Молекулярный клей
Молекулярный клей относится к классу химических соединений или молекул , которые играют решающую роль в связывании и стабилизации белок-белковых взаимодействий в биологических системах. Эти молекулы действуют как «клей», усиливая сродство между белками, в конечном итоге влияя на различные клеточные процессы. Молекулярные клеевые соединения привлекли значительное внимание в области открытия лекарств , химической биологии и фундаментальных исследований из-за их способности модулировать взаимодействия белков и, таким образом, влиять на различные клеточные пути. Они открыли возможности в медицине, которая ранее считалась «неизлечимой».
История
[ редактировать ]Концепция «молекулярного клея» возникла в конце 20-го века, когда в качестве новаторских примеров были названы иммунодепрессанты, такие как циклоспорин А (CsA) и FK506 . [ 2 ] CsA, обнаруженный в 1971 году во время обычного скрининга противогрибковых антибиотиков , проявлял иммунодепрессивные свойства за счет ингибирования пептидил-пролилизомеразной активности циклофилина , что в конечном итоге предотвращало отторжение трансплантата . [ 3 ] К 1979 году CsA начал использоваться в клинических целях, а FK506 (такролимус), открытый в 1987 году Фудзисавой, стал более мощным иммунодепрессантом . [ 3 ] Последовавшая за этим четырехлетняя гонка за понимание механизмов CsA и FK506 привела к идентификации FKBP12 как общего партнера по связыванию, что ознаменовало рождение концепции «молекулярного клея». [ 3 ] Термин «молекулярный клей» появился в публикациях в 1992 году, подчеркивая избирательное склеивание специфических белков антигенными пептидами, сродни иммунодепрессантам, действующим как стыковочные узлы. [ 3 ] Однако этот термин оставался эзотерическим и скрытым от поиска по ключевым словам.
В начале 1990-х годов исследователи углубились в понимание роли близости в биологических процессах. [ 3 ] Создание синтетических «химических индукторов близости» (CIP), таких как FK1012 , открыло путь к более сложным молекулярным клеям. [ 3 ] Римидуцид, специально синтезированный молекулярный клей, продемонстрировал свою эффективность в устранении реакции «трансплантат против хозяина» , вызывая димеризацию мишеней слияния рецепторов смерти . [ 3 ]
Исследование молекулярных клеев совершило значительный поворот в 1996 году, когда было обнаружено, что дискодермолид стабилизирует ассоциацию альфа- и бета -тубулина мономеров , действуя как «молекулярный зажим», а не вызывая неоассоциации. [ 3 ] В 2000 году открытие того, что синтетическое соединение синстаб-А может вызывать ассоциации с нативными белками, ознаменовало сдвиг в сторону открытия неприродных молекулярных клеев. [ 3 ]
В 2001 году Кэтлин Сакамото, Крейг М. Крюс и Рэймонд Дж. Деше выдвинули концепцию PROTAC , которая состоит из гетеробифункциональной молекулы с лигандом убиквитинлигазы E3 , связанным с лигандом целевого белка. [ 4 ] PROTAC — это синтетические CIP, действующие как деградаторы белков.
независимо придумал его В 2007 году термин «молекулярный клей» стал популяризирован после того, как Нин Чжэн для описания механизма действия ауксина , класса растительных гормонов, регулирующих многие аспекты роста и развития растений. [ 1 ] Способствуя взаимодействию между растительной убиквитинлигазой Е3, TIR1, и ее белками-субстратами, ауксин вызывает деградацию семейства транскрипционных репрессоров. [ 5 ] Ауксин химически известен как индол-3-уксусная кислота и имеет молекулярную массу 175 дальтон. В отличие от PROTAC и иммунодепрессантов, таких как CsA и FK506, ауксин представляет собой химически простое и одновалентное соединение с лекарственными свойствами, подчиняющееся правилу пяти Липинского . Не имея обнаруживаемого сродства к белкам-субстратам полиубиквитинирования TIR1, ауксин использует внутреннее слабое сродство между лигазой E3 и ее белками-субстратами, чтобы обеспечить образование стабильного белкового комплекса. Тот же механизм действия свойствен жасмонату , другому растительному гормону, участвующему в реакциях на раны и стресс. [ 6 ] С тех пор термин «молекулярный клей» стал использоваться, особенно в контексте целенаправленной деградации белков , для описания моновалентных соединений с лекарственными свойствами, способных стимулировать продуктивные белок-белковые взаимодействия, а не CIP в целом.
