Фармакоэпигенетика
Фармакоэпигенетика — это новая область, которая изучает основные закономерности эпигенетической маркировки, которые приводят к вариациям реакции человека на медицинское лечение. [1]
Фон
[ редактировать ]Из-за генетической гетерогенности , факторов окружающей среды и патофизиологических причин люди со схожими проявлениями заболевания могут по-разному реагировать на одинаковое медикаментозное лечение. Было показано, что выбор лечения на основе таких факторов, как возраст, площадь поверхности тела, вес, пол или стадия заболевания, не полностью решает эту проблему, поэтому медицинские работники смещаются в сторону использования геномных данных пациента для выбора оптимального лечения. Сейчас появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что эпигенетика также играет важную роль в определении безопасности и эффективности медикаментозного лечения пациентов. [2] Эпигенетика — это мост, который соединяет индивидуальную генетику и факторы окружающей среды и позволяет объяснить некоторые аспекты экспрессии генов. В частности, факторы окружающей среды могут изменить эпигенетические механизмы, чтобы повлиять на экспрессию генов. Например, курение сигарет может изменить состояние метилирования ДНК генов и, следовательно, экспрессию генов посредством различных механизмов.
Эпигенетические изменения в генах, вызванные такими факторами, как окружающая среда, могут привести к аномальной экспрессии генов и началу заболеваний. Прогрессирование заболеваний еще больше меняет эпигенетические паттерны всего генома . Хотя эпигенетические изменения, как правило, длительны, а в некоторых случаях постоянны, все же существует потенциал изменения эпигенетического состояния гена. Таким образом, были разработаны лекарства, нацеленные на аберрантные эпигенетические паттерны в клетках, чтобы либо активировать, либо подавлять экспрессию эпигенетически модифицированных генов. Это известно как эпигенетическая терапия . Помимо того, что эпигенетические изменения являются мишенью для лекарств, они также используются в качестве диагностических и прогностических индикаторов для прогнозирования риска и прогрессирования заболеваний, и это может быть полезно для улучшения персонализированной медицины.
Развитие проекта «Эпигеном человека» и достижения в области эпигеномики привели к появлению развивающейся области, известной как фармакоэпигенетика. Фармакоэпигенетика изначально была разработана для изучения того, как эпигенетические закономерности переносчиков лекарств, ферментов, метаболизирующих лекарства, и ядерных рецепторов влияют на реакцию людей на лекарство. Теперь у фармакоэпигенетики есть дополнительный фокус: разработка терапевтических эпилекарств, которые могут вносить изменения в эпигеном, чтобы уменьшить причину или симптомы заболевания у человека. Несмотря на то, что между знаниями об эпигенетических модификациях механизмов метаболизма лекарств и их клиническим применением все еще остается большой разрыв, Фармакоэпигенетика стала быстро развивающейся областью, которая потенциально может сыграть важную роль в персонализированной медицине.
Для разработки эффективных эпигенетических методов лечения важно понимать лежащие в основе эпигенетические механизмы и участвующие в них белки. Различные механизмы и модификации играют роль в эпигенетическом ремоделировании и передаче сигналов, включая метилирование ДНК , модификацию гистонов , ковалентные модификации, транскрипты РНК, микроРНК , мРНК , миРНК и позиционирование нуклеосом. В частности, ученые подробно изучили связь метилирования ДНК, модификаций гистонов, регуляторных микроРНК с развитием заболеваний. [3] [4] [5]
Метилирование ДНК является наиболее широко изученным эпигенетическим механизмом. Большинство из них происходит на сайтах CpG. ДНК-метилтрансфераза рекрутируется в этот сайт и добавляет метильные группы к цитозину динуклеотидов CpG. Это позволяет белкам, связывающим метил-CpG, связываться с метилированным сайтом и вызывать подавление генов. [6] Модификация гистонов в основном достигается за счет модификации N-концевых хвостов гистонов. Механизмы включают ацетилирование , метилирование , фосфорилирование , унбиквитинирование и др. Они влияют на уплотнение структуры хроматина, доступность ДНК и, следовательно, на уровень транскрипции конкретных генов.
