✖


Jump to content

Эпигенетика шизофрении

Эпигенетика шизофрении — это изучение того, как наследственные эпигенетические изменения регулируются и модифицируются окружающей средой и внешними факторами и как эти изменения влияют на возникновение, развитие шизофрении и уязвимость к ней . Эпигенетика также занимается наследственностью этих изменений. Шизофрения — это изнурительное и часто неправильно понимаемое расстройство, от которого страдает до 1% населения мира. [1] Хотя шизофрения является тщательно изученным заболеванием, она по-прежнему остается неподвластной научному пониманию; Эпигенетика открывает новые возможности для исследований, понимания и лечения.

Фон

[ редактировать ]

История

[ редактировать ]

Исторически шизофрения изучалась и исследовалась с помощью различных парадигм или школ мысли. В конце 1870-х годов Эмиль Крепелин задумал изучить это заболевание как болезнь. Другой парадигмой, предложенной Зубиным и Спрингом в 1977 году, была модель стресс-уязвимости , согласно которой человек обладает уникальными характеристиками, которые дают ему или ей сильные или уязвимые стороны для борьбы со стрессом, предрасположенностью к шизофрении. Совсем недавно, после расшифровки генома человека, основное внимание уделялось выявлению конкретных генов для изучения этого заболевания. Однако парадигма генетики столкнулась с проблемами, связанными с непоследовательными, неубедительными и переменными результатами. Самая последняя школа мысли изучает шизофрению с помощью эпигенетики. [2]

Альтернативный текст, Модель диатеза-стресса
Визуализация модели стресс-уязвимости, также известной как модель диатез-стресс.

Идея эпигенетики была описана еще в 1942 году, когда Конрад Уоддингтон описал ее как то, как окружающая среда регулирует генетику. По мере развития области и доступных технологий этот термин стал также относиться к молекулярным механизмам регуляции. Концепция о том, что эти эпигенетические изменения могут передаваться будущим поколениям, постепенно становится все более общепринятой. [3]

Хотя эпигенетика является относительно новой областью исследований, конкретные приложения и внимание к психическим расстройствам, таким как шизофрения, являются еще более новой областью исследований.

Шизофрения

[ редактировать ]

Симптомы

[ редактировать ]

Основные симптомы шизофрении можно разделить на три широкие категории. Эти симптомы часто используются для построения и изучения моделей шизофрении на животных в области эпигенетики. [1] Положительные симптомы считаются аберрациями лимбической системы, тогда как негативные и когнитивные симптомы считаются аномалиями лобных долей. [4]

Положительные симптомы:

Альтернативный текст, Лимбическая система мозга
Лимбическая система и связанные с ней структуры головного мозга, отклонения в которых приводят к положительным симптомам шизофрении.

Негативные симптомы:

Когнитивные дисфункции:

  • Нарушение рабочей памяти
  • Неорганизованные мысли
  • Когнитивные нарушения [1]

Наследственность

[ редактировать ]

Наследственность представляет собой процент изменчивости признака, обусловленный генетическими различиями. Существует множество доказательств того, что шизофрения является наследственным заболеванием. Было подсчитано, что наследственность шизофрении составляет около 80%, причем в пределах этой наследственности 30% изменчивости приходится на однонуклеотидные полиморфизмы, а еще 30% - на варианты с большим числом копий (CNV). Одним из ключевых доказательств является исследование близнецов, которое показало, что вероятность развития заболевания составляет 53% для одного члена монозиготных близнецов (близнецов с одинаковым генетическим кодом) по сравнению с 15% для дизиготных близнецов, которые не имеют одинакового генетического кода. точная ДНК. [5] Также было показано, что наличие прямых членов семьи с диагнозом шизофрения увеличивает скорость развития шизофрении в 9 раз. В другом исследовании изучались показатели заболеваемости шизофренией у усыновленных: у усыновленных с генетической историей шизофрении, усыновленных родителями, не страдающими шизофренией, шизофрения диагностировалась чаще, чем у усыновленных без биологической истории шизофрении, но выросших у приемных родителей с диагнозом шизофрении. шизофрения. [1] Однако степень, в которой взаимодействие между экологическими и генетическими факторами способствует развитию шизофрении, неясна. Другие ставят под сомнение доказательства наследственности из-за разных определений шизофрении и схожей среды обитания для обоих близнецов. [6] [7] Тем не менее, тот факт, что даже монозиготные близнецы не имеют 100%-ной степени конкордантности , предполагает, что факторы окружающей среды играют роль в уязвимости и развитии расстройства.

В развитии шизофрении участвуют материнские иммунные реакции. Исследование 2019 года показало, что на мышах активация материнского иммунитета может участвовать в регуляции экспрессии гена ARX, которая способствует дисфункции ГАМК, обычно связанной с шизофренией. [8] Большинство материнских эффектов, связанных с развитием шизофрении, связано с активацией иммунной системы и соответствующими механизмами цитокинов и нейрогенеза, а не с генетическими изменениями.

