Принцип плато

Принцип плато — это математическая модель или научный закон, первоначально разработанный для объяснения временного хода действия лекарств ( фармакокинетика ). Этот принцип имеет широкое применение в фармакологии, физиологии, питании, биохимии и системной динамике. Он применяется всякий раз, когда лекарство или питательное вещество вводится или принимается внутрь с относительно постоянной скоростью и когда постоянная фракция выводится в течение каждого интервала времени. В этих условиях любое изменение скорости инфузии приводит к экспоненциальному увеличению или уменьшению до достижения нового уровня. Такое поведение также называют приближением к устойчивому состоянию , потому что вместо того, чтобы вызывать неопределенный рост или уменьшение, естественный баланс достигается, когда скорость вливания или производства уравновешивается скоростью потерь.

Особенно важным применением принципа плато является изучение обновления компонентов тканей в организме человека и животных. У взрослых ежедневный синтез тканевых компонентов практически постоянен, и большинство компонентов удаляются со первого порядка скоростью реакции . Применимость принципа плато была признана помощью радиоактивных индикаторов в 1940-х годах. во время исследований метаболизма белков с Рудольфом Шенхаймером и Дэвид Риттенберг . В отличие от лекарств, исходное количество ткани или тканевого белка не равно нулю, поскольку ежедневный синтез компенсирует ежедневное выведение. В этом случае также говорят, что модель приближается к устойчивому состоянию с экспоненциальной или логарифмической кинетикой . Говорят, что компоненты, которые изменяются таким образом, имеют биологический период полураспада .

Практическое применение принципа плато заключается в том, что большинство людей испытывали «плато» во время режима контроля веса или тренировок по спорту. После нескольких недель прогресса кажется, что человек не может продолжать наращивать свои способности или худеть. Этот результат является результатом той же базовой количественной модели. В этой статье будут описаны популярные концепции, а также развитие принципа плато как научной математической модели.

В науке самым широким применением принципа плато является создание реалистичных временных характеристик изменений в кинетических моделях (см. Математическая модель ). Одним из примеров этого принципа является длительное время, необходимое для эффективного изменения состава человеческого тела. Теоретические исследования показали, что для достижения постоянной стабильности веса у людей, которые ранее имели избыточный вес , необходимы многие месяцы последовательных физических тренировок и ограничений в еде .

Принцип плато в фармакокинетике

Большинство лекарственных средств выводятся из плазмы крови с первого порядка кинетикой . По этой причине, когда лекарство вводится в организм с постоянной скоростью посредством внутривенной терапии , оно приближается к новой устойчивой концентрации в крови со скоростью, определяемой периодом его полураспада . Аналогичным образом, когда внутривенная инфузия прекращается, концентрация препарата снижается экспоненциально и достигает неопределяемого уровня после прохождения 5–6 периодов полураспада. Если тот же препарат вводится болюсно (лекарство) за одну инъекцию, пиковая концентрация достигается практически сразу, а затем концентрация снижается в геометрической прогрессии.

Большинство препаратов принимаются перорально. В этом случае предположение о постоянной инфузии является лишь приблизительным, поскольку дозы повторяются в течение нескольких дней. необходимы более сложные модели Принцип плато по-прежнему применяется, но для учета пути введения .

Уравнения для подхода к установившемуся состоянию

Вывод уравнений, описывающих ход изменения во времени для системы с входом нулевого порядка и устранением первого порядка, представлен в статьях Экспоненциальный распад и Биологический период полураспада , а также в научной литературе.

$C_{t}=C_{0}e^{-k_{e}t}\,$

• C _t — концентрация по истечении времени t
• C ₀ — начальная концентрация ( t = 0)
• k _e — константа скорости элиминации

Связь между константой скорости выведения и периодом полураспада определяется следующим уравнением:

$k_{e}={\frac {\ln 2}{t_{1/2}}}\,$

Поскольку ln 2 равен 0,693, период полувыведения легко рассчитать по константе скорости выведения. Период полувыведения имеет единицы времени, а константа скорости выведения имеет единицы измерения 1/время, например, в час или в день.

Уравнение можно использовать для прогнозирования концентрации соединения в любой момент в будущем, когда известны скорость дробного разложения и концентрация в установившемся состоянии:

$C_{t}=C_{0}+(C_{ss}-C_{0})(1-e^{-k_{e}t})\,$

• C _ss — концентрация после достижения устойчивого состояния.