Кроме того, микроРНК представляет собой тип некодирующей РНК, которая отвечает за изменение экспрессии генов путем нацеливания и маркировки транскриптов мРНК для деградации. Поскольку этот процесс является посттранскрипционной модификацией, он не включает изменений в последовательности ДНК. Экспрессия микроРНК также регулируется другими эпигенетическими механизмами. Аберрантная экспрессия микроРНК способствует развитию заболеваний, что делает их хорошей мишенью для эпигенетической терапии. Эпигенетические белки, участвующие в регуляции транскрипции генов, делятся на три категории: «писатели», «ластики» и «читатели». И «писатели», и «ластики» обладают ферментативной активностью, которая позволяет им ковалентно модифицировать ДНК или белки-гистоны. Читатели имеют возможность распознавать определенные участки хроматина и связываться с ними, изменяя эпигенетические сигнатуры.
Как только будут поняты лежащие в основе эпигенетические механизмы, становится возможным разработать новые способы изменения эпигенетических меток, такие как «эпилекарства» или редактирование эпигенома , которое представляет собой перезапись эпигенетических паттернов с использованием искусственных сигналов для направления эпигенетических белков на целевые локусы. [2] Более того, основываясь на уникальных эпигенетических паттернах пациентов, медицинские работники могут более точно назначить безопасное и эффективное лечение, включая подходящие эпигенетические препараты, адаптированные к конкретному пациенту.
Реакция на лекарство и метаболизм
[ редактировать ]Индивидуальные различия в метаболизме и реакции лекарств можно частично объяснить эпигенетическими изменениями. [7] [8] Эпигенетические изменения в генах, которые кодируют мишени лекарств, ферменты или транспортные белки, влияющие на способность организма поглощать, метаболизировать, распределять и выделять чужеродные для организма вещества ( ксенобиотики ), могут привести к изменениям уровня токсичности и реакции на лекарства. [7] [8] Одним из основных последствий воздействия наркотиков в раннем возрасте является изменение экспрессии генов ADME (абсорбция, распределение, метаболизм и выведение). [7] Есть доказательства того, что эти гены контролируются метилированием ДНК, ацетилированием гистонов и микроРНК. [9] [8] Новой развивающейся областью, тесно связанной с фармакоэпигенетикой, является токсикоэпигенетика, которая фиксирует токсикологические эпигенетические изменения в результате воздействия различных соединений (лекарственных препаратов, продуктов питания и окружающей среды). В этой области растет интерес к картированию изменений модификаций гистонов и их возможных последствий. [10]
Необходимо больше понять об этих механизмах, но есть надежда, что это может привести к правильному выбору и дозировке лекарств. [11] Кроме того, устойчивость к лекарствам может приобретаться посредством эпигенетических механизмов. Это особенно распространено при химиотерапии, когда клетки, у которых развивается устойчивость к лечению, продолжают делиться и выживать. [7] Планы фармакоэпигенетического лечения могут включать один класс эпилекарств или сочетать несколько в рамках уникальной терапии. Ниже приведены примеры того, как реакция на лекарство или белки, связанные с метаболизмом, регулируются эпигенетическими механизмами:
Cyp2e1, метилирование ДНК и ацетилирование гистонов
[ редактировать ]Возрастные изменения эпигенетических модификаций регуляторных областей Cyp2e1 мыши связаны с метаболизмом, опосредованным кодируемым им белком. Cyp2e1 опосредовал гидроксилирование своего зондового препарата хлорзоксазона до его метаболита, 6-гидроксихлорзоксазона, что отрицательно коррелировало с метилированием ДНК и положительно с ацетилированием гистонов в экстрактах микросом мыши. [12]
CXCR4 и метилирование ДНК
[ редактировать ]CXCR4 — это белок, который действует как корецептор для проникновения ВИЧ . Он был разработан в качестве мишени для терапии против ВИЧ. Исследование показало, что его экспрессия нарушается из-за аномальных паттернов метилирования при некоторых видах рака. Таким образом, это может повлиять на эффективность и лекарственный ответ на терапию против ВИЧ. [1]
Метилирование CYP1A1 и модификация гистонов
[ редактировать ]CYP1A1 — это белок, который хорошо известен своей ролью в химических соединениях и метаболизме лекарств. [13] Исследование рака простаты показало, что регуляторная область белка находится под контролем модификации гистона H3K4me3 , что обычно указывает на активную экспрессию генов в нераковых клетках. [1] Это аномальное метилирование обычно вызывает модификацию гистонов и изменения в структуре хроматина на локальном уровне, тем самым влияя на экспрессию генов. [14]