Считается, что отцовские генетические эффекты влияют на скорость развития шизофрении. Исследование 2021 года показало, что пожилой возраст отца связан с более высоким риском шизофрении. В исследовании возраст отцов был сгруппирован по пятилетним интервалам, и было видно, что по мере увеличения возраста возрастал и риск развития шизофрении. [9] Предполагается, что преклонный возраст отца увеличивает риск шизофрении, поскольку отцы передают в три-четыре раза больше мутаций de novo, чем матери. [10] Подсчитано, что в год создаются две новые мутации de novo, в результате чего отцы преклонного возраста передают больше мутаций своим потомкам, что может объяснить повышенный уровень заболеваемости шизофренией . [10]

Были предложены различные факторы окружающей среды, включая употребление марихуаны, осложнения во время беременности, социально-экономический статус и окружающую среду, а также недостаточное питание матери. Было показано, что в некоторых обстоятельствах факторы окружающей среды могут увеличить риск шизофрении в сочетании с семейным анамнезом психоза. [11] По мере развития эпигенетики эти и другие внешние факторы риска, вероятно, будут учитываться в эпидемиологических исследованиях. [1]

Гены, связанные с шизофренией

[ редактировать ]

Среди многих генов, которые, как известно, связаны с шизофренией, некоторые были признаны особенно важными при изучении эпигенетических явлений, лежащих в основе этого заболевания.

  • GAD1 – GAD1 кодирует белок GAD67 , фермент, который катализирует образование ГАМК из глутамата . У людей, страдающих шизофренией, наблюдается снижение уровня GAD67, и считается, что этот дефицит, помимо других нарушений, приводит к проблемам с рабочей памятью. [12]
  • RELN – RELN кодирует рилин , внеклеточный белок, который необходим для формирования памяти и обучения посредством пластичности. Считается, что рилин регулирует близлежащие нейроны, продуцирующие глутамат . [1]

Оба белка экспрессируются ГАМКергическими нейронами. Несколько исследований показали, что уровни рилина и GAD67 снижаются у пациентов с шизофренией и на животных моделях.

  • BDNF – нейротрофический фактор головного мозга, BDNF, является еще одним важным геном в изучении генетики шизофрении. BDNF играет решающую роль в познании, обучении, формировании памяти и уязвимости к социальному и жизненному опыту. [1]

Полногеномные исследования ассоциаций (GWAS) подтвердили наличие других генов, которые, как считается, участвуют в регуляции шизофрении. [11] Несколько генов, которые, как определил GWAS, связаны с шизофренией, включают гены, участвующие в развитии нервной системы, включая глутаматергическую передачу сигналов, синаптическую передачу и регуляцию потенциалзависимых кальциевых каналов. [13] Сюда входят пути GAD1 и RELN, обозначенные выше, а также BDNF. Другим важным геном является ген дофаминового рецептора 2, который кодирует рецептор дофамина (D2), основную мишень многих антипсихотических препаратов, которые используются для лечения пациентов с шизофренией. [13] [14] Сообщается, что хромосомные области, содержащие большое количество CNV, приводят к повышенной восприимчивости к шизофрении. [11]

варианты числа копий (CNV) связаны с шизофренией, особенно в хромосомных регионах с большим количеством CNV. Сообщалось также, что [13] [11] Считается, что CNV, расположенный в гене NRXN1, который кодирует белок нейрексин, участвующий в синаптической передаче, вызывает мутацию потери функции, которая связана с развитием шизофрении. [13] Мутации потери функции гена, кодирующего метилтрансферазу гистона H3, важного фермента эпигенетической модификации гистонов, также были вовлечены в исследования генных ассоциаций при шизофрении. [13] Модификация гистонов — не единственный эпигенетический механизм, который, как считается, обычно связан с шизофренией. Анализ генов, связанных с шизофренией, показывает, что локусы риска обычно обнаруживаются рядом с локусами количественных признаков метилирования ДНК (которые влияют на метилирование CpG), которые имеют посттранскрипционные модификации, однозначно коррелирующие с шизофренией, и производят варианты сплайсинга с сильными ассоциациями хроматина. [13] Метилирование ДНК, посттранскрипционная модификация и вариация сплайсинга, а также модификации хроматина — все это важные эпигенетические механизмы, и их связь с локусами, связанными с риском шизофрении, указывает на то, что эти механизмы могут играть значительную роль в развитии заболевания.

Отходя от GWAS, исследования сцепления оказались безуспешными из-за взаимодействия нескольких различных генов, которые участвуют в развитии шизофрении. [11] Существует также несколько специфических SNP, которые в основном участвуют в развитии шизофрении, однако группы SNP могут составлять 30% генетической предрасположенности к развитию шизофрении. [13] [11]

Методы исследования

[ редактировать ]

Эпигенетику можно изучать и исследовать с помощью различных методов. Один из наиболее распространенных методов — изучение посмертной ткани головного мозга пациентов с шизофренией и анализ ее на наличие биомаркеров. Другие распространенные методы включают исследования нейронов на тканевых культурах, полногеномный анализ немозговых клеток у живых пациентов (см. PBMC ), а также модели трансгенных и шизофренических животных. [1]

Другие исследования, которые проводятся в настоящее время или могут быть проведены в будущем, включают продольные исследования пациентов, популяций «группы риска» и монозиготных близнецов, а также исследования, изучающие специфические взаимодействия генов и окружающей среды и эпигенетические эффекты. [15]