механизм действия аналогов талидомида как молекулярных деструкторов клея. В 2013 году был раскрыт [ 2 ] Примечательно, что талидомид , открытый в качестве лиганда CRBN в 2010 году, и леналидомид усиливают связывание CK1α с убиквитинлигазой E3, усиливая их роль в качестве молекулярных клеев. [ 2 ] [ 3 ] Впоследствии в 2017 году индисулам был идентифицирован как молекулярный клей, способный разрушать RBM39 путем воздействия на DCAF15. [ 2 ] Эти соединения считаются молекулярными клеями из-за их одновалентности и химической простоты, что соответствует определению, предложенному Шиюнь Цао и Нин Чжэн . [ 7 ] Подобно ауксину, эти соединения отличаются от PROTAC и не проявляют заметного сродства к белкам-субстратам убиквитинлигазы E3.
В 2020 году были открыты аутофагические молекулярные деструкторы и идентифицирован BI-3802 как молекулярный клей, вызывающий полимеризацию и деградацию BCL6 . [ 2 ] Кроме того, хемогеномный скрининг выявил структурно разнообразные молекулярные деструкторы клея, нацеленные на циклин К. [ 2 ] Открытие того, что поликетиды манумицина действуют как молекулярные клеи, способствуя взаимодействиям между UBR7 и P53 , еще больше расширило понимание функций молекулярного клея. [ 2 ]
В последние годы в области молекулярных клеев произошел взрывной рост открытий, направленных на нативные белки. [ 3 ] Примеры включают синтетические FKBP12- связывающие клеи, такие как FKBP12 -рападоцин, которые нацелены на аденозина транспортер SLC29A1 . [ 3 ] Талидомид и леналидомид , классифицированные как иммуномодулирующие препараты (ИМиД), были идентифицированы как низкомолекулярные клеи, индуцирующие убиквитинирование транскрипционных факторов через лигазы Е3 . комплексы [ 3 ] Вычислительные поиски средств, разрушающих молекулярный клей, в 2020 году добавили новые исследования в постоянно расширяющийся круг молекулярных клеев. [ 3 ]
Преобразующая сила молекулярных клеев в медицине стала очевидной, когда такие препараты, как сандиммун , такролимус , сиролимус , талидомид , леналидомид и таксотер , доказали свою эффективность. [ 3 ] Концепция индукции белковых ассоциаций показала себя многообещающей в генной терапии и стала мощным инструментом в понимании клеточных схем. [ 3 ] Поскольку эта область продолжает развиваться, открытие новых молекулярных клеев открывает потенциал для изменения формы открытия лекарств и преодоления ранее обозначенных «неизлечимых» целей. [ 3 ] Будущее молекулярных клеев обещает перемонтировать клеточные схемы и предоставить инновационные решения в точной медицине . [ 3 ]
Свойства и механизмы
[ редактировать ]Молекулярные клеевые соединения обычно представляют собой небольшие молекулы , которые могут соединять взаимодействия между белками. Они часто имеют специфические сайты связывания на белках-мишенях и могут усиливать связь между этими белками. Они делают это, изменяя поверхность белков, способствуя связыванию между ними, когда они обычно не взаимодействуют. Молекулярный клей может повысить стабильность белковых комплексов , делая их более устойчивыми к диссоциации . Это может оказать глубокое влияние на клеточные процессы, поскольку многие биологические функции выполняются белковыми комплексами. Влияя на белок-белковые взаимодействия , молекулярный клей может изменять функции, локализацию или стабильность целевых белков. Это может привести как к терапевтическим, так и к исследовательским применениям. [ 8 ]
