Ретинальная дегидрогеназа
| дегидрогеназа сетчатки | |||
|---|---|---|---|
 дегидрогеназа сетчатки, ингибируемая Yb | |||
| Идентификаторы | |||
| Номер ЕС. | 1.2.1.36 | ||
| Номер CAS. | 37250-99-0 | ||
| Базы данных | |||
| ИнтЭнк | вид IntEnz | ||
| БРЕНДА | БРЕНДА запись | ||
| ЭксПАСи | Просмотр NiceZyme | ||
| КЕГГ | КЕГГ запись | ||
| МетаЦик | метаболический путь | ||
| ПРЯМОЙ | профиль | ||
| PDB Структуры | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||
| Генная онтология | АмиГО / QuickGO | ||
| |||
В энзимологии , дегидрогеназа сетчатки также известная как ретинальдегиддегидрогеназа ( RALDH ), катализирует химическую реакцию превращения ретиналя в ретиноевую кислоту . Этот фермент принадлежит к семейству оксидоредуктаз , а именно к классу, воздействующему на альдегидные или оксодонорные группы с НАД. + или НАДФ + как группы акцепторов, систематическое название которых - сетчатка: НАД. + оксидоредуктаза . Этот фермент участвует в метаболизме ретинола . Общая схема реакции, катализируемой этим ферментом, следующая:
сетчатка+НАД + + Н 2 О ретиноевая кислота + НАДН + Н +
Структура
[ редактировать ]Ретинальдегидрогеназа представляет собой тетрамер идентичных звеньев, состоящий из димера димеров. [ 1 ] дегидрогеназы сетчатки Мономеры из трех доменов: нуклеотидсвязывающего состоят домена , домена тетрамеризации и каталитического домена. Димер можно изобразить в виде буквы «X», причем димеры образуют верхнюю и нижнюю половины, которые пересекаются друг с другом. Интересно, что нуклеотидсвязывающий домен ретинальдегидрогеназы содержит 5 вместо обычных 6 β-нитей в складке Россмана . [ 2 ] По-видимому, это сохраняется во многих альдегиддегидрогеназах. Домены тетрамеризации расположены экваториально вдоль «X», а области связывания нуклеотидов появляются на кончиках «X». Рядом с доменом тетрамеризации находится туннель глубиной 12 Å, который обеспечивает доступ субстрата к ключевым каталитическим областям. [ 1 ] остатки вблизи С- Было обнаружено, что конца каталитического домена придают специфичность другим альдегиддегидрогеназам. Общим для многих альдегиддегидрогеназ является каталитический цистеин , который, как было обнаружено, присутствует в RALDH2, специфической дегидрогеназе сетчатки, структура которой решена. [ 1 ] [ 3 ] [ 4 ]
Специфика
[ редактировать ]Существует три основных класса альдегиддегидрогеназ: класс 1 (ALDH1) включает цитозольные белки, класс 2 (ALDH2) включает митохондриальные белки и класс 3 (ALDH3) включает белки, связанные с опухолью . [ 4 ] Ферменты ALDH1 демонстрируют высокую специфичность к полностью транс-ретиналю и 9-цис-ретиналю в кинетических исследованиях альдегиддегидрогеназ печени овцы, тогда как ферменты ALDH2 проявляют небольшое сродство к ретиналю и вместо этого, по-видимому, в основном участвуют в окислении ацетальдегида . [ 5 ] [ 6 ] Входной туннель к активному центру фермента, по-видимому, обеспечивает специфичность, наблюдаемую у ALDH1, в отношении ретиналя в качестве субстрата. Размер туннеля является ключевым моментом в придании этой специфичности: доступный для растворителя диаметр входного туннеля составляет 150 Å. 3 в ALDH1, поэтому можно разместить относительно большую сетчатку, в то время как диаметр, доступный для растворителя, в ALDH2 составляет всего 20 Å. 3 что ограничивает доступ к сетчатке, но в достаточной степени вмещает ацетальдегид. [ 7 ]
Механизм
[ редактировать ]Предполагаемый механизм дегидрогеназы сетчатки начинается с того, что ключевой остаток цистеина в активном центре атакует альдегидную группу сетчатки с образованием тиогемиацетального промежуточного соединения. [ 3 ] Затем гидридному сдвигу фермент способствует с образованием НАДН и промежуточного тиоэфира . Было показано, что этот гидридный сдвиг является стереоспецифичным в подмножестве (класс 3) дегидрогеназ сетчатки. [ 8 ] Затем промежуточный тиоэфир подвергается атаке молекулы воды, которая становится более нуклеофильной за счет остатка глутамата , расположенного рядом с активным центром. [ 9 ] Были некоторые споры относительно того, действует ли остаток глутамата рядом с активным центром в качестве общего основания во время реакции или он более ограничен и просто депротонирует каталитический цистеин, чтобы сделать цистеин более нуклеофильным. [ 9 ] Кинетические исследования подтвердили этот механизм, показав, что реакция идет по упорядоченному последовательному пути с НАД. + сначала связывание, за которым следует связывание ретиналя, каталитический распад ретиналя до ретиноевой кислоты, высвобождение ретиноевой кислоты и, наконец