Ли Дж.Л., Милтон А.Л., Эверитт Б.Дж. (сентябрь 2006 г.). «Реконсолидация и угасание условного страха: торможение и потенцирование» . начальный. Журнал неврологии . 26 (39): 10051–10056. doi : 10.1523/JNEUROSCI.2466-06.2006 . ПМК   6674482 . ПМИД   17005868 .
  47. ^ Уилкер С., Вукоевич В., Шнайдер А., Пфайффер А., Инерле С., Поли М. и др. (январь 2023 г.). «Эпигенетика травматического стресса: связь метилирования NR3C1 и изменений симптомов посттравматического стрессового расстройства в ответ на повествовательную экспозиционную терапию» . начальный. Трансляционная психиатрия . 13 (1): 14. дои : 10.1038/s41398-023-02316-6 . ПМЦ   9852425 . ПМИД   36658116 .
  48. ^ Рот Т.Л., Любин Ф.Д., Соди М., Кляйнман Дж.Э. (сентябрь 2009 г.). «Эпигенетические механизмы при шизофрении» . вторичный. Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Общие предметы . 1790 (9): 869–877. дои : 10.1016/j.bbagen.2009.06.009 . ПМЦ   2779706 . ПМИД   19559755 .
  49. ^ Иби Д., Гонсалес-Маэсо Х. (октябрь 2015 г.). «Эпигенетическая передача сигналов при шизофрении» . вторичный. Сотовая сигнализация . 27 (10): 2131–2136. doi : 10.1016/j.cellsig.2015.06.003 . ПМК   4540693 . ПМИД   26120009 .
  50. ^ Гэвин Д.П., Шарма Р.П. (май 2010 г.). «Модификации гистонов, метилирование ДНК и шизофрения» . вторичный. Неврологические и биоповеденческие обзоры . 34 (6): 882–888. doi : 10.1016/j.neubiorev.2009.10.010 . ПМЦ   2848916 . ПМИД   19879893 .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Epigenetic_therapy&oldid=1236087294"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: edef191f664c8f57994fe549bd4d2266__1721670480
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/ed/66/edef191f664c8f57994fe549bd4d2266.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Epigenetic therapy - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)