В современную эпоху молекулярные клеи стали более широко используемым методом целенаправленной деградации белков , предлагая преимущества перед традиционными низкомолекулярными лекарствами и PROTAC . Распознавание субстратов убиквитинлигазами E3 , регулируемое белок-белковыми взаимодействиями (PPI), играет решающую роль в клеточных функциях. [ 9 ] Существует значительный терапевтический потенциал в разработке небольших молекул, которые модулируют эти взаимодействия, особенно в контексте белков, трудно поддающихся лекарственному лечению. Недавнее исследование сообщило об идентификации и рациональном дизайне мощных малых молекул, действующих как молекулярный клей для усиления взаимодействия между онкогенным фактором транскрипции , β-катенином , и его родственной лигазой E3 , SCF β-TrCP . [ 9 ] Эти энхансеры продемонстрировали способность усиливать убиквитилирование и индуцировать деградацию мутантного β-катенина как in vitro , так и в клеточных системах. В отличие от PROTAC , эти подобные лекарствам небольшие молекулы встраиваются в природный интерфейс PPI , оптимизируя контакты как для субстрата , так и для лигазы в рамках одной молекулярной структуры. [ 9 ]
Молекулярные клеи обладают уникальным преимуществом в деградации несвязанных с лигандами белков за счет усиления PPI между убиквитинлигазой и белком-мишенью. [ 9 ] Примечательно, что молекулярные клеи демонстрируют превосходные терапевтические эффекты по сравнению с низкомолекулярными лекарствами. Это объясняется их более низкой молекулярной массой , более высокой клеточной проницаемостью и лучшей абсорбцией при пероральном приеме, что соответствует «Пяти правилам лекарств». [ 9 ] Напротив, PROTAC сталкиваются с такими проблемами, как высокая молекулярная масса , плохая клеточная проницаемость и неблагоприятные фармакокинетические характеристики, препятствующие их клиническому развитию . [ 9 ]
Недавние достижения в этой области привели к разработке деградаторов BCL6 и Cyclin K , которые используют интерфейсы белок-лиганд и белок-белок для образования плотных комплексов. [ 10 ] Эти препараты, разрушающие молекулярный клей, характеризуются небольшим размером (<500 Да ) и демонстрируют высокое сродство между лигазой и неосубстратом в присутствии небольшой молекулы . [ 10 ] Комплементарная природа межбелковых интерфейсов предполагает возможность естественных взаимодействий между двумя белками даже в отсутствие соединения. [ 10 ]
Идентификация деструкторов типа молекулярного клея обычно происходит ретроспективно и по счастливой случайности, но недавние подходы к химическому профилированию направлены на проспективную идентификацию небольших молекул, действующих как молекулярные клеи. [ 11 ] Исследователи изучают альтернативные небольшие молекулы , такие как CR8, чтобы вызвать убиквитинирование мишеней в нисходящем подходе для индуцированной деградации белка . [ 12 ] CR8, выявленный с помощью корреляционного анализа, действует посредством деградации белка, вызывая убиквитинирование по механизму молекулярного клея. Исследование подчеркивает потенциал малых молекул , помимо PROTAC, для целенаправленной деградации белков . [ 12 ]
Также сообщалось о молекулярных клеях, которые стабилизируют взаимодействия белок-РНК. [ 13 ] и белково-липидные взаимодействия. [ 14 ]
Приложения
[ редактировать ]Терапия рака
[ редактировать ]Молекулярные клеевые соединения продемонстрировали значительный потенциал в лечении рака, влияя на белок-белковые взаимодействия (PPI) и впоследствии модулируя пути, способствующие росту рака. Эти соединения действуют как целевые деградаторы белков, способствуя разработке инновационных методов лечения рака . [ 15 ] высокая эффективность низкомолекулярных молекулярных клеевых соединений при лечении рака Примечательна рака . , поскольку они могут взаимодействовать и контролировать множество ключевых белковых мишеней, участвующих в этиологии [ 15 ] Этот подход, с его более широким диапазоном действия и способностью воздействовать на «неизлечимые» белки, обещает преодолеть лекарственную устойчивость и изменить ландшафт разработки лекарств для лечения рака . [ 15 ]
Нейродегенеративные заболевания
[ редактировать ]Молекулярные клеевые соединения исследуются на предмет их потенциала влияния на белковые взаимодействия, связанные с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера и Паркинсона . Модулируя эти взаимодействия, исследователи стремятся разработать методы лечения, которые могли бы замедлить или предотвратить прогрессирование этих заболеваний. [ 15 ] Кроме того, универсальность низкомолекулярных клеевых соединений в воздействии на различные белки, участвующие в механизмах заболеваний, обеспечивает ценный путь для разгадки сложностей нейродегенеративных расстройств . [ 15 ]