Эпигенетические изменения

[ редактировать ]

Эпигенетика (переводится как «над генетикой») — это исследование того, как гены регулируются посредством обратимых и наследственных молекулярных механизмов. Эпигенетические изменения модифицируют экспрессию генов посредством либо активации гена, кодирующего определенный белок, либо его репрессии. Существует две основные категории модификаций: ДНК и метилирование модификации гистонов . Результаты исследований показали, что несколько примеров обоих этих изменений связаны с шизофренией и ее симптомами. [13] [1] Доказательства эпигенетической регуляции все еще скудны, и поскольку генетические виновники заболевания остаются неясными, нет однозначного ответа на то, какие эпигенетические изменения следует ожидать у пациентов с шизофренией.

Механизмы эпигенетики
Механизмы эпигенетики в клетке

Метилирование ДНК

[ редактировать ]

Метилирование ДНК — это ковалентное добавление метильной группы к сегменту кода ДНК. Эти группы -CH3 добавляются к цитозина остаткам ферментами DNMT (ДНК-метилтрансферазами). Связывание метильной группы с областями промотора препятствует связыванию факторов транскрипции и заставляет ген молчать, предотвращая транскрипцию этого кода. [1] Метилирование ДНК является одним из наиболее хорошо изученных эпигенетических механизмов, и было получено несколько результатов, связывающих его с шизофренией.

Дифференциальное метилирование ДНК было обнаружено в эпигеноме шизофрении в 4 различных областях мозга. [13] У пациентов с шизофренией наблюдалось гиперметилирование генов нейротрансмиттерных путей (включая GAD1, RELN и серотониновый путь), а также гипометилирование генов других путей (таких как дофаминергический путь). [14] [13] У пациентов с шизофренией наблюдался широкий диапазон паттернов геномного метилирования, и хотя определенного объяснения нет, существует достаточно устойчивых отклонений, чтобы подозревать, что дифференциальное метилирование может играть существенную роль в патогенезе шизофрении.

Метилирование ГАМКергических генов

[ редактировать ]

В различных исследованиях последовательно было показано, что уровни рилина и GAD67 снижены в образцах кортикальной ткани и ткани гиппокампа людей, страдающих шизофренией. Эти белки используются ГАМКергическими нейронами, и отклонения в их уровнях могут привести к некоторым симптомам, наблюдаемым у людей с шизофренией. Гены этих двух белков находятся в областях генетического кода, которые могут быть метилированы (см. Остров CpG ).Недавние исследования продемонстрировали эпигенетическую связь между уровнем белков и шизофренией. Одно исследование показало, что кортикальные нейроны с более низкими уровнями GAD67 и рилина также демонстрируют повышенный уровень DNMT1, одного из ферментов, добавляющих метильную группу. Также было показано, что состояние шизофренического типа может быть вызвано у мышей, когда им хронически давали l-метионин, предшественник, необходимый для активности DNMT. Эти и другие результаты обеспечивают прочную связь между эпигенетическими изменениями и шизофренией. [12]

Метилирование BDNF

[ редактировать ]

Метилирование ДНК также может влиять на экспрессию BDNF (нейротрофического фактора головного мозга). Белок BDNF важен для познания, обучения и даже уязвимости к травмам в раннем возрасте. Сан и др. показали, что состояние страха приводит к изменениям уровня метилирования ДНК в областях промотора BDNF в нейронах гиппокампа. Было также показано, что ингибирование активности DNMT приводит к изменению уровня BDNF в гиппокампе. Также было показано, что на метилирование ДНК BDNF влияют послеродовые социальные переживания, стрессовая среда и депривация социального взаимодействия. Кроме того, эти стимулы также были связаны с повышенной тревожностью, проблемами познания и т. д. Хотя прямая связь между шизофренией и уровнем BDNF не установлена, эти данные предполагают связь со многими проблемами, сходными с симптомами. [1]

Модификации гистонов

[ редактировать ]

Гистоны — это белки, вокруг которых обернута хромосома ДНК. Гистоны представлены в виде октамера (набор из 8 белков) и могут быть модифицированы посредством ацетилирования , метилирования , SUMOилирования , убиквитинирования , фосфорилирования и т. д. Эти изменения могут либо открывать, либо закрывать хромосому. Таким образом, в зависимости от того, какой гистон модифицируется, и от конкретного процесса, модификации гистонов могут либо подавлять, либо способствовать экспрессии генов (в то время как метилирование ДНК почти всегда приводит к молчанию).