ABCG2 и микроРНК
[ редактировать ]ABCG2 — это белок, который отвечает за множественную лекарственную устойчивость при химиотерапии рака. Повышенная экспрессия ABCG2 обнаружена в различных линиях раковых клеток и опухолевых тканях, устойчивых к лекарствам. Одна из модификаций микроРНК изменяет экспрессию ее генов и белков, дестабилизируя ее мРНК. [15]
Эпигенетика и болезни человека
[ редактировать ]Эпигенетика рака
[ редактировать ]Хотя еще предстоит проделать большую работу в отношении эпигенетических модификаций конкретных видов рака на различных стадиях развития опухоли, существует общее понимание эпигенетических модификаций генов, которые приводят к аномальной экспрессии и различным типам рака. Эти эпигенетические биомаркеры рассматриваются в клинической практике в качестве инструмента для выявления заболеваний, классификации опухолей и понимания реакции лекарств на такие методы лечения, как целевые соединения, традиционные химиотерапевтические агенты и эпигенетические препараты. Рак человека обычно характеризуется гиперметилированием специфических промоторов, что обычно предотвращает экспрессию генов репарации ДНК и генов, подавляющих опухоль, а также потерю метилирования ДНК в глобальном масштабе. [16] что может способствовать экспрессии онкогенов или приводить к потере импринтинга. [17] Модификации гистонов играют важную роль в регуляции клеточных процессов, поэтому эпигенетические изменения, приводящие к изменению структуры, могут привести к аномальной транскрипции, репарации и репликации ДНК. [17] Ниже приведены несколько примеров, а затем обзор способов воздействия на эти эпигенетические модификации.
Нацеливание на эпигенетические модификации при раке
[ редактировать ]Эпигенетические изменения широко распространены при раке, поэтому это хорошая модель для оценки различных способов использования эпигенетических препаратов для внесения изменений, которые увеличивают или уменьшают экспрессию генов. [7]
Нацеливание на эпигенетические мутации, способствующие увеличению функции
[ редактировать ]Ингибиторы ДНК-метилтрансферазы ищут из-за гиперметилирования генов-супрессоров опухолей и увеличения количества DNMT, которые наблюдаются в раковых клетках. Введение этих ингибиторов может привести к снижению метилирования промотора и экспрессии ранее подавленных генов-супрессоров опухоли. Азацитидин и децитабин , которые включаются в ДНК и ковалентно захватывают метилтрансферазы, были одобрены FDA для лечения миелодиспластического синдрома (группы раковых заболеваний, при которых клетки крови из костного мозга не созревают должным образом в здоровые клетки крови) и в настоящее время проходят курс лечения. исследовали на предмет других видов рака, таких как лейкемия. Разрабатываются другие типы лекарств, такие как ненуклеозидные аналоги, которые могут ковалентно связываться с DNMT. [18]
Некоторые примеры включают новокаин, гидралазин и прокаинимид, но им не хватает специфичности и эффективности, что затрудняет их тестирование в клинических испытаниях. Ингибиторы ДНК-метилтрансферазы обычно используются в низких дозах из-за их недостаточной специфичности и токсического воздействия на нормальные клетки. Ингибиторы HDAC также используются из-за наблюдаемых изменений в ацетилировании гистонов и наблюдаемого увеличения HDAC. Хотя этот механизм все еще изучается, считается, что добавление ингибиторов HDAC приводит к усилению ацетилирования гистонов и, следовательно, к реактивации транскрипции генов-супрессоров опухолей. [18]
Более того, HDAC также могут удалять ацетильные группы из белков, которые не являются гистонами, поэтому считается, что добавление ингибиторов HDAC может привести к изменениям в активности факторов транскрипции. Около 14 различных ингибиторов HDAC исследуются в клинических испытаниях при гематологических и солидных опухолях, но необходимо провести дополнительные исследования специфичности и механизмов их ингибирования. Другой способ изменить эпигенетические модификации — использование ингибиторов гистон-метилтрансферазы. [18]
Нацеливание на эпигенетические мутации с потерей функции
[ редактировать ]Потеря функции генов, кодирующих ДНК-деметилазы, или сверхэкспрессия ДНК-метилтрансфераз может привести к гиперметилированию промоторов ДНК. [18] Потеря функции ДНК-метилтрансфераз может привести к гипометилированию. Потеря функции генов ремоделирования хромосом, восстановления ДНК и регуляции клеточного цикла может привести к неконтролируемому росту клеток, вызывающему рак. [18] Паттерны модификации гистонов также могут привести к изменениям в геномах, которые могут негативно повлиять на эти и другие системы, повышая вероятность рака.