Противовирусные исследования
[ редактировать ]Молекулярные клеевые соединения, особенно те, которые участвуют в целевой деградации белков (TPD), предлагают новую стратегию ингибирования взаимодействий вирусных белков и борьбы с вирусными инфекциями . [ 16 ] В отличие от традиционных противовирусных препаратов прямого действия (DAA), молекулы на основе TPD проявляют свою фармакологическую активность посредством событийно-ориентированных механизмов, вызывая деградацию мишени. Этот уникальный подход может привести к пролонгированному фармакодинамическому эффекту при более низком фармакокинетическом воздействии, что потенциально снижает токсичность и риск противовирусной резистентности. [ 16 ] Белко -белковые взаимодействия, индуцированные молекулами TPD, также могут повышать селективность, что делает их многообещающим направлением для противовирусных исследований. [ 16 ]
Химическая биология
[ редактировать ]Молекулярный клей служит ценным инструментом в химической биологии , позволяя ученым манипулировать и понимать функции и взаимодействия белков контролируемым образом. [ 15 ] Появление целенаправленной деградации белков как способа открытия лекарств еще больше расширило возможности применения молекулярного клея в химической биологии . [ 16 ] Способность низкомолекулярных молекулярных клеевых соединений вызывать итеративные циклы деградации мишени предоставляет исследователям мощный метод изучения белок-белковых взаимодействий и открывает возможности для разработки лекарств от различных заболеваний человека. [ 16 ]
Проблемы и перспективы на будущее
[ редактировать ]Хотя молекулярные клеевые соединения обладают огромным потенциалом в различных областях, существуют проблемы, которые необходимо преодолеть. Крайне важно обеспечить специфичность этих соединений и минимизировать нецелевые эффекты. Кроме того, понимание долгосрочных последствий управления взаимодействиями белков имеет решающее значение для их безопасного и эффективного применения в медицине.
Продолжающиеся исследования молекулярного клея открывают новые соединения и позволяют лучше понять их механизмы. Благодаря расширению понимания белок-белковых взаимодействий молекулярный клей открывает значительные перспективы в биологии, медицине и химии, потенциально революционизируя клеточные процессы и продвигая инновационные методы лечения заболеваний. По мере развития этой области она может открыть новые терапевтические возможности и углубить наше понимание молекулярных тонкостей жизни.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б Тан X, Кальдерон-Виллалобос Л.И., Шарон М., Чжэн С., Робинсон К.В., Эстель М. и др. (апрель 2007 г.). «Механизм восприятия ауксина убиквитинлигазой TIR1». Природа . 446 (7136): 640–645. дои : 10.1038/nature05731 . ПМИД 17410169 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г «Молекулярные клеи: новая заря после PROTAC | Biopharma PEG» . www.biochempeg.com . Проверено 14 ноября 2023 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р Шрайбер С.Л. (январь 2021 г.). «Расцвет молекулярных клеев» . Клетка . 184 (1): 3–9. дои : 10.1016/j.cell.2020.12.020 . ПМИД 33417864 .
- ^ Сакамото К.М., Ким К.Б., Кумагай А., Меркурио Ф., Крюс СМ, Деше Р.Дж. (июль 2001 г.). «Протакс: химерные молекулы, которые направляют белки в бокс-комплекс Skp1-Cullin-F для убиквитинирования и деградации» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (15): 8554–8559. Бибкод : 2001PNAS...98.8554S . дои : 10.1073/pnas.141230798 . ПМЦ 37474 . ПМИД 11438690 .
- ^ Грей В.М., дель Посо Дж.К., Уокер Л., Хобби Л., Риссиув Э., Бэнкс Т. и др. (июль 1999 г.). «Идентификация комплекса убиквитин-лигазы SCF, необходимого для ответа на ауксин у Arabidopsis thaliana». Гены и развитие . 13 (13): 1678–1691. дои : 10.1101/gad.13.13.1678 . ПМИД 10398681 .
