Домой, специфичный для кишечника

Специфическое для кишечника хоминг — это механизм, с помощью которого активированные Т-клетки и клетки, секретирующие антитела (ASC), нацеливаются как на воспаленные , так и на невоспаленные участки кишечника, чтобы обеспечить эффективный иммунный ответ . Этот процесс основан на ключевом взаимодействии интегрина α4β7 и адресина MadCAM-1 на поверхности соответствующих клеток. Кроме того, это взаимодействие усиливается присутствием CCR9 , хемокинового рецептора , который взаимодействует с TECK . витамина А, , производная Ретиноевая кислота регулирует экспрессию этих белков клеточной поверхности.

Краткое описание Т-клеток

Т-клетки производятся в тимусе и, покидая его, мигрируют в лимфоидные органы тела и вокруг них, включая лимфатические узлы . В паракортикальном слое лимфоидных узлов они подвергаются воздействию профессиональных антигенпрезентирующих клеток (АПК), таких как дендритные клетки (ДК). Специфические взаимодействия между наивными Т-клетками и родственными им антигенами приводят к активации Т-клеток. Активированные Т-клетки, иммунобласты , подвергаются клональной экспансии, прежде чем приобретут эффекторные функции. Активированные Т-клетки затем эмигрируют из лимфатических узлов через эфферентный лимфатический сосуд и мигрируют по всему телу с кровью . ^{[ 1 ]}

В определенных обстоятельствах некоторые активированные Т-клетки предпочитают патрулировать определенные ткани . Это было названо возвращением лимфоцитов . Специфическое для кишечника возвращение — это преимущественное перемещение активированных Т-клеток в кишечник и кишечник . Таким образом, Т-клетки эффективно вовлекаются в первую линию защиты от патогенов . Это связано с тем, что Т-клетки нацелены на первичные очаги инфекции и рециркулируют вокруг них. В целом это приводит к чрезвычайно высокой концентрации лимфоцитов в этой области; 70% клеток, продуцирующих иммуноглобулин, обнаруживаются на слизистых оболочках тела. ^{[ 2 ]}

История

Впервые Гризелли предположил, что существуют разные пути миграции Т-клеток. ^{[ 3 ]}

Первоначальные теории о том, что Т-клетки были нацелены не на ткани, а на антигены, были опровергнуты, поскольку работа Кэхилла показала, что очищенные Т-клетки перемещаются в область активации. Например, Т-клетки, активированные в лимфатических узлах пейеровской бляшки , обнаруженные в кишечнике, вернутся в кишечник. ^{[ 1 ]} Последующая работа попыталась объяснить причину такого нацеливания на Т-клетки.

Первоначально предполагалось, что микроокружение лимфоидных тканей обеспечивает сигналы для преимущественного перемещения лимфоцитов. ^{[ 4 ]} Хотя в некоторой степени это может быть и так, в настоящее время широко распространено мнение, что основным фактором хоминга лимфоцитов являются взаимодействия между молекулами адгезии Т-клеток ( рецепторами хоминга лимфоцитов ) и лигандами (адрессинами) на тканевых венулах с высоким эндотелием (HEV). Эта теория возникла из наблюдения, что интегрины клеточной поверхности различаются в разных популяциях Т-клеток. Началась работа по выявлению различий и их значения для миграции Т-клеток.

Стало очевидным, что уровни интегрина α4β7 на активированных Т-клетках были значительно выше по сравнению с наивными Т-клетками. Кроме того, этот интегрин гораздо чаще встречался на CD8+ Т-клетках, активированных в пейеровых пятнах (PP Т-клетках), по сравнению с другими подгруппами Т-клеток, такими как Т-клетки, активированные периферическими и мезентериальными лимфатическими узлами .

Механизм

Механизм специфического хоминга кишечника во многом основан на взаимодействии между рецепторами.