Клетки, несущие мутации с потерей функции, могут быть атакованы лекарствами, вызывающими синтетическую летальность — взаимодействие генетики и белка, при котором потеря одного компонента вызывает небольшие изменения, но потеря обоих компонентов приводит к гибели клеток. В раковых клетках, где одна часть взаимодействия подвергается мутации с потерей функции, другая часть может быть прервана лекарственным лечением, вызывающим гибель раковых клеток. Синтетическая летальность является привлекательным вариантом лечения больных раком, поскольку ее воздействие на здоровые клетки должно быть минимальным или отсутствовать.
Например, SWI/SNF мутации с потерей функции отрицательно влияют на репликацию и репарацию ДНК и могут привести к возникновению опухолей, если рост клеток не остановить. Мутации этих генов являются распространенной причиной рака. На эти мутации невозможно воздействовать напрямую, но некоторые синтетические летальные взаимодействия могут быть использованы лекарствами от рака для подавления раннего роста рака. [18]
Кроме того, на мутации потери функции можно воздействовать, используя динамические состояния модификаций гистонов. Мутации с потерей функции деметилаз, таких как KDMK6A, часто встречаются при раке. [18] Вызывая активацию ингибиторов метилтрансферазы, можно смягчить последствия мутации потери функции. [18]
Разработка лекарств, которые воздействуют на эпигенетические сигнатуры генов-мишеней или изменяют их, растет, особенно по мере того, как биоинформатический анализ расширяет наши знания о геноме человека и ускоряет поиск синтетических летальных взаимодействий. Наиболее широко для оценки потенциальных синтетических летальных взаимодействий наиболее широко используется использование миРНК и CRISPR-Cas9 для модификации генов-мишеней. Технология CRISPRi и CRISPRa позволяет исследователям активировать или инактивировать целевые гены.
Рак легких
[ редактировать ]При раке легких наблюдалась активация как доминантных, так и рецессивных онкогенов, а также инактивация генов-супрессоров опухоли. [17] При раке легких часто наблюдается метилирование промоторов генов, которые участвуют в таких важных функциях, как контроль клеточного цикла, восстановление ДНК, клеточная адгезия, пролиферация, апоптоз и подвижность. Некоторые из часто наблюдаемых генов — это APC , CDH1 , CDKN2A , MGMT и RASSF1A (супрессор опухоли). [16] В случае ДНК CDKN2A и RASSF1A эти гены метилируются, что приводит к потере генов-супрессоров опухоли. [17]
различные стратегии, такие как использование таких препаратов, как энтиностат и азацитидин В клинических исследованиях немелкоклеточной карциномы легких наблюдались . Идея состоит в том, что этиностат, ингибитор гистондеацетилазы, может предотвратить замалчивание генов, делая их доступными для транскрипционных механизмов. Азацитидин может метаболизироваться и включаться в ДНК, а затем распознаваться в качестве субстрата для ДНК-метилтрансфераз, но, поскольку фермент связан, метилтрансфераза не может добавлять метки метилирования и, таким образом, заглушать важные гены.
Сердечная недостаточность
[ редактировать ]Было обнаружено, что модификации гистонов, метилирование ДНК и микроРНК играют важную роль в заболеваниях сердца. [19] Ранее ацетилирование хвоста гистонов связывали с гипертрофией сердца или аномальным утолщением сердечной мышцы, что обычно происходит из-за увеличения размера кардиомиоцитов или других изменений сердечной мышцы. [20] Гипертрофические изменения, происходящие в клетках сердечной мышцы, возникают в результате необходимого ацетилирования хвостов гистонов с помощью ацетилтрансфераз. Помимо ацетилтрансфераз, деацетилазы гистонов (HDAC) также помогают в регуляции мышечных клеток. HDAC 5 и 9 класса II ингибируют активность фактора, известного как фактор 2 энхансера миоцитов ( MEF2 ), который не может связываться и предотвращает экспрессию генов, вызывающих гипертрофические эффекты.
