Регулятор фосфатазы и актина 1
ФАКТР1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Псевдонимы | PHACTR1 , RPEL, RPEL1, dJ257A7.2, регулятор фосфатазы и актина 1, EIEE70, DEE70 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Внешние идентификаторы | Опустить : 608723 ; МГИ : 2659021 ; Гомологен : 33597 ; GeneCards : PHACTR1 ; OMA : PHACTR1 – ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Регулятор фосфатазы и актина 1 (PHACTR1) представляет собой белок , который у человека кодируется PHACTR1 геном на хромосоме 6 . [ 5 ] Наиболее существенно оно выражено в бледном шаре головного мозга . [ 6 ] PHACTR1 представляет собой белок, связывающий актин и протеинфосфатазу 1 (PP1), который связывает актин и регулирует реорганизацию актинового цитоскелета . [ 7 ] Этот белок был связан с ишемической болезнью сердца и мигренью в ходе полногеномных исследований ассоциации . [ 8 ] [ 9 ] Ген PHACTR1 также содержит один из 27 SNP , связанных с повышенным риском развития ишемической болезни сердца. [ 9 ]
Структура
[ редактировать ]Ген
[ редактировать ]Ген PHACTR1 расположен на хромосоме 6 в участке 6p24.1 и включает 19 экзонов . [ 5 ] Этот ген производит 2 изоформы путем альтернативного сплайсинга . [ 10 ]
Белок
[ редактировать ]PHACTR1 является членом семейства регуляторов фосфатазы и актина и содержит 4 повтора RPEL, три из которых расположены на С-конце и связывают три мономера актина . [ 10 ] PHACTR1 связывает PP1 в области, содержащей эти повторы RPEL. PHACTR1 обертывается вокруг PP1 аналогично другим кофакторам PP1, используя неканонический мотив RVxF, мотив φφ, мотив Arg и мотив Trp. Комплекс PHACTR1-PP1 представляет собой активную голофосфатазу, которая связывает и дефосфорилирует субстраты в зависимости от последовательности. [ 11 ]
Предполагается также, что PHACTR1 будет содержать 8 сайтов фосфорилирования PKA и 7 сайтов фосфорилирования PKC, обнаруженных рядом с повторами RPEL. [ 12 ]
Функция
[ редактировать ]PHACTR1 представляет собой белок, связывающий PP1, который, как сообщается, высоко экспрессируется в головном мозге и контролирует активность PP1 и ремоделирование F-актина . [ 13 ] PHACTR1 может индуцироваться NRP и VEGF через рецепторы NRP-1 и VEGF-R1 для контроля тубулогенеза, полимеризации актина и динамики ламеллиподий . [ 14 ] Предполагается, что благодаря этой функции PHACTR1 играет роль в подвижности клеток и морфогенезе сосудов . [ 15 ] Между тем, подавление PHACTR1 увеличивает экспрессию рецепторов клеток смерти, что приводит к внешнему апоптозу . [ 13 ]
Локус PHACTR1 обычно выявляется в многочисленных полногеномных ассоциативных исследованиях, посвященных ишемической болезни сердца и инфаркту миокарда (ИМ). Однако мало что известно о функции PHACTR1 в сердце . [ 15 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]Повышение регуляции PHACTR1 посредством трансформирующего фактора роста (TGF)-β было описано в клеточных линиях рака молочной железы , что потенциально указывает на связь с сигнальным путем TGF-β, который также участвует в генетической предрасположенности к мигрени и играет ключевую роль в синдроме Марфана. и Лойса-Дитца синдромы , два наследственных заболевания соединительной ткани, вызывающие расслоение аорты . [ 16 ] [ 17 ]
У людей полногеномные исследования связали PHACTR1 с ишемической болезнью сердца. [ 8 ] Учитывая, что артериальная кальцификация является хорошо известным фактором риска развития ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда, в одном исследовании было проверено около 2,5 миллионов SNP на предмет связи с кальцификацией коронарной артерии и кальцификацией аорты у 2620 мужчин, которые были или были заядлыми курильщиками и перенесли грудное вскармливание. КТ в исследовании NELSON. Никакие SNP не были связаны с кальцификацией аорты в масштабе всего генома. Локус 9p21 был значимо связан с кальцификацией коронарных артерий (rs1537370). Впоследствии два локуса ADAMTS7 (rs3825807) и PHACTR1 (rs12526453) показали номинально значимую связь с кальцификацией коронарных артерий и повышенной степенью кальцификации артерий. [ 8 ]