Прокатное взаимодействие

Лимфоциты мигрируют из кровотока посредством своеобразного «перекатывающегося взаимодействия», опосредованного взаимодействиями между белками клеточной поверхности. Это «подвижное взаимодействие» происходит в три этапа:

лимфоцитов Начальное связывание селектина и его лиганда . Это создает нестабильное взаимодействие, при котором лимфоцит слегка прижимается к стенке эндотелия . Сила лимфы заставляет клетку характерно катиться по сосуду. Примером этого является взаимодействие между L-селектином и лигандом PNAD (адрессин периферического узла).
Арест «передвижной» ячейки на этапе активации . Дальнейшие взаимодействия между белками или активация через хемокины приводят к образованию более стабильных сил между клеткой и сосудом. Клетка теперь прочно прикреплена к стенке сосуда. Продолжая пример, клетка будет остановлена в результате взаимодействия между ICAM и LFA-1 , которые усилены хемокинами.
Конформационные изменения . Активация клеток вызывает конформационные изменения, в результате которых клетка прижимается к стенке сосуда. После уплощения клетка может подвергаться трансэндотелиальной миграции . ^{[ 1 ]}

Специфические белковые взаимодействия кишечника

«Рецепторы самонаведения» играют решающую роль в формировании взаимодействий, которые обеспечивают движение лимфоцитов.

Задействованные рецепторы

МэдКАМ-1

Экспрессия MadCAM-1 непрерывна в венулах с высоким эндотелием пейеровых бляшек и в микрососудах кишечного тракта. ^{[ 5 ]} Ингибиторы MadCAM-1 предотвращают миграцию Т-клеток в кишечник.

Структурный анализ белка MadCAM-1 показывает, что это трансмембранный белок массой 41,5 кДа с небольшим цитоплазматическим хвостом и большой внеклеточной областью. Эта внеклеточная область включает три иммуноглобиноподобных (Ig) домена. Последний из них имеет структурную идентичность на 33% с доменом Ca ₂ IgA-1. Предполагается, что первые два домена будут наиболее важными во взаимодействии α4β7.

Белок MadCAM-1 имеет структурную гомологию с рецепторами сосудистой поверхности VCAM1 и ICAM на 28% и 32% соответственно. ^{[ 6 ]}

α4β7 интегрин

Интегрин α4β7 экспрессируется на активированных Т-клетках, импринтированных для специфического самонаведения в кишечнике. Это контррецептор белка MadCAM-1, взаимодействие которого вызывает начальный этап взаимодействия в «катящейся» клеточной модели миграции лимфоцитов.

CCR9

Рецепторы CCR9 представлены на Т-клетках и участвуют в формировании более стабильного взаимодействия между лимфоцитом и стенкой сосуда. Лигандом белков CCR9 является белок хемокина CCL25 (который также известен как TECK). CCL25 представляет собой хемокин, который при связывании со своим рецептором CCR9 на лимфоците активирует конформационные изменения поверхностных интегринов на этом лимфоците. ^{[ 7 ]} обеспечивая высокоаффинное связывание со стенкой сосуда и последующую трансмиграцию .

Хемокин CCL25 преобладает в эпителиальной ткани тонкой кишки (7). Было показано, что CD8+ Т-клетки, активированные в лимфатической ткани пейеровской бляшки, проявляют тропизм к хемокину CCL25. Т-клетки мигрируют вверх по градиенту в сторону CCL25. ^{[ 4 ]}

Другие ячейки

Все ДК GALT ( лимфоидной ткани, ассоциированной с кишечником ) с α-цепью CD103 способны продуцировать Т-клетки, направляющиеся в кишечник. На основании этого было высказано предположение, что дендритные клетки каким-то образом импринтируются, прежде чем достичь лимфоидных органов, чтобы вызвать способность к самонаведению. ^{[ 8 ]}

Регуляция витамина А

Витамин А играет фундаментальную роль в специфической реакции кишечника. Данные показывают, что витамин А превращается в ретиноевую кислоту (РА) путем окисления в дендритных клетках пейерсовых пятен. Присутствие RA приводит к экспрессии ключевых хоминговых рецепторов, α4β7 и CCR9, на клеточной поверхности Т-клеток, возможно, посредством регуляции транскрипции.

Производство ретиноевой кислоты

Ферменты алкогольдегидрогеназы (ADH) и ретиналдегидрогеназы (RALDH) катализируют окисление пищевого витамина А до ретиноевой кислоты. Именно присутствие этой ретиноевой кислоты индуцирует экспрессию CCR9 и α4β7. ^{[ 9 ]} Более низкие концентрации ретиноевой кислоты внутри клетки приводят к снижению экспрессии хемокинового рецептора CCR9, что, в свою очередь, ограничивает способность клетки проникать в слизистую оболочку кишечника. Хотя экспрессия α4β7 также снижается при более низких концентрациях ретиноевой кислоты, прогнозируется, что уровни ретиноевой кислоты должны быть истощены в большей степени, чтобы повлиять на экспрессию α4β7 по сравнению с CCR9. ^{[ 10 ]}