Кроме того, такие локусы, как PECAM1 , AMOTL2 и ARHGAP24, наблюдались с различными паттернами метилирования, которые коррелируют с измененной экспрессией генов в сердечной ткани. [19]
Растет число научных публикаций, в которых обнаруживается, что микроРНК играет ключевую роль в различных аспектах сердечной недостаточности. [19] Примеры функций микроРНК включают регуляцию клеточного цикла кардиомиоцитов и регуляцию роста клеток кардиомиоцитов. [21] [22] Знание эпигенетических модификаций позволяет потенциально использовать лекарства для изменения эпигенетического статуса целевой последовательности. Возможно, можно было бы нацеливаться на микроРНК с помощью антагомиров. Антагомиры представляют собой одноцепочечные РНК, которые являются комплементарными и представляют собой химически сконструированные олигонуклеотиды, которые заглушают микроРНК, так что они не могут разрушать мРНК, необходимую для нормального уровня экспрессии.
Метилирование ДНК CpG может привести к снижению экспрессии генов, а в некоторых случаях это снижение генного продукта может способствовать заболеванию. Следовательно, в таких случаях важно иметь потенциальные лекарства, которые могут изменить статус метилирования гена и повысить уровень экспрессии. Чтобы увеличить экспрессию генов, можно попытаться уменьшить метилирование CpG, используя препарат, который действует как ингибитор ДНК-метилтрансферазы, такой как децитабин или 5-аза-2'-дезоксицитидин. [1]
С другой стороны, некоторые заболевания возникают в результате снижения активности ацетилазы, что приводит к снижению экспрессии генов. Некоторые исследования показали, что ингибирование активности HDAC может ослабить гипертрофию сердца. [19] трихостатин А и бутират натрия являются двумя ингибиторами HDAC. Трихостатин А известен своей способностью ингибировать HDAC класса I и II, удаляя ацетилазы и снижая экспрессию генов. Бутират натрия — еще одно химическое вещество, которое ингибирует HDAC класса I, что приводит к тому, что факторы транскрипции могут легко получать доступ к гену и экспрессировать его.
Проблемы в разработке эпигенетической терапии
[ редактировать ]Существует ряд проблем, связанных с разработкой эпигенетической терапии для широкого медицинского использования. Хотя лабораторные результаты указывают на взаимосвязь между генами и потенциальным взаимодействием лекарств, которые могут смягчить последствия мутаций, сложность генома и эпигенома человека затрудняет разработку безопасных, эффективных и последовательных методов лечения. Эпигенетические изменения могут затронуть больше систем, чем гены-мишени, что потенциально может привести к возникновению вредных эффектов в результате лечения. Кроме того, эпигенетические мутации могут быть результатом происхождения. [5]
Поскольку экспрессия тканевых генов в значительной степени регулируется эпигенетическими взаимодействиями, некоторые тканеспецифичные виды рака трудно воздействовать на эпигенетическую терапию. Кроме того, гены, кодирующие элементы, предотвращающие один тип рака в клетке, могут изменить функцию другого и привести к другому типу рака. Попытка модифицировать эти белки, такие как EZH2, может привести к развитию других типов рака. Селективность является еще одним препятствием в разработке методов лечения. Поскольку многие белки структурно схожи, особенно в пределах одного семейства белков, ингибиторы широкого спектра действия не всегда можно использовать, поскольку изменение регуляции одного белка может привести к тому же эффекту для других белков этого семейства. [5]
Основываясь на различиях в этих эпигенетических закономерностях, ученые и врачи могут дополнительно предсказать реакцию каждого пациента на лекарство. Одним из наиболее убедительных примеров является метилирование гена-супрессора опухоли в последовательности промотора, кодирующей MGMT. [23] MGMT — это белок репарации ДНК, ответственный за перенос метильных групп от O(6)-алкилгуанина в ДНК к себе для борьбы с мутагенезом и накоплением токсичных соединений, образующихся в результате действия алкилирующих агентов. [24]
Таким образом, MGMT отвечает за восстановление участков, поврежденных токсинами. Было обнаружено, что эта область промотора MGMT сильно метилирована и, следовательно, репрессирована у пациентов с различными типами рака. [24] Некоторые препараты, такие как прокарбазин , стрептозотоцин , BCNU ( кармустин ) и темозоламид , предназначены для ремоделирования ДНК с целью обратить вспять эту аномальную модификацию метилирования, чтобы MGMT мог нормально экспрессироваться и восстанавливать ДНК. Статус метилирования промотора стал лучшим предиктором ответа на BCNU и темозоламид у пациентов с раком головного мозга.