Клинический маркер
[ редактировать ]Кроме того, мультилокусное исследование генетического риска , основанное на комбинации 27 локусов, включая ген PHACTR1 , выявило лиц с повышенным риском как возникновения, так и рецидивов ишемической болезни сердца, а также увеличило клиническую пользу от терапии статинами . Исследование было основано на групповом исследовании на уровне сообщества (исследование «Диета Мальмё и рак») и четырех дополнительных рандомизированных контролируемых исследованиях когорт первичной профилактики (JUPITER и ASCOT) и когорт вторичной профилактики (CARE и PROVE IT-TIMI 22). [ 18 ]
Другое полногеномное исследование ассоциации с участием 2326 клинических пациентов из Германии и Голландии с мигренью без ауры выявило, что PHACTR1 (вместе с ASTN2 ) является локусом восприимчивости к мигрени без ауры, тем самым расширив наши знания об этом изнурительном неврологическом расстройстве. [ 9 ] [ 19 ] [ 20 ]
В метаанализе полногеномных ассоциаций PHACTR1 также был идентифицирован как потенциальный ключевой фактор спонтанного расслоения коронарной артерии (SCAD). В исследовании были изучены данные почти 2000 пациентов с СИБС и обнаружено, что PHACTR1 и 15 других генов ответственны за тонкие генетические изменения в кровеносных сосудах пациентов с СИБС, увеличивая риск спонтанного кровотечения или разрыва стенки артерий сердца. [ 21 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000112137 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: Ensembl, выпуск 89: ENSMUSG00000054728 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Перейти обратно: а б «Ген Энтрез: регулятор фосфатазы и актина 1» . Проверено 10 сентября 2013 г.
- ^ «BioGPS – ваша генная портальная система» . biogps.org . Проверено 10 октября 2016 г.
- ^ Окотуро-Эванс О, Дыбовска А, Валсами-Джонс Е, Купитт Дж, Герула М, Бубис А.Р., Эдвардс Р.Дж. (01 января 2013 г.). «Выяснение путей токсичности в эпителиальных клетках легких, индуцированной наночастицами диоксида кремния» . ПЛОС ОДИН . 8 (9): e72363. Бибкод : 2013PLoSO...872363O . дои : 10.1371/journal.pone.0072363 . ПМЦ 3762866 . ПМИД 24023737 .
- ^ Перейти обратно: а б с ван Сеттен Дж., Исгум И., Смолонска Дж., Рипке С., де Йонг П.А., Оудкерк М. и др. (июнь 2013 г.). «Полногеномное исследование ассоциации кальцификации коронарных сосудов и аорты выявило локусы риска развития ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда» . Атеросклероз . 228 (2): 400–405. doi : 10.1016/j.atherosclerosis.2013.02.039 . ПМИД 23561647 .
- ^ Перейти обратно: а б с Фрейлингер Т., Анттила В., де Врис Б., Малик Р., Каллела М., Тервиндт Г.М. и др. (июнь 2012 г.). «Общегеномный анализ ассоциаций идентифицирует локусы восприимчивости к мигрени без ауры» . Природная генетика . 44 (7): 777–782. дои : 10.1038/ng.2307 . ПМЦ 3773912 . ПМИД 22683712 .
- ^ Перейти обратно: а б «PHACTR1 - регулятор фосфатазы и актина 1 - Homo sapiens (человек) - ген и белок PHACTR1» . www.uniprot.org . Проверено 10 октября 2016 г.
- ^ Федорищак Р.О., Пршехова М., Батлер А.М., Ли Р., О'Рейли Н., Флинн Х.Р. и др. (сентябрь 2020 г.). «Молекулярная основа субстратной специфичности холофермента фосфатазы Phactr1/PP1» . электронная жизнь . 9 : е61509. doi : 10.7554/eLife.61509 . ПМК 7599070 . ПМИД 32975518 .