Вестерн-блот-анализ показал, что дендритные клетки из пятен Пейерса продуцируют белки RALDH1 и ADH. Кроме того, они были обнаружены в эпителиальных клетках тонкой кишки. Отсюда следует, что эти клетки способны превращать витамин А в основную физиологическую форму РА: полностью транс-РА. Исследования, показывающие способность ДК катализировать превращение ретинола в ретиноевую кислоту, подтверждают это предположение. ^{[ 10 ]}

Влияние на экспрессию рецепторов

Исследования на мышах показали, что уровень ретиноевой кислоты в клетках действительно оказывает существенное влияние на экспрессию рецепторов на поверхности клеток. Модели на мышах показали, что даже увеличение концентрации ретиноевой кислоты в клетках на 0,1 нМ увеличивает экспрессию α4. Кроме того, экспрессия β7 увеличивалась за счет повышения концентрации клеточной ретиноевой кислоты. Чтобы гарантировать, что повышение концентрации РА происходит за счет каталитических ферментов ADH и RALDH, использовали ингибиторы этих ферментов. Цитраль , ингибитор фермента RALDH, подавлял экспрессию адгезинов α4β7 на поверхности клеток, что указывает на важность катализа витамина А → ретиноевой кислоты.

Способность самонаведения

Теоретически это должно увеличить способность активированных Т-клеток перемещаться в кишечник. Доказательства этого были получены в исследованиях на мышах, получавших лечение РА, и мышах с дефицитом витамина А. У мышей с повышенным уровнем РА в ткани кишечника обнаруживалось большее количество Т-клеток. Исследования на мышах с дефицитом витамина А подтвердили обратное: в собственной пластинке кишечника было обнаружено значительно меньше Т-клеток по сравнению с контрольными мышами. Напротив, такого снижения количества Т-клеток в легких и печени у мышей с дефицитом не наблюдалось, что означает, что путь импринтинга RA уникален для специфичных для кишечника самонаводящихся Т-клеток. ^{[ 11 ]}

Регуляция транскрипции ретиноевой кислотой

Было высказано предположение, что уровни RA влияют на экспрессию рецепторов MadCAM-1 и α4β7 посредством регуляции транскрипции.

Рецепторы RAR и RXR, которые являются нуклеиновыми рецепторами РА, могут образовывать гетеродимеры при определенных клеточных условиях. В димерной конформации рецепторы способны связывать последовательности RARE или RXRE, обнаруженные в ДНК. Эти генетические области часто обнаруживаются на 5'-конце генов, что позволяет предположить, что они играют регуляторную роль. Фактически они часто обнаруживаются в начале или в интронах генов, регулируемых в ответ на уровни ретиноидов.

Участки этих RARE-последовательностей и, кроме того, RA-боксы были обнаружены в первых экзонах генов, кодирующих b7 и рецепторы CCR9. Использование белков-антагонистов против субъединицы RAR показало снижение экспрессии альфа. ^{[ 12 ]}

Следовательно, возможно, экспрессия альфа-рецепторов транскрипционно регулируется концентрацией RA в клетке.

Другие эффекты витамина А на возвращение лимфоцитов

Было также показано, что повышенные концентрации витамина А снижают экспрессию рецепторов P-Lig, E-Lig и Fuct-VII in vitro. Это говорит о том, что витамин А не только увеличивает способность Т-клеток проникать в кишечник, но и одновременно снижает вероятность связывания клетки с другой тканью.

Причины хоминга лимфоцитов

Наиболее убедительным аргументом является то, что при нацеливании лимфоцитов на область, в которой они были активированы, повышается вероятность того, что они вступят в контакт со своим родственным антигеном. Они нацелены на область, где антиген возбудителя с наибольшей вероятностью будет обнаружен на периферии. Кроме того, возможно, что тип ткани может влиять на фенотипические характеристики Т-клеток как при активации, так и при миграции через ткань. Поэтому для Т-клеток было бы разумно проявлять признаки предпочтительной ткани, поскольку они, вероятно, будут выполнять свою защитную роль в среде, к которой они наиболее подходят.