Эпигенетические ингибиторы и методы лечения
[ редактировать ]Бромодомен и ингибиторы (ингибитор БЭТ)
[ редактировать ]Белки, содержащие бромодомены, распознают и связывают ацетилированные остатки лизина в гистонах , вызывая модификацию структуры хроматина и последующий сдвиг уровней экспрессии генов. Бромодоменовые и экстратерминальные (BET) белки связывают ацетильные группы и работают с RNAPII, помогая транскрипции и элонгации хроматина. Ингибиторы BET смогли предотвратить успешное взаимодействие между белками BET и ацетилированными гистонами. [18] Использование ингибитора BET может снизить чрезмерную экспрессию белков бромодомена, что может вызвать аберрантное ремоделирование хроматина, регуляцию транскрипции и ацетилирование гистонов. [18]
Ингибиторы гистонацетилазы
[ редактировать ]Несколько исследований показали, что ингибиторы гистон-ацетилтрансферазы (HAT) полезны для повторной индукции экспрессии генов, подавляющих опухоль, путем остановки активности гистон-ацетилтрансферазы для предотвращения конденсации хроматина. [25]
Ингибиторы протеинметилтрансферазы (ПМТ): ФМТ играют ключевую роль в метилировании остатков лизина и аргинина , влияя на уровни транскрипции генов. Было высказано предположение, что их ферментативная активность играет роль в развитии рака, а также нейродегенеративных и воспалительных заболеваний. [25]
Ингибиторы гистондеацетилазы
[ редактировать ]Использование гистондеацетилазы (HDAC) ингибиторов позволяет генам оставаться транскрипционно активными. HDACi использовались при различных аутоиммунных заболеваниях, таких как системная красная волчанка, ревматоидный артрит и ювенильный идиопатический артрит с системным началом. [7] Они также оказались полезными для лечения рака, поскольку структурно разнообразны и влияют только на 2–10% экспрессируемых генов. [25] Использование ингибиторов HDAC для лечения психиатрических заболеваний.и нейродегенеративных заболеваний показал многообещающие результаты в ранних исследованиях. [25] Кроме того, исследования показали, что HDACi полезны для минимизации повреждений после инсульта и стимулирования ангиогенеза и миогенеза в эмбриональных клетках. [25]
Ингибиторы ДНК-метилтрансферазы
[ редактировать ]Одной из общих характеристик различных типов рака является гиперметилирование гена, подавляющего опухоль. Репрессия действия метилтрансферазы в целевых локусах может предотвратить повторный перенос метильных групп в эти сайты и сохранить их открытыми для транскрипционных механизмов, что позволяет создать больше генов, подавляющих опухоль. Эти препараты обычно являются цитидина производными . Эти препараты привязывают DNMT к ДНК и предотвращают их дальнейшее действие. Методы лечения, которые ингибируют функцию DNMT без присоединения к ДНК (что может вызывать токсические эффекты), показывают, что они могут быть эффективными вариантами лечения, но они недостаточно разработаны для широкого использования. [7]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с д Гомес, А.; Ингельман-Сундберг, М. (25 февраля 2009 г.). «Фармакоэпигенетика: ее роль в межиндивидуальных различиях в реакции на лекарства». Клиническая фармакология и терапия . 85 (4): 426–430. дои : 10.1038/clpt.2009.2 . ПМИД 19242404 . S2CID 39131071 .
- ^ Перейти обратно: а б Иванов Максим; Барраган, Изабель; Ингельман-Сундберг, Магнус (2014). «Эпигенетические механизмы, важные для лечения наркозависимости». Тенденции в фармакологических науках . 35 (8): 384–96. дои : 10.1016/j.tips.2014.05.004 . ПМИД 24993164 .