- ^ Аллен П.Б., Гринфилд А.Т., Свенингссон П., Хаспеслаг, округ Колумбия, Грингард П. (май 2004 г.). «Факты 1–4: семейство протеинфосфатазы 1 и белков, регулирующих актин» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (18): 7187–7192. Бибкод : 2004PNAS..101.7187A . дои : 10.1073/pnas.0401673101 . ПМК 406487 . ПМИД 15107502 .
- ^ Перейти обратно: а б Джаррей Р., Аллен Б., Борриелло Л., Биард Д., Лукачи А., Ларгеро Дж. и др. (октябрь 2011 г.). «Уничтожение нового белка PHACTR-1 в эндотелиальных клетках человека прекращает образование трубочек и индуцирует апоптоз рецептора гибели клеток». Биохимия . 93 (10): 1668–1675. дои : 10.1016/j.biochi.2011.07.010 . ПМИД 21798305 .
- ^ Аллен Б., Джаррэй Р., Борриелло Л., Лефорбан Б., Дюфур С., Лю В.К. и др. (январь 2012 г.). «Нейуропилин-1 регулирует новый ген, индуцируемый VEGF, Phactr-1, который контролирует тубулогенез и модулирует ламеллоподиальную динамику в эндотелиальных клетках человека». Сотовая сигнализация . 24 (1): 214–223. doi : 10.1016/j.cellsig.2011.09.003 . ПМИД 21939755 .
- ^ Перейти обратно: а б Решен М.Э., Лин Д., Чализи А., Сойе Э.Дж., О'Каллаган, Калифорния (июль 2016 г.). «Генетические и экологические факторы риска атеросклероза регулируют транскрипцию фосфатазы и гена, регулирующего актин PHACTR1» . Атеросклероз . 250 : 95–105. doi : 10.1016/j.atherosclerosis.2016.04.025 . ПМЦ 4917897 . ПМИД 27187934 .
- ^ Филс-Эме Н., Дай М., Го Дж., Эль-Мусави М., Кахрамангил Б., Нил Дж.К., Лебрун Дж.Дж. (апрель 2013 г.). «МикроРНК-584 и протеинфосфатаза и регулятор актина 1 (PHACTR1), новый сигнальный путь, посредством которого трансформирующий фактор роста-β опосредует миграцию и динамику актина клеток рака молочной железы» . Журнал биологической химии . 288 (17): 11807–11823. дои : 10.1074/jbc.M112.430934 . ПМЦ 3636869 . ПМИД 23479725 .
- ^ Дебетт С., Каматани Ю., Метсо Т.М., Клосс М., Чаухан Г., Энгельтер С.Т. и др. (январь 2015 г.). «Распространенная вариация PHACTR1 связана с предрасположенностью к расслоению шейной артерии» . Природная генетика . 47 (1): 78–83. дои : 10.1038/ng.3154 . ПМЦ 5824623 . ПМИД 25420145 .
- ^ Мега Дж.Л., Ститциел Н.О., Смит Дж.Г., Чесман Д.И., Колфилд М., Девлин Дж.Дж. и др. (июнь 2015 г.). «Генетический риск, события ишемической болезни сердца и клиническая польза терапии статинами: анализ исследований первичной и вторичной профилактики» . Ланцет . 385 (9984): 2264–2271. дои : 10.1016/S0140-6736(14)61730-X . ПМЦ 4608367 . ПМИД 25748612 .
- ^ Фань Икс, Ван Дж, Фань В, Чен Л, Гуй Б, Тан Г, Чжоу Дж (апрель 2014 г.). «Репликация локусов восприимчивости к мигрени GWAS в китайской популяции хань». Головная боль . 54 (4): 709–715. дои : 10.1111/head.12329 . ПМИД 24666033 . S2CID 205159704 .
- ^ Часман Д.И., Шюркс М., Анттила В., де Врис Б., Шминке У., Лаунер Л.Дж. и др. (июнь 2011 г.). «Полногеномное исследование ассоциации выявило три локуса восприимчивости к распространенной мигрени среди населения в целом» . Природная генетика . 43 (7): 695–698. дои : 10.1038/ng.856 . ПМК 3125402 . ПМИД 21666692 .