Проблемы со здоровьем

У пожилых людей часто наблюдается возрастное снижение иммунного ответа кишечника. Предполагается, что это иммуностарение происходит из-за нарушения доставки лимфоцитов к пейерсовским пятнам, обнаруженным в кишечнике. ^{[ 13 ]}

Этот процесс не уникален для людей и зарегистрирован у других животных, включая макак-резус. ^{[ 14 ]} и крысы. Исследования показали, что у старых крыс снижена экспрессия ключевых специфичных для кишечника рецепторов самонаведения α4β7; и МэдКАМ-1. У этих старых крыс было на 30% меньше α4β7; и на 17% меньше MadCAM-1, чем эквиваленты у молодых крыс. ^{[ 15 ]}

Хотя на сегодняшний день причинно-следственная связь не доказана, предполагается, что снижение экспрессии рецепторов ответственно за общую потерю иммунного ответа. Кроме того, посттрансляционные модификации могут ослабить сродство рецепторов друг к другу. ^{[ 15 ]}

Будущая работа

Необходима гораздо большая работа, чтобы полностью понять условия, необходимые для того, чтобы вызвать тканеспецифическое возвращение. Однако при более глубоком понимании эта область открывает большой потенциал в медицинской терапии. Может стать возможным нацеливание пероральных аттенуированных вакцин на слизистую оболочку кишечника. Мы надеемся, что это сделает вакцину более надежной и эффективной. Кроме того, это может улучшить лечение хронических заболеваний кишечника.

Возвращение других тканеспецифичных лимфоцитов

Специфическое хоминг кишечника является наиболее понятным из хомингов лимфоцитов. Однако есть и множество других примеров, среди которых:

Лимфоидно-специфическое возвращение - возвращение наивных Т-клеток в лимфатическую ткань вокруг тела. Адгезин, экспрессируемый наивными Т-клетками, представляет собой L-селектин (1). как только Т-клетки активируются, они подавляют экспрессию L-селектина, что позволяет им свободно мигрировать по организму в крови.
Кожно-специфическое возвращение - действует как метод привлечения большого количества Т-клеток памяти к коже, что создает высокий риск заражения. Опять же, это включает в себя экспрессию различных интегринов. В этом случае у людей α4β1 и антиген лимфоцитов кожи ( CLA ) экспрессируются на поверхности Т-клеток. Эти интегрины взаимодействуют с молекулами Е-селектина, обнаруженными на воспаленной коже.
Домой , специфичный для груди. Участвует в перенаправлении Т-клеток в молочные железы. это происходит для того, чтобы защитные лимфоциты попали в грудное молоко.
Самонаведение B-клеток . В последнее время сведения об этом ограничены.