- ^ Келли, Тереза К; Де Карвалью, Даниэль Д; Джонс, Питер А. (октябрь 2010 г.). «Эпигенетические модификации как терапевтические цели» . Природная биотехнология . 28 (10): 1069–1078. дои : 10.1038/nbt.1678 . ISSN 1087-0156 . ПМК 3022972 . ПМИД 20944599 .
- ^ Портела, Анна; Эстеллер, Манель (октябрь 2010 г.). «Эпигенетические модификации и болезни человека». Природная биотехнология . 28 (10): 1057–1068. дои : 10.1038/nbt.1685 . ISSN 1087-0156 . ПМИД 20944598 . S2CID 3346771 .
- ^ Перейти обратно: а б с Вебер, Венделл (2010). «Перспективы эпигенетики в персонализированной медицине». Молекулярные вмешательства . 10 (6): 363–370. дои : 10.1124/ми.10.6.5 . ПМИД 21263162 .
- ^ Таммен, Стефани А.; Фризо, Симонетта; Чхве, Сан Вун (2013). «Эпигенетика: связь между природой и воспитанием» . Молекулярные аспекты медицины . 34 (4): 753–764. дои : 10.1016/j.mam.2012.07.018 . ISSN 0098-2997 . ПМЦ 3515707 . ПМИД 22906839 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Лаушке, Волкер; Барраган, Изабель; Ингельман-Сундберг, Магнус (2018). «Фармакоэпигенетика и токсикоэпигенетика: новые механистические идеи и терапевтические возможности». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 58 (58 изд.). Пало-Альто: Ежегодные обзоры: 161–185. doi : 10.1146/annurev-pharmtox-010617-053021 . ПМИД 29029592 .
- ^ Перейти обратно: а б с Баер-Дубовска, Ванда; Майчжак-Целиньска, Александра; Цихоцкий, Михал (2011). «Фармокопигенетика: новый подход к прогнозированию индивидуальной реакции на лекарства и поиску новых лекарств». Фармакологические отчеты . 63 (2): 293–304. дои : 10.1016/S1734-1140(11)70498-4 . ПМИД 21602587 .
- ^ Ингельман-Сундберг, М; Каскорби, я (2016). «Фармакогеномные или эпигеномные биомаркеры в лечении наркозависимости: две стороны одной медали?» . Клиническая фармакология и терапия . 99 (5): 478–480. дои : 10.1002/cpt.351 . ПМИД 26874931 . S2CID 22742788 .
- ^ Верхельст, Сигрид; Ван Пуйвельде, Барт; Виллемс, Сандер; Далед, Саймон; Корнелис, Сенн; Корвелейн, Лаура; Виллемс, Эвуд; Дефорс, Дитер; ДеКлерк, Лаура; Дэненс, Мартен (24 января 2022 г.). «Крупномасштабный скрининг гистонов на основе масс-спектрометрии для оценки эпигенетической токсичности для развития» . Научные отчеты . 12 (1): 1256. дои : 10.1038/s41598-022-05268-x . hdl : 1854/LU-8735551 . ISSN 2045-2322 . ПМЦ 8786925 . ПМИД 35075221 .
- ^ Чжун, Сяо-бо; Лидер, Стивен (2013). «Эпигенетическая регуляция генов, связанных с ADME: фокус на метаболизме и транспорте лекарств» . Метаболизм и распределение лекарств . 41 (10): 1721–1724. дои : 10.1124/dmd.113.053942 . ПМК 3920173 . ПМИД 23935066 .
- ^ Кронфол, ММ; Яр, FM; Дозморов, М.Г.; Фансалкар, PS; Се, Линия; Аберг, Калифорния; Макрей, М; Цена, восточноевропейское время; Слаттум, ПВ; Герк, премьер-министр; Макклэй, JL (27 марта 2020 г.). «Метилирование ДНК и ацетилирование гистонов изменяют регуляцию цитохрома P450 2E1 при нормальном старении и влияют на скорость метаболизма лекарств в печени» . Геронаука . 42 (3): 819–832. дои : 10.1007/s11357-020-00181-5 . ПМК 7287002 . ПМИД 32221779 .
- ^ Уолш, Агнес А.; Шкларц, Гражина Д.; Скотт, Эмили Э. (3 мая 2013 г.). «Структура и полезность человеческого цитохрома P450 1A1 для понимания метаболизма лекарств и ксенобиотиков» . Журнал биологической химии . 288 (18): 12932–12943. дои : 10.1074/jbc.M113.452953 . ISSN 1083-351X . ПМЦ 3642336 . ПМИД 23508959 .