Поскольку область модификаций гистонов относительно новая, результатов пока немного. Исследования этих эпигенетических регуляций показывают, что терапевтические пути, направленные на эпигенетические механизмы, такие как дифференциальное метилирование и ацетилирование, могут быть полезными. [13] Некоторые исследования показали, что у пациентов с шизофренией более высокий уровень метилирования H3 (3-го гистона октамера) в префронтальной коре — области, которая может быть связана с негативными симптомами. Ярким примером является усиление репрессивного метилирования гистона 3 (H3K9me2), которое связано как с возрастом начала заболевания, так и с резистентностью к лечению. [13] Также было показано, что ацетилирование и фосфорилирование гистонов увеличивается в промоторе белка BDNF, который участвует в обучении и памяти. [1]

Более поздние исследования показали, что посмертная ткань головного мозга пациентов с шизофренией имела более высокий уровень HDAC , деацетилазы гистонов, фермента, который удаляет ацетильные группы из гистонов. Уровни HDAC1 обратно коррелируют с экспрессией белка GAD67, которая снижается у пациентов с шизофренией. [12]

Наследственные эпигенетические изменения

[ редактировать ]

Исследования показали, что эпигенетические изменения могут передаваться будущим поколениям посредством мейоза и митоза. [16] Эти данные позволяют предположить, что факторы окружающей среды, с которыми сталкиваются родители, могут влиять на то, как регулируется генетический код ребенка. Результаты исследований показали, что это справедливо и для пациентов с шизофренией. У крыс передача материнского поведения и даже реакции на стресс может быть связана с тем, как метилируются определенные гены в гиппокампе матери. [1] Другое исследование показало, что метилирование гена BDNF, на которое могут повлиять стресс и жестокое обращение в раннем возрасте, также передается будущим поколениям. [17]

Помимо эпигенетических эффектов в результате материнского влияния на важных этапах развития нервной системы, исследования показывают, что лишение питательных веществ может привести к эпигенетическим модификациям, которые сохраняются из поколения в поколение. [13] Исторически считается, что голод вызывает изменения в эпигенетической регуляции генома человека. [13] В частности, считается, что лишение питательных веществ изменяет характер метилирования у млекопитающих, и несколько тематических исследований показали, что периоды голода положительно коррелируют с увеличением заболеваемости шизофренией в определенных популяциях. [13] У младенцев, рожденных в периоды голода, вероятность развития шизофрении или расстройств шизофренического спектра была в два раза выше. [18] [19] Таким образом, исследователи полагают, что развитие шизофрении связано с лишением питательных веществ. Основная гипотеза о том, как это достигается, заключается в тонких эпигенетических изменениях, возникающих в результате лишения питательных веществ, таких как гиперметилирование генов в путях нейротрансмиттеров, поскольку хорошо документировано, что ограничения в питании влияют на состояния метилирования ДНК. [13] Эта точка зрения также подтверждается исследованиями, показывающими, что дефицит некоторых питательных веществ, включая холин, фолат и витамин B12, которые необходимы для создания S-аденозилметионина (SAM), также связан с увеличением эпигенетических факторов, связанных с повышенным риском шизофрении. . [11] Доказательств в этой области все еще становится больше, но существующие корреляции особенно сильны.

Экологические риски и причины

[ редактировать ]

Хотя на данный момент в этой области было проведено не так уж много исследований, связывающих факторы окружающей среды с эпигенетическими механизмами, связанными с шизофренией, несколько исследований показали интересные результаты.Согласно недавним исследованиям, пожилой отцовский возраст является одним из факторов риска развития шизофрении. Это происходит посредством мутагенеза, вызывающего дальнейшие спонтанные изменения, или посредством геномного импринтинга. С возрастом родителя в эпигенетическом процессе может возникать все больше и больше ошибок. [20] Имеются также доказательства связи между вдыханием бензола при сжигании дров и развитием шизофрении. Это может произойти в результате эпигенетических изменений. [21] Метамфетамин также связан с шизофренией или подобными психотическими симптомами. Недавнее исследование показало, что у потребителей метамфетамина изменились уровни DNMT1, подобно тому, как у пациентов с шизофренией наблюдались аномальные уровни DNMT1 в ГАМКергических нейронах. [22]

Исследования показали, что не существует 100%-ной вероятности генетического наследования шизофрении - как в парах монозиготных близнецов, когда у одного близнеца диагностирована шизофрения, существует только 50%-ная вероятность того, что у другого близнеца также будет диагностирована шизофрения. Это открытие показывает, что влияние окружающей среды играет роль в развитии шизофрении. [1]

Также было показано, что влияние материнства увеличивает уровень шизофрении. Было высказано предположение, что дети, рожденные зимой и весной, имеют более высокий уровень заболеваемости шизофренией, чем дети, рожденные летом и осенью, из-за увеличения респираторных инфекций в холодные месяцы. Более того, исследование показало, что респираторная инфекция у матери увеличивает уровень заболеваемости шизофренией «в три-семь раз», и если бы матери не заразились респираторной инфекцией, «от 14 до 21% случаев шизофрении можно было бы предотвратить». Относительные количества провоспалительных и противовоспалительных соединений, обнаруженных в материнской сыворотке, связаны с возникновением шизофрении, как видно из исследований, в которых манипулировали количествами интерлейкина 6 и интерлейкина 10, про- и противовоспалительного действия соответственно. Сообщалось, что увеличение количества интерлейкина 10 или уменьшение количества интерлейкина 6 снижает воздействие иммунной системы на плод. [23] Эти долговременные воздействия могут указывать на эпигенетические эффекты у потомства, однако это остается неподтвержденным. Исследование 2018 года показало, что у пациентов с шизофренией наблюдается гипометилирование, связанное с повышенной экспрессией гена, области промотора IP6 по сравнению с контрольной группой. [24]