- ^ Шеард Л.Б., Тан Х., Мао Х., Уизерс Дж., Бен-Ниссан Дж., Хиндс Т.Р. и др. (ноябрь 2010 г.). «Восприятие жасмоната корецептором COI1-JAZ, усиленным инозитол-фосфатом» . Природа . 468 (7322): 400–405. дои : 10.1038/nature09430 . ПМК 2988090 . ПМИД 20927106 .
- ^ Цао С., Кан С., Мао Х., Яо Дж., Гу Л., Чжэн Н. (февраль 2022 г.). «Определение молекулярных клеев с помощью датчика каннабидиола с двумя нанотелами» . Природные коммуникации . 13 (1): 815. Бибкод : 2022NatCo..13..815C . дои : 10.1038/s41467-022-28507-1 . ПМЦ 8831599 . ПМИД 35145136 .
- ^ Сойни Л., Лейсен С., Дэвис Дж., Оттманн К. (август 2022 г.). «Молекулярные клеи для стабилизации белок-белковых взаимодействий». Современное мнение в области химической биологии . 69 : 102169. дои : 10.1016/j.cbpa.2022.102169 . ПМИД 35749929 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж Симонетта К.Р., Тайгерли Дж., Бойл К., Башам С.Е., Падовани С., Лу Ю. и др. (март 2019 г.). «Перспективное открытие низкомолекулярных усилителей взаимодействия лигазы Е3 с субстратом» . Природные коммуникации . 10 (1): 1402. Бибкод : 2019NatCo..10.1402S . дои : 10.1038/s41467-019-09358-9 . ПМК 6441019 . ПМИД 30926793 .
- ^ Перейти обратно: а б с Козицка З., Томя Н.Х. (июль 2021 г.). «У меня нет клея: изменение поверхности белка для разработки молекулярных деструкторов клея» . Клеточная химическая биология . 28 (7): 1032–1047. doi : 10.1016/j.chembiol.2021.04.009 . ПМИД 33930325 .
- ^ ден Бестен В., Липфорд-младший (ноябрь 2020 г.). «Поиски молекулярных клеев». Химическая биология природы . 16 (11): 1157–1158. дои : 10.1038/s41589-020-0620-z . ПМИД 32747810 . S2CID 220947901 .
- ^ Перейти обратно: а б Тиан С., Берджесс К. (январь 2021 г.). «Совместимость PROTAC, деградация рецепторов клеточной поверхности и непростая проблема поиска молекулярного клея». ХимМедХим . 16 (2): 316–318. дои : 10.1002/cmdc.202000683 . ПМИД 33112038 . S2CID 225100015 .
- ^ Чайлдс-Дисней Дж.Л., Ян X, Гибо К.М., Тонг Ю., Бэти RT, Disney MD (октябрь 2022 г.). «Нацеливание на структуры РНК с помощью малых молекул» . Обзоры природы. Открытие наркотиков . 21 (10): 736–762. дои : 10.1038/s41573-022-00521-4 . ПМК 9360655 . ПМИД 35941229 .
- ^ Пахил К.С., Гилман М.С., Байдин В., Клерфей Т., Маттеи П., Бьениоссек С. и др. (январь 2024 г.). «Новый антибиотик улавливает липополисахарид в его межмембранном переносчике» . Природа . 625 (7995): 572–577. Бибкод : 2024Natur.625..572P . дои : 10.1038/s41586-023-06799-7 . ПМЦ 10794137 . ПМИД 38172635 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж Ли Ф., Альджахдали И.А., Лин Икс (июнь 2022 г.). «Молекулярные клеи: способные связывать белки небольшие молекулы, которые могут изменять белок-белковые взаимодействия и интерактомы для потенциального лечения рака человека и нейродегенеративных заболеваний» . Международный журнал молекулярных наук . 23 (11): 6206. doi : 10.3390/ijms23116206 . ПМЦ 9181451 . ПМИД 35682885 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и Чакраварти А., Ян П.Л. (февраль 2023 г.). «Направленная деградация белка как противовирусный подход» . Противовирусные исследования . Специальный выпуск в честь доктора Майка Брея, посвященного его выходу на пенсию с поста главного редактора журнала Antiviral Research. 210 : 105480. doi : 10.1016/j.antiviral.2022.105480 . ПМЦ 10178900 . ПМИД 36567024 .