Экспоненциальная функция в скобках соответствует доле общего изменения, достигнутой с течением времени, а разница между C _ss и C ₀ равна общей величине изменения. Наконец, в устойчивом состоянии ожидается, что концентрация будет равна скорости синтеза, производства или инфузии, деленной на константу элиминации первого порядка.

$C_{ss}={\frac {k_{s}}{k_{e}}}\,$

• k _s - скорость синтеза или инфузии

Хотя эти уравнения были выведены для помощи в прогнозировании динамики действия лекарств, то же уравнение можно использовать для любого вещества или количества, которое производится с измеримой скоростью и разлагается с кинетикой первого порядка. Поскольку это уравнение применимо во многих случаях баланса масс , оно имеет очень широкое применение в дополнение к фармакокинетике . Самый важный вывод, полученный из уравнения устойчивого состояния и уравнения частичного изменения во времени, заключается в том, что константа скорости элиминации ( k _e ) или сумма констант скорости, которые применяются в модели, определяют ход времени для изменения массы, когда система возмущен (либо за счет изменения скорости притока или производства, либо за счет изменения скорости(ов) элиминации).

Оценка значений параметров кинетической скорости

При наличии экспериментальных данных обычной процедурой оценки параметров скорости, таких как k _e и C _ss, является минимизация суммы квадратов разностей между наблюдаемыми данными и значениями, предсказанными на основе первоначальных оценок константы скорости и значения устойчивого состояния. Это можно сделать с помощью любого пакета программного обеспечения, содержащего процедуру подбора кривой . Сообщается о примере этой методологии, реализованной с помощью программного обеспечения для работы с электронными таблицами. В той же статье сообщается о методе, который требует всего 3 равноотстоящих друг от друга точки данных для получения оценок кинетических параметров. Доступны таблицы, в которых сравниваются эти методы.

Принцип плато в питании

Доктор Уилбур О. Этуотер , разработавший первую базу данных о составе пищевых продуктов в Соединенных Штатах, признал, что реакция на чрезмерное или недостаточное потребление питательных веществ включает в себя корректировку эффективности, которая приводит к плато. Он заметил: «Многочисленными экспериментами было обнаружено, что, когда питательные вещества подаются в большом избытке, организм может какое-то время продолжать откладывать часть лишнего материала, но после того, как он накопит определенное количество, он отказывается принимать его». на большее, и ежедневное потребление равно предложению, даже если это связано с большими растратами».

В целом необходимые питательные вещества в организме не вырабатываются . Таким образом, кинетика питательных веществ подчиняется принципу плато с той разницей, что большая часть питательных веществ поступает внутрь, и организм должен содержать их количество, достаточное для здоровья. Принцип плато важен для определения того, сколько времени необходимо для возникновения дефицита при недостаточном поступлении. По этой причине фармакокинетические соображения должны быть частью информации, необходимой для установления эталонного потребления основных питательных веществ с пищей.

Витамин С

Концентрация витамина С или аскорбиновой кислоты в плазме крови в зависимости от дозы достигает плато с периодом полувыведения около 2 недель. Биодоступность витамина С наиболее высока при дозах ниже 200 мг в день. При дозе свыше 500 мг почти весь избыток витамина С выводится через мочу.

Витамин Д

Метаболизм витамина D сложен, поскольку провитамин может образовываться в коже под воздействием ультрафиолетового облучения или поступать с пищей. После гидроксилирования период полураспада витамина составляет около 2 месяцев. Различные исследования показали, что нынешнее потребление недостаточно для оптимального здоровья костей, и многие текущие исследования направлены на определение рекомендаций по получению адекватного циркулирующего витамина D ₃ и кальция, а также минимизации потенциальной токсичности.

Фитохимические вещества в продуктах питания и напитках

Многие полезные свойства продуктов питания и напитков могут быть связаны с содержанием фитохимических веществ (см. Список фитохимических веществ в продуктах питания ). Яркими примерами являются флавоноиды , содержащиеся в зеленом чае, ягодах, какао и специях , а также в кожуре и семенах яблок, лука и винограда.