Паттерны метилирования ДНК связаны с повышенным риском шизофрении. В частности, сообщалось, что гиперметилирование промоторной области подавляет экспрессию рилина (RELN) во лобной и префронтальной коре. Более высокие уровни метилирования ДНК промоторов RELN наблюдались у пациентов с шизофренией. [25] Было также обнаружено, что несколько других генов, включая ГАМКергические, дофаминергические и серотонинергические гены, имеют различное метилирование у больных шизофренией. Также было отмечено, что у больных шизофренией повышено количество DNMT1, который участвует в регуляции метилирования сайтов CpG. Яффе и др. недавно обнаружили, что 2104 сайта CpG были по-разному метилированы в префронтальной коре у больных шизофренией по сравнению с теми, у кого нет шизофрении. В частности, дифференциально метилированные сайты были обнаружены в генах, связанных с «эмбриональным развитием, детерминацией клеточной судьбы и дифференцировкой нервной системы», а также с периодом времени между поздним сроком беременности и ранним периодом жизни. [26]

Пренатальный материнский стресс (ПНМС) также связан с шизофренией и расстройствами шизофренического спектра (ССД). Несколько исследований показали, что усиление ПНМС связано с замедлением роста плода у мужчин, у которых позже развивается ССД. Также было обнаружено, что ПНМС, приводящий к увеличению заболеваемости и смертности, также связан с повышенным риском развития SSD у мужчин. ПНМС, особенно на ранних сроках беременности, также связан с двигательными нарушениями и поведенческими трудностями в преморбидном периоде до начала шизофрении, особенно у мужчин. [27]

Одним из наиболее интересных открытий, связывающих фактор окружающей среды с эпигенетическими механизмами шизофрении, является воздействие никотина. Широко известно, что 80% пациентов с шизофренией употребляют табак в той или иной форме. [28] Более того, курение, по-видимому, увеличивает когнитивные способности у людей, страдающих шизофренией. Однако только недавнее исследование Satta et al. показало, что никотин приводит к снижению уровня DNMT1 в ГАМКергических нейронах мышей, молекулы, которая добавляет метильные группы к ДНК. Это привело к усилению экспрессии GAD67. [29]

Ограничения исследования

[ редактировать ]

Существует несколько ограничений современных методов исследования и научных результатов. Одна из проблем посмертных исследований заключается в том, что они демонстрируют только один снимок пациента с шизофренией. Таким образом, трудно установить, связаны ли результаты биомаркеров с патологией шизофрении.

Еще одним ограничением является то, что наиболее важную ткань мозга невозможно получить у живых пациентов с шизофренией. Чтобы обойти эту проблему, в нескольких исследованиях использовались более доступные источники, такие как лимфоциты или линии зародышевых клеток, поскольку некоторые исследования показали, что эпигенетические мутации можно обнаружить и в других тканях.

Эпигенетические исследования таких расстройств, как шизофрения, также зависят от субъективности психиатрических диагнозов и спектральной природы проблем психического здоровья. Эта проблема с классификацией проблем психического здоровья привела к появлению промежуточных фенотипов, которые могли бы лучше подходить. [15]

Обнаружение и лечение

[ редактировать ]

Появление эпигенетики как средства проведения исследований шизофрении открыло множество возможностей как для раннего выявления, так и для диагностики и лечения. Хотя эта область все еще находится на ранней стадии, уже есть многообещающие результаты. Некоторые посмертные исследования мозга, изучающие экспрессию генов метилирования гистонов, показали многообещающие результаты, которые можно использовать для раннего выявления у других пациентов. Однако основная часть трансляционных исследований и результатов была сосредоточена на терапевтических вмешательствах. [12]

Терапия

[ редактировать ]

Поскольку эпигенетические изменения обратимы и поддаются фармакологическому лечению и лекарствам, разработка методов лечения открывает большие перспективы. Как отмечают многие, шизофрения — это заболевание, которое сохраняется на протяжении всей жизни и имеет широко распространенные последствия. Таким образом, полностью обратить болезнь вспять не удастся. Хотя это и необратимо, жизнь пациентов с шизофренией может быть значительно улучшена с помощью лечения, облегчающего симптомы. Такие методы лечения шизофрении, как антипсихотические препараты, эффективны, но часто имеют серьезные побочные эффекты, и практикующие врачи всегда стремятся улучшить результаты лечения пациентов. Недавние исследования показывают, что возможно улучшить существующие методы лечения с помощью эпигенетических средств. Это открывает многообещающее новое направление в лечении заболеваний. Фармацевтические препараты, которые напрямую влияют на эпигенетические маркеры, могут быть использованы для повышения эффективности текущего лечения пациента или вообще служить обновленной схемой лечения.