Ссылки

^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Маккей (1993). «Наведение наивных лимфоцитов, памяти и эффекторных лимфоцитов». Современное мнение в иммунологии . 5 (3): 423–427. дои : 10.1016/0952-7915(93)90063-X . ПМИД 8347302 .
^ фон Андриан, Мемпель (2003). «Наведение и сотовый трафик в лимфатических узлах». Обзоры природы Иммунология . 3 (11): 867–878. дои : 10.1038/nri1222 . ПМИД 14668803 . S2CID 5199142 .
^ Ивата, Хиракияма; и др. (2004). «Ретиноевая кислота запечатлевает специфичность Т-клеток в кишечнике» . Журнал клинических исследований . 21 (8): 527–538. дои : 10.1172/JCI44262 . ПМК 3223921 . ПМИД 21737878 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Родриго Мора, Ноно, Манхунатх; и др. (2003). «Селективное импринтирование Т-клеток, направляющихся в кишечник, дендритными клетками пейеровской бляшки». Природа . 424 (6944): 88–93. Бибкод : 2003Natur.424...88M . дои : 10.1038/nature01726 . hdl : 10533/174304 . ПМИД 12840763 . S2CID 4402762 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
^ Шипперс, А; Лейкер, К; Пабст, О; Кочут, А; Прохнов, Б; Грубер, А.Д.; Люнг, Э; Криссансен, Г.В.; Вагнер, Н; Мюллер, В. (сентябрь 2009 г.). «Молекула адгезии клеток-1 адрессина слизистой оболочки контролирует миграцию и функцию плазматических клеток в тонком кишечнике мышей» . Гастроэнтерология . 137 (3): 924–33. дои : 10.1053/j.gastro.2009.05.039 . ПМИД 19450594 .
^ Брискин; и др. (1996). «Структурные требования к связыванию сосудистого адрессина слизистой оболочки с рецептором альфа-4-бета-7 лимфоцитов. Общие темы среди взаимодействий семейства интегрин-Ig» . Журнал иммунологии . 156 (2): 719–726. дои : 10.4049/jimmunol.156.2.719 . ПМИД 8543825 . S2CID 25351049 .
^ Пармо-Коттеджи, М; Гарсия-Берналь Д; Гарсия-Палач Р.; Кремер Л; Маркес Дж.; Тейшидо Дж. (август 2007 г.). «Внутриклеточная передача сигналов, необходимая для стимулируемой CCL25 адгезии Т-клеток, опосредованной интегрином альфа4бета1». Дж. Леукок. Биол . 82 (2): 380–91. дои : 10.1189/jlb.1206726 . hdl : 10261/72227 . ПМИД 17510295 . S2CID 10625415 .
^ Йохансо-Линдбом; и др. (2005). «Функциональная специализация дендритных клеток CD103+ кишечника в регуляции тканеселективного возвращения Т-клеток». Журнал экспериментальной медицины . 234 (1): 268–281. дои : 10.1111/j.0105-2896.2009.00874.x . ПМИД 20193025 . S2CID 22683173 .
^ Дустер (2000). «Семейства ретиноиддегидрогеназ, регулирующих функцию витамина А: производство зрительного пигмента и ретиноевой кислоты». Европейский журнал биохимии . 8 (14): 4315–24. дои : 10.1046/j.1432-1327.2000.01497.x . ПМИД 10880953 . S2CID 23327657 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Берлин (1993). «Интегрин альфа4бета7 опосредует связывание лимфокта с адрессином сосудов слизистой оболочки MAdCAM-1». Клетка . 74 (1): 185–195. дои : 10.1016/0092-8674(93)90305-а . ПМИД 7687523 . S2CID 23742982 .
^ Верснель (2004). «Ретиноевая кислота: образовательный «витаминный эликсир» для Т-клеток, ищущих кишечник» . Иммунитет . 21 (4): 458–460. doi : 10.1016/j.immuni.2004.10.002 . ПМИД 15485623 .
^ Ивата; и др. (2004). «Ретиноевая кислота специфично влияет на Т-клетки в кишечнике» . Иммунитет . 21 (4): 527–538. doi : 10.1016/j.immuni.2004.08.011 . ПМИД 15485630 .
^ Шмукер, Д.Л.; Оуэн, РЛ; Outenreath, R; Торе, К. (2003). «Основы возрастного снижения иммунитета слизистой оболочки кишечника» . Клиническая и развивающая иммунология . 10 (2–4): 167–72. дои : 10.1080/10446670310001642168 . ПМЦ 2485420 . ПМИД 14768948 .
^ Тейлор, Л.Д.; Дэниелс, СК; Шмукер, Д.Л. (апрель 1992 г.). «Старение ухудшает иммунный ответ слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта у макак-резус» . Иммунология . 75 (4): 614–8. ПМЦ 1384839 . ПМИД 1592437 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Шмукер, Дуглас Л.; Оуэн, Тревор М; Иссекутц, Томас Б; Гонсалес, Лойда; Ван, Роуз К. (август 2002 г.). «Экспрессия рецепторов самонаведения лимфоцитов α4β7 и MAdCAM-1 у молодых и старых крыс». Экспериментальная геронтология . 37 (8–9): 1089–1095. дои : 10.1016/S0531-5565(02)00065-7 . ПМИД 12213559 . S2CID 54328984 .

[Mackay1993-1] Перейти обратно: ^а ^б ^с Маккей (1993). «Наведение наивных лимфоцитов, памяти и эффекторных лимфоцитов». Современное мнение в иммунологии . 5 (3): 423–427. дои : 10.1016/0952-7915(93)90063-X . ПМИД 8347302 .

[Ulrich2003-2] фон Андриан, Мемпель (2003). «Наведение и сотовый трафик в лимфатических узлах». Обзоры природы Иммунология . 3 (11): 867–878. дои : 10.1038/nri1222 . ПМИД 14668803 . S2CID 5199142 .

[Iwata2004-3] Ивата, Хиракияма; и др. (2004). «Ретиноевая кислота запечатлевает специфичность Т-клеток в кишечнике» . Журнал клинических исследований . 21 (8): 527–538. дои : 10.1172/JCI44262 . ПМК 3223921 . ПМИД 21737878 .