Исследования пользы фитохимических веществ для здоровья следуют тем же принципам фармакокинетики, которые необходимы для изучения лекарственной терапии. Начальная концентрация любого непитательного фитохимического вещества в плазме крови равна нулю, если человек недавно не употреблял пищу или напиток. Например, по мере потребления все большего количества экстракта зеленого чая можно измерить постепенное увеличение содержания катехина в плазме , и основное соединение выводится с периодом полураспада около 5 часов. Другие соображения, которые необходимо оценить, включают в себя то, взаимодействует ли проглоченное соединение благоприятно или неблагоприятно с другими питательными веществами или лекарствами, а также есть ли доказательства порога или токсичности при более высоких уровнях потребления.

Переходы в составе тела

Плато при диете и похудении

Особенно часто люди, пытающиеся похудеть, испытывают плато после нескольких недель успешного снижения веса. Принцип плато предполагает, что такое выравнивание является признаком успеха. По сути, по мере того, как человек теряет вес, меньше пищевой энергии , что делает первоначальный режим менее эффективным. для поддержания уровня метаболизма в состоянии покоя требуется Идея плато веса обсуждалась среди испытуемых, участвующих в эксперименте по ограничению калорий. Энергия пищи расходуется в основном за счет работы, выполняемой против силы тяжести (см. Джоуль ), поэтому снижение веса снижает эффективность данной тренировки. Кроме того, тренированный человек обладает большей ловкостью и, следовательно, большей эффективностью во время тренировки. Средства правовой защиты включают увеличение интенсивности или продолжительности тренировок и уменьшение размеров порций еды в большей степени, чем это можно было сделать изначально.

Тот факт, что потеря веса и диета снижают скорость метаболизма, подтверждается исследованиями. В одном исследовании выработка тепла у мужчин с ожирением снизилась на 30% после программы по снижению веса, и это привело к сопротивлению дальнейшей потере веса. Независимо от того, увеличивается или уменьшается масса тела, корректировка термического эффекта пищи , расхода энергии в состоянии покоя и расхода энергии без отдыха – все это препятствует дальнейшим изменениям.

Плато во время силовых тренировок

Любой спортсмен, занимавшийся каким-либо видом спорта, вероятно, сталкивался с плато, и это привело к появлению различных стратегий для дальнейшего улучшения. Произвольная деятельность скелетных мышц находится в балансе между количеством мышц, синтезируемых или обновляемых каждый день, и количеством мышц, которые деградируют. Мышечные волокна реагируют на повторения и нагрузку, а усиление тренировок приводит к экспоненциальному увеличению количества тренируемых мышечных волокон (это просто означает, что наибольший прирост наблюдается в первые недели тренировок). Успешная тренировка приводит к гипертрофии мышечных волокон как адаптации к режиму тренировок. Для достижения дальнейших результатов требуется более высокая интенсивность тренировок с более тяжелыми нагрузками и большим количеством повторений, хотя улучшение навыков может способствовать увеличению способностей.

Когда составляющая организма экспоненциально приспосабливается с течением времени, она обычно достигает нового стабильного уровня в результате действия принципа плато. Новый уровень может быть выше исходного уровня ( гипертрофия ) в случае силовых тренировок или ниже в случае диеты или атрофии из-за неиспользования . Эта корректировка способствует гомеостазу , но не требует по обратной связи регуляции . Постепенное, асимптотическое приближение к новому балансу между синтезом и деградацией приводит к стабильному уровню. По этой причине принцип плато иногда называют принципом устойчивости. Математически результатом является линейная динамика, несмотря на то, что большинство биологических процессов являются нелинейными (см. Нелинейная система ), если рассматривать их в очень широком диапазоне входных данных.

Изменения в составе тела при ограничении питания

Данные эксперимента по голоданию в Миннесоте, проведенного Анселем Кисом и другими. продемонстрировали, что во время ограничения еды общая масса тела, жировая масса и безжировая масса тела экспоненциально приближаются к новому устойчивому состоянию. Наблюдение того, что масса тела изменяется экспоненциально во время частичного или полного голодания, по-видимому, является общей особенностью адаптации к ограничению энергии.

Принцип плато в биохимии

Каждая клетка производит тысячи различных видов белков и ферментов . Одним из ключевых методов клеточной регуляции является изменение скорости транскрипции информационной РНК , что приводит к изменению скорости синтеза белка, который кодирует информационная РНК. Принцип плато объясняет, почему концентрация различных ферментов увеличивается с уникальной скоростью в ответ на действие одного гормона . Поскольку каждый фермент разлагается с уникальной скоростью (каждый имеет разный период полураспада ), скорость изменений различается даже при применении одного и того же стимула. Этот принцип был продемонстрирован на реакции ферментов печени, которые расщепляют аминокислоты до кортизона , который является катаболическим гормоном.