- ^ Адлам Д., Берранду Т.Э., Жорж А., Нельсон С.П., Джаннулату Э., Генри Дж. и др. (май 2023 г.). «Общегеномный ассоциативный метаанализ спонтанной диссекции коронарной артерии выявляет варианты риска и гены, связанные с целостностью артерии и тканевой коагуляцией» . Природная генетика . 55 (6): 964–972. дои : 10.1038/s41588-023-01410-1 . ПМЦ 10260398 . ПМИД 37248441 . S2CID 258969891 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Филс-Эме Н., Дай М., Го Дж., Эль-Мусави М., Кахрамангил Б., Нил Дж.К., Лебрун Дж.Дж. (апрель 2013 г.). «МикроРНК-584 и протеинфосфатаза и регулятор актина 1 (PHACTR1), новый сигнальный путь, посредством которого трансформирующий фактор роста-β опосредует миграцию и динамику актина клеток рака молочной железы» . Журнал биологической химии . 288 (17): 11807–11823. дои : 10.1074/jbc.M112.430934 . ПМЦ 3636869 . ПМИД 23479725 .
- Киль Д.П., Демисси С., Дюпюи Дж., Лунетта К.Л., Мурабито Дж.М., Карасик Д. (сентябрь 2007 г.). «Общегеномная связь с костной массой и геометрией во Фрамингемском исследовании сердца» . BMC Медицинская генетика . 8 (Приложение 1): S14. дои : 10.1186/1471-2350-8-S1-S14 . ЧВК 1995606 . ПМИД 17903296 .
- Фрейлингер Т., Анттила В., де Врис Б., Малик Р., Каллела М., Тервиндт Г.М. и др. (июнь 2012 г.). «Общегеномный анализ ассоциаций идентифицирует локусы восприимчивости к мигрени без ауры» . Природная генетика . 44 (7): 777–782. дои : 10.1038/ng.2307 . ПМЦ 3773912 . ПМИД 22683712 .
- Луис-Ганелла С., Лукас Г., Субирана И., Сенти М., Хименес-Конде Х., Марругат Дж. и др. (август 2010 г.). «Аддитивный эффект нескольких генетических вариантов на риск ишемической болезни сердца». Испанский журнал кардиологии . 63 (8): 925–933. дои : 10.1016/S1885-5857(10)70186-9 . ПМИД 20738937 . S2CID 3879231 .
- Рипатти С., Тикканен Э., Орхо-Меландер М., Хавулинна А.С., Силандер К., Шарма А. и др. (октябрь 2010 г.). «Многолокусный генетический показатель риска ишемической болезни сердца: случай-контроль и проспективный когортный анализ» . Ланцет . 376 (9750): 1393–1400. дои : 10.1016/S0140-6736(10)61267-6 . ПМЦ 2965351 . ПМИД 20971364 .
- Аллен Б., Джаррэй Р., Борриелло Л., Лефорбан Б., Дюфур С., Лю В.К. и др. (январь 2012 г.). «Нейуропилин-1 регулирует новый ген, индуцируемый VEGF, Phactr-1, который контролирует тубулогенез и модулирует ламеллоподиальную динамику в эндотелиальных клетках человека». Сотовая сигнализация . 24 (1): 214–223. doi : 10.1016/j.cellsig.2011.09.003 . ПМИД 21939755 .
- Консорциум генетики ишемической болезни сердца (C4D) (март 2011 г.). «Полногеномное исследование ассоциации среди европейцев и жителей Южной Азии выявило пять новых локусов ишемической болезни сердца» . Природная генетика . 43 (4): 339–344. дои : 10.1038/ng.782 . ПМИД 21378988 . S2CID 39712343 .
{{cite journal}}
: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка ) - Беван С., Трейлор М., Адиб-Сами П., Малик Р., Пол Н.Л., Джексон С. и др. (декабрь 2012 г.). «Генетическая наследственность ишемического инсульта и вклад ранее сообщенных генов-кандидатов и общегеномных ассоциаций» . Гладить . 43 (12): 3161–3167. дои : 10.1161/СТРОКЕАХА.112.665760 . ПМИД 23042660 .