Как обсуждалось ранее, шизофрения связана с повышенным уровнем метилирования генов и репрессивными метками гистонов, включая H3K9me2. Стабилизаторы настроения стали интересным терапевтическим методом лечения шизофрении из-за их способности обращать вспять эпигенетические изменения, такие как репрессивные гистоновые метки. [30] Стабилизаторы настроения, которые, как известно, воздействуют на эпигенетические маркеры, связанные с шизофренией, включают литий , вальпроат , ламотриджин и карбамазепин . [30]

Нацеленные модификации гистонов

[ редактировать ]

Ингибиторы HDAC (гистондеацетилазы) представляют собой один класс препаратов, которые исследуются. Исследования показали, что уровни рилина и GAD67 (которые снижаются у животных с шизофренией) повышаются после лечения ингибиторами HDAC. Кроме того, существует дополнительное преимущество селективности, поскольку ингибиторы HDAC могут быть специфичны для типа клеток, типа ткани и даже областей мозга. [12]

Вальпроат, психотропный препарат, является ингибитором HDAC, который часто используется для лечения пациентов с шизофренией. [30] Вальпроат приводит как к усилению ацетилирования H3 и H4, так и к увеличению уровней мРНК GAD67 и рилина в лимфоцитах. [30] Также было показано, что литий очень эффективен в повышении ацетилирования гистонов и присутствия транскриптов GAD67 и рилина у пациентов, испытывающих психотические симптомы. [30]

Ингибиторы HMT (гистондеметилазы) также действуют на гистоны. Они предотвращают деметилирование белка-гистона H3K4 и открывают эту часть хроматина. Было показано, что транилципромин, антидепрессант , обладает ингибирующими свойствами HMT, а в исследовании лечение пациентов с шизофренией транилципромином показало улучшение в отношении негативных симптомов. [12]

В ранних исследованиях было показано, что имипрамин , антидепрессант, способен удалять репрессивную эпигенетическую метку H3K9me2. [13] Уменьшение репрессии этого маркера, по-видимому, улучшает результаты лечения пациентов, принимающих антипсихотические препараты. [31] [32]

Нацеливание на метилирование ДНК

[ редактировать ]

Анализ тканей, длительно применяющих антипсихотики, показывает, что гены, которые обычно метилируются у пациентов с психозом, гипометилируются после пожизненного приема антипсихотиков. [33] Другими словами, антипсихотические препараты способны снижать метилирование генов у длительно употребляющих их. Удаление репрессивных эпигенетических меток — лишь часть того, как эти препараты изменяют эпигеном пациентов с психотическими симптомами. Антипсихотики связаны как с индукцией, так и с ингибированием метилирования ДНК, что может приводить к одновременной активации и подавлению различных генов у пациентов. [33] Хотя у пациентов, принимающих антипсихотические препараты, зарегистрированы значительные различия в характере метилирования, данных в этой области пока недостаточно, чтобы определить точный механизм, лежащий в основе влияния этих препаратов на метилирование. [33] Шизофрения — сложное, многогранное заболевание, и разнообразие наблюдаемых закономерностей метилирования подтверждает это знание.

Также было показано, что ингибиторы DNMT повышают уровни белка-шатуна и GAD67 в клеточных культурах. Однако некоторые из современных ингибиторов DNMT, такие как зебуларин и прокаинамид, не проникают через гематоэнцефалический барьер и не могут оказаться столь же эффективными в лечении. Хотя ингибиторы DNMT предотвращают добавление метильной группы, проводятся также исследования индукторов деметилата ДНК, которые фармакологически индуцируют удаление метильных групп. современные антипсихотические препараты, такие как клозапин и сульпирид , также вызывают деметилирование. Было показано, что [12]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н Рот Т.Л., Любин Ф.Д., Соди М., Кляйнман Дж.Э. (сентябрь 2009 г.). «Эпигенетические механизмы при шизофрении» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Общие предметы . 1790 (9): 869–877. дои : 10.1016/j.bbagen.2009.06.009 . ПМЦ   2779706 . ПМИД   19559755 .
  2. ^ Каплан Р.М. (октябрь 2008 г.). «Быть ​​Блейлером: второй век шизофрении». Австралазийская психиатрия . 16 (5): 305–311. дои : 10.1080/10398560802302176 . ПМИД   18781458 . S2CID   31032851 .
  3. ^ Пидсли Р., Милл Дж. (январь 2011 г.). «Эпигенетические исследования психозов: текущие результаты, методологические подходы и последствия для посмертных исследований». Биологическая психиатрия . 69 (2): 146–156. doi : 10.1016/j.biopsych.2010.03.029 . ПМИД   20510393 . S2CID   20067963 .
  4. ^ Хули Дж. М. , Батчер Дж. Н., Минека С. (2009). Аномальная психология (14-е издание) (серия MyPsychLab) . Бостон, Массачусетс: Аллин и Бэкон. ISBN  978-0-205-59495-5 .
  5. ^ Шам П. (июль 1996 г.). «Генетическая эпидемиология» . Британский медицинский бюллетень . 52 (3): 408–433. doi : 10.1093/oxfordjournals.bmb.a011557 . ПМИД   8949247 .
  6. ^ Фосс Р., Джозеф Дж., Ричардсон К. (2015). «Критическая оценка предположения о равной среде близнецового метода при шизофрении» . Границы в психиатрии . 6 : 62. doi : 10.3389/fpsyt.2015.00062 . ПМЦ   4411885 . ПМИД   25972816 .
  7. ^ «Недостающий ген: психиатрия, наследственность и бесплодные поиски генов», автор Джей Джозеф
  8. ^ Накамура Дж. П., Шредер А., Хадсон М., Джонс Н., Гиллеспи Б., Ду Х и др. (октябрь 2019 г.). «Модель материнской иммунной активации раскрывает роль гена Arx в ГАМКергической дисфункции при шизофрении». Мозг, поведение и иммунитет . 81 : 161–171. дои : 10.1016/j.bbi.2019.06.009 . ПМИД   31175998 . S2CID   176295010 .
  9. ^ Лан К.С., Чан Х.Дж., Хуан Т.Л., Чиу Ю.Дж., Сюй Т.Я., Оу Ю.К., Ян Ю.Х. (январь 2021 г.). «Связь между возрастом отца и риском шизофрении: общенациональное популяционное исследование» . Журнал вспомогательной репродукции и генетики . 38 (1): 85–93. дои : 10.1007/s10815-020-01936-x . ПМЦ   7822987 . ПМИД   32862335 .
  10. ^ Jump up to: а б Гольдманн Дж.М., Вонг В.С., Пинелли М., Фарра Т., Бодиан Д., Ститтрих А.Б. и др. (август 2016 г.). «Признаки мутаций de novo, специфичные для родителя». Природная генетика . 48 (8): 935–939. дои : 10.1038/ng.3597 . ПМИД   27322544 . S2CID   205351858 .
  11. ^ Jump up to: а б с д и ж г Тибо Ф (март 2012 г.). «Почему генетика шизофрении нуждается в эпигенетике: обзор» . Психиатрия Данубина . 24 (1): 25–27. ПМИД   22447081 .
  12. ^ Jump up to: а б с д и ж г Гэвин Д.П., Шарма Р.П. (май 2010 г.). «Модификации гистонов, метилирование ДНК и шизофрения» . Неврологические и биоповеденческие обзоры . 34 (6): 882–888. doi : 10.1016/j.neubiorev.2009.10.010 . ПМЦ   2848916 . ПМИД   19879893 .
  13. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д Фёкинг М., Дойл Б., Мунавар Н., Диллон Э.Т., Коттер Д., Кэгни Дж. (март 2019 г.). «Эпигенетические факторы шизофрении: механизмы и экспериментальные подходы» . Молекулярная нейропсихиатрия . 5 (1): 6–12. дои : 10.1159/000495063 . ПМК   6465752 . ПМИД   31019914 .
  14. ^ Jump up to: а б Шортер КР, Миллер Б.Х. (июль 2015 г.). «Эпигенетические механизмы при шизофрении» . Прогресс биофизики и молекулярной биологии . Эпигенетическое наследование и программирование. 118 (1–2): 1–7. doi : 10.1016/j.pbiomolbio.2015.04.008 . ПМЦ   4631256 . ПМИД   25958205 .
  15. ^ Jump up to: а б Руттен Б.П., Милл Дж. (ноябрь 2009 г.). «Эпигенетическая медиация влияний окружающей среды при основных психотических расстройствах» . Бюллетень шизофрении . 35 (6): 1045–1056. дои : 10.1093/schbul/sbp104 . ПМЦ   2762629 . ПМИД   19783603 .
  16. ^ Гото Т., Монк М. (июнь 1998 г.). «Регуляция инактивации Х-хромосомы в развитии у мышей и человека» . Обзоры микробиологии и молекулярной биологии . 62 (2): 362–378. дои : 10.1128/MMBR.62.2.362-378.1998 . ПМК   98919 . ПМИД   9618446 .
  17. ^ Рот Т.Л., Любин Ф.Д., Фанк А.Дж., Суэтт Дж.Д. (май 2009 г.). «Продолжительное эпигенетическое влияние невзгод раннего возраста на ген BDNF» . Биологическая психиатрия . 65 (9): 760–769. doi : 10.1016/j.biopsych.2008.11.028 . ПМК   3056389 . ПМИД   19150054 .
  18. ^ Хук Х.В., Браун А.С., Сассер Э. (август 1998 г.). «Голландский голод и расстройства шизофренического спектра». Социальная психиатрия и психиатрическая эпидемиология . 33 (8): 373–379. дои : 10.1007/s001270050068 . ПМИД   9708024 . S2CID   30257704 .
  19. ^ Сент-Клер Д., Сюй М., Ван П., Ю Ю, Фанг Ю, Чжан Ф и др. (август 2005 г.). «Уровни заболеваемости шизофренией среди взрослых после внутриутробного воздействия китайского голода 1959–1961 годов» . ДЖАМА . 294 (5): 557–562. дои : 10.1001/jama.294.5.557 . ПМИД   16077049 .
  20. ^ ван Ос Дж., Руттен Б.П., Поултон Р. (ноябрь 2008 г.). «Взаимодействие генов и окружающей среды при шизофрении: обзор эпидемиологических данных и будущие направления» . Бюллетень шизофрении . 34 (6): 1066–1082. дои : 10.1093/schbul/sbn117 . ПМЦ   2632485 . ПМИД   18791076 .
  21. ^ Росс CM (апрель 2009 г.). «Эпигенетика, движение и дрова». Исследования шизофрении . 109 (1–3): 193. doi : 10.1016/j.schres.2009.01.007 . ПМИД   19217264 . S2CID   3097300 .
  22. ^ О Дж, Петронис А (ноябрь 2008 г.). «Экологические исследования шизофрении через призму эпигенетики» . Бюллетень шизофрении . 34 (6): 1122–1129. дои : 10.1093/schbul/sbn105 . ПМЦ   2632494 . ПМИД   18703665 .
  23. ^ Паттерсон PH (октябрь 2007 г.). «Нейронаука. Влияние матери на риск шизофрении». Наука . 318 (5850): 576–577. дои : 10.1126/science.1150196 . ПМИД   17962542 . S2CID   142782308 .
  24. ^ Венугопал Д., Шивакумар В., Суббанна М., Калмади С.В., Амареша А.С., Агарвал С.М. и др. (сентябрь 2018 г.). «Влияние антипсихотического лечения на статус метилирования гена интерлейкина-6 [IL-6] при шизофрении». Журнал психиатрических исследований . 104 : 88–95. doi : 10.1016/j.jpsychires.2018.07.002 . ПМИД   30005373 . S2CID   51626513 .
  25. ^ Чен Ц, Ли Д, Цзинь В, Ши Ю, Ли З, Ма П и др. (2021). «Прогресс исследований корреляции между эпигенетикой и шизофренией» . Границы в неврологии . 15 : 688727. дои : 10.3389/fnins.2021.688727 . ПМЦ   8334178 . ПМИД   34366776 .
  26. ^ Ричетто Дж., Мейер У. (февраль 2021 г.). «Эпигенетические модификации при шизофрении и связанных с ней расстройствах: молекулярные шрамы от воздействия окружающей среды и источник фенотипической изменчивости» . Биологическая психиатрия . 89 (3): 215–226. doi : 10.1016/j.biopsych.2020.03.008 . hdl : 20.500.11850/458515 . ПМИД   32381277 . S2CID   214686825 .
  27. ^ Липнер Э., Мерфи С.К., Эллман Л.М. (сентябрь 2019 г.). «Пренатальный материнский стресс и каскад риска расстройств шизофренического спектра у потомства» . Текущие отчеты психиатрии . 21 (10): 99. дои : 10.1007/s11920-019-1085-1 . ПМК   7043262 . ПМИД   31522269 .
  28. ^ Келли С. (2000). «Курение и шизофрения» . Достижения в психиатрическом лечении . 6 (5): 327–331. дои : 10.1192/апт.6.5.327 .
  29. ^ Сатта Р., Малоку Э., Жуби А., Пибири Ф., Хаджос М., Коста Э., Гуидотти А. (октябрь 2008 г.). «Никотин снижает экспрессию ДНК-метилтрансферазы 1 и метилирование промотора декарбоксилазы 67 глутаминовой кислоты в ГАМКергических интернейронах» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (42): 16356–16361. дои : 10.1073/pnas.0808699105 . ПМК   2570996 . ПМИД   18852456 .
  30. ^ Jump up to: а б с д и Гардеа-Ресендес М., Кукукер М.Ю., Блэкер С.Дж., Хо А.М., Кроаркин П.Е., Фрай М.А., Велдик М. (2020). «Анализ эпигенетических изменений, вызванных неантипсихотическими стабилизаторами настроения при шизофрении и аффективных расстройствах: систематический обзор» . Границы в фармакологии . 11 : 467. дои : 10.3389/fphar.2020.00467 . ПМЦ   7189731 . ПМИД   32390836 .
  31. ^ Овенден Э.С., МакГрегор Н.В., Эмсли Р.А., Варнич Л. (февраль 2018 г.). «Метилирование ДНК и механизмы лечения антипсихотиками при шизофрении: прогресс и будущие направления». Прогресс в нейропсихофармакологии и биологической психиатрии . 81 : 38–49. дои : 10.1016/j.pnpbp.2017.10.004 . ПМИД   29017764 . S2CID   23731429 .
  32. ^ Бургхардт К.Дж., Хури А.С., Мсаллати З., Йи З., Сейюм Б. (апрель 2020 г.). «Нейролептики и метилирование ДНК при шизофрении и биполярном расстройстве: систематический обзор» . Фармакотерапия . 40 (4): 331–342. дои : 10.1002/фар.2375 . ПМЦ   7152563 . ПМИД   32058614 .
  33. ^ Jump up to: а б с Лисовэй А.Дж., Чен CC, Зай CC, Тивари А.К., Кеннеди Дж.Л. (июнь 2021 г.). «На пути к персонализированной медицине при шизофрении: генетика и эпигенетика антипсихотического лечения». Исследования шизофрении . 232 : 112–124. doi : 10.1016/j.schres.2021.05.010 . ПМИД   34049235 . S2CID   235226800 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Epigenetics_of_schizophrenia&oldid=1231702567"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 7e116f9b4ae3a1fe075a1f7cacf77aa5__1719679620
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/7e/a5/7e116f9b4ae3a1fe075a1f7cacf77aa5.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Epigenetics of schizophrenia - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)