Метод подхода к устойчивому состоянию также использовался для анализа изменения уровней информационной РНК при изменении синтеза или деградации, а также сообщалось о модели, в которой принцип плато используется для связи изменения в синтезе информационной РНК с ожидаемым изменение синтеза и концентрации белка в зависимости от времени.

Принцип плато в физиологии

Чрезмерное увеличение массы тела способствует развитию метаболического синдрома , который может включать повышенный уровень сахара в крови (или глюкозы ) натощак, резистентность к действию инсулина , повышение уровня липопротеинов низкой плотности (холестерин ЛПНП) или снижение уровня липопротеинов высокой плотности (холестерин ЛПВП), и повышенное кровяное давление . В 2013 году Американская медицинская ассоциация признала ожирение болезнью. Его определяют как хроническое рецидивирующее многофакторное нейроповеденческое заболевание, при котором увеличение количества жира в организме способствует дисфункции жировой ткани и аномальным физическим силам жировой массы, что приводит к неблагоприятным метаболическим, биомеханическим и психосоциальным последствиям для здоровья. Поскольку масса тела, жировая масса и масса без жира изменяются экспоненциально во время снижения веса, разумно предположить, что симптомы метаболического синдрома также будут экспоненциально корректироваться в сторону нормальных значений.

Принцип плато в компартментальном моделировании

Ученые оценили обмен компонентов организма с помощью радиоактивных индикаторов и индикаторов стабильных изотопов . При пероральном приеме индикаторы всасываются и попадают в плазму крови , а затем распределяются по тканям организма. В таких исследованиях многокамерная модель требуется для анализа оборота путем изотопной маркировки . Изотопный маркер называется трассером , а анализируемый материал — трассером .

В исследованиях на людях плазма крови является единственной тканью, из которой можно легко взять образец. Обычной процедурой является анализ динамики, предполагающий, что изменения можно объяснить суммой экспонент. одна математическая часть Обычно предполагается, что следует кинетике первого порядка в соответствии с принципом плато. Примеров такого рода анализа в питании немало, например, при изучении обмена цинка, и каротиноиды.

Наиболее распространенным предположением при моделировании отсеков является то, что материал в однородном отсеке ведет себя экспоненциально. Однако это предположение иногда модифицируется, чтобы включить насыщаемый отклик, который следует кинетике Михаэлиса-Ментен или связанной с ней модели, называемой уравнением Хилла . Когда рассматриваемый материал присутствует в концентрации, близкой к K _M , он часто ведет себя с кинетикой псевдопервого порядка (см. Уравнение скорости ), и применяется принцип плато, несмотря на то, что модель является нелинейной.

Принцип плато в системной динамике

Компартментальное моделирование в биомедицинских науках в первую очередь возникло из-за необходимости изучения метаболизма с помощью индикаторов. Напротив, системная динамика возникла как простой метод разработки математических моделей Джея Райта Форрестера и его коллег. Системная динамика представляет отсек или пул как запас , а движение между отсеками – как потоки . В общем, скорость потока зависит от количества материала в запасе, с которым он связан. Эту зависимость принято представлять в виде постоянной пропорции (или первого порядка) с помощью соединительного элемента в модели.

Системная динамика является одним из приложений области теории управления . В области биомедицины одним из самых ярых сторонников компьютерного анализа физиологических проблем был доктор Артур Гайтон . Например, системная динамика использовалась для анализа проблемы регулирования массы тела. Подобные методы использовались для изучения распространения эпидемий (см. Компартментальные модели в эпидемиологии ).

Программное обеспечение, которое решает системы уравнений, необходимые для частичного моделирования и системной динамики, использует методы конечных разностей для представления набора обыкновенных дифференциальных уравнений . Опубликована экспертная оценка различных типов динамического поведения, которые можно развить путем применения принципа плато к области системной динамики.

Внешние ссылки

• Книга «Принцип плато» с руководствами по Excel
• Принцип плато для похудения и силовых тренировок, с учебными пособиями по Excel