- ^ Ким, Ин-Ва; Хан, Наён; Буркарт, Гилберт Дж.; О, Чон Ми (2014). «Эпигенетические изменения в экспрессии генов ферментов и транспортеров, метаболизирующих лекарства» . Фармакотерапия . 34 (2): 140–150. дои : 10.1002/фар.1362 . ПМИД 24166985 . S2CID 1457791 .
- ^ Мо, Вэй; Чжан, Цзянь-Тин (30 марта 2011 г.). «Человеческий ABCG2: структура, функции и его роль в множественной лекарственной устойчивости» . Международный журнал биохимии и молекулярной биологии . 3 (1): 1–27. ISSN 2152-4114 . ПМЦ 3325772 . ПМИД 22509477 .
- ^ Перейти обратно: а б Лопомо, Анжела; Коппеде, Фабио (2018). Глава 12 – Эпигенетические признаки в диагностике и прогнозе рака . Том. Эпигенетические механизмы рака. стр. 313–343. дои : 10.1016/B978-0-12-809552-2.00012-7 . ISBN 9780128095522 .
{{cite book}}:|journal=игнорируется ( помогите ) - ^ Перейти обратно: а б с д Герцег, Зденко; Васьер, Томас (2011). «Эпигенетические механизмы и рак: интерфейс между окружающей средой и геномом» . Эпигенетика . 6 (7): 804–819. дои : 10.4161/epi.6.7.16262 . ПМИД 21758002 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж Пфистер, София Сяо; Эшворт, Алан (2017). «Отмечено смертью: борьба с эпигенетическими изменениями при раке». Nature Reviews Открытие лекарств . 16 (4): 241–263. дои : 10.1038/nrd.2016.256 . ПМИД 28280262 . S2CID 25937351 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Ирен, Матео Лич; ван дер Харст, Пим; де Бур, Рудольф А (июнь 2010 г.). «Фармакоэпигенетика при сердечной недостаточности». Текущие отчеты о сердечной недостаточности . 7 (2).
- ^ «Гипертрофия сердца» . Nature.com . Макмиллан Паблишерс Лимитед . Проверено 10 апреля 2018 г.
- ^ Чжао, Юн; Рэнсом, Джошуа Ф.; Ли, Анькан; Ведантам, Васантх.; фон Дреле, Моргон; Мут, Алесия Н.; Цучихаши, Такатоши; Макманус, Майкл Т.; Шварц, Роберт Дж.; Шривастава, Дипак (20 апреля 2007 г.). «Нарушение регуляции кардиогенеза, сердечной проводимости и клеточного цикла у мышей, лишенных микроРНК-1-2» . Клетка . 129 (2): 303–317. дои : 10.1016/j.cell.2007.03.030 . ПМИД 17397913 . S2CID 10796290 .
- ^ Икеда, С; Он, А; Конг, Юго-Запад; Лу, Дж; Бежар, Р; Бодяк, Н; Ли, К.-Х; Ма, Кью; Канг, П.М.; Голуб, Т. Р; Пу, WT (15 апреля 2009 г.). «МикроРНК-1 отрицательно регулирует экспрессию генов кальмодулина и Mef2a, связанных с гипертрофией» . Молекулярная и клеточная биология . 29 (8): 2193–2204. дои : 10.1128/MCB.01222-08 . ПМЦ 2663304 . ПМИД 19188439 .
- ^ Эстеллер, Манель (2003). «Значение метилирования ДНК в лечении рака». Ланцет онкологии . 4 (6): 351–358. дои : 10.1016/S1470-2045(03)01115-X . ПМИД 12788407 .
- ^ Перейти обратно: а б «MGMT О-6-метилгуанин-ДНК-метилтрансфераза [Homo sapiens (человек)]» . НКБИ . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США . Проверено 13 апреля 2018 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д и Хирбот, Сара; Лапинска, Каролина; Снайдер, Николь; Лири, Меган; Роллинсон, Сара; Саркар, Сибаджи (2014). «Использование эпигенетических препаратов при заболеваниях: обзор» . Генетика и эпигенетика . 6 :9–19. дои : 10.4137/GEG.S12270 . ПМК 4251063 . ПМИД 25512710 .