[RodrigoMora2003-4] Перейти обратно: ^а ^б Родриго Мора, Ноно, Манхунатх; и др. (2003). «Селективное импринтирование Т-клеток, направляющихся в кишечник, дендритными клетками пейеровской бляшки». Природа . 424 (6944): 88–93. Бибкод : 2003Natur.424...88M . дои : 10.1038/nature01726 . hdl : 10533/174304 . ПМИД 12840763 . S2CID 4402762 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )

[5] Шипперс, А; Лейкер, К; Пабст, О; Кочут, А; Прохнов, Б; Грубер, А.Д.; Люнг, Э; Криссансен, Г.В.; Вагнер, Н; Мюллер, В. (сентябрь 2009 г.). «Молекула адгезии клеток-1 адрессина слизистой оболочки контролирует миграцию и функцию плазматических клеток в тонком кишечнике мышей» . Гастроэнтерология . 137 (3): 924–33. дои : 10.1053/j.gastro.2009.05.039 . ПМИД 19450594 .

[Briskin-6] Брискин; и др. (1996). «Структурные требования к связыванию сосудистого адрессина слизистой оболочки с рецептором альфа-4-бета-7 лимфоцитов. Общие темы среди взаимодействий семейства интегрин-Ig» . Журнал иммунологии . 156 (2): 719–726. дои : 10.4049/jimmunol.156.2.719 . ПМИД 8543825 . S2CID 25351049 .

[7] Пармо-Коттеджи, М; Гарсия-Берналь Д; Гарсия-Палач Р.; Кремер Л; Маркес Дж.; Тейшидо Дж. (август 2007 г.). «Внутриклеточная передача сигналов, необходимая для стимулируемой CCL25 адгезии Т-клеток, опосредованной интегрином альфа4бета1». Дж. Леукок. Биол . 82 (2): 380–91. дои : 10.1189/jlb.1206726 . hdl : 10261/72227 . ПМИД 17510295 . S2CID 10625415 .

[Galt-8] Йохансо-Линдбом; и др. (2005). «Функциональная специализация дендритных клеток CD103+ кишечника в регуляции тканеселективного возвращения Т-клеток». Журнал экспериментальной медицины . 234 (1): 268–281. дои : 10.1111/j.0105-2896.2009.00874.x . ПМИД 20193025 . S2CID 22683173 .

[Duester2000-9] Дустер (2000). «Семейства ретиноиддегидрогеназ, регулирующих функцию витамина А: производство зрительного пигмента и ретиноевой кислоты». Европейский журнал биохимии . 8 (14): 4315–24. дои : 10.1046/j.1432-1327.2000.01497.x . ПМИД 10880953 . S2CID 23327657 .

[berlin93-10] Перейти обратно: ^а ^б Берлин (1993). «Интегрин альфа4бета7 опосредует связывание лимфокта с адрессином сосудов слизистой оболочки MAdCAM-1». Клетка . 74 (1): 185–195. дои : 10.1016/0092-8674(93)90305-а . ПМИД 7687523 . S2CID 23742982 .

[Versnel-11] Верснель (2004). «Ретиноевая кислота: образовательный «витаминный эликсир» для Т-клеток, ищущих кишечник» . Иммунитет . 21 (4): 458–460. doi : 10.1016/j.immuni.2004.10.002 . ПМИД 15485623 .

[IwataOct-12] Ивата; и др. (2004). «Ретиноевая кислота специфично влияет на Т-клетки в кишечнике» . Иммунитет . 21 (4): 527–538. doi : 10.1016/j.immuni.2004.08.011 . ПМИД 15485630 .

[Schmucker0-13] Шмукер, Д.Л.; Оуэн, РЛ; Outenreath, R; Торе, К. (2003). «Основы возрастного снижения иммунитета слизистой оболочки кишечника» . Клиническая и развивающая иммунология . 10 (2–4): 167–72. дои : 10.1080/10446670310001642168 . ПМЦ 2485420 . ПМИД 14768948 .

[14] Тейлор, Л.Д.; Дэниелс, СК; Шмукер, Д.Л. (апрель 1992 г.). «Старение ухудшает иммунный ответ слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта у макак-резус» . Иммунология . 75 (4): 614–8. ПМЦ 1384839 . ПМИД 1592437 .

[Schmucker1-15] Перейти обратно: ^а ^б Шмукер, Дуглас Л.; Оуэн, Тревор М; Иссекутц, Томас Б; Гонсалес, Лойда; Ван, Роуз К. (август 2002 г.). «Экспрессия рецепторов самонаведения лимфоцитов α4β7 и MAdCAM-1 у молодых и старых крыс». Экспериментальная геронтология . 37 (8–9): 1089–1095. дои : 10.1016/S0531-5565(02)00065-7 . ПМИД 12213559 . S2CID 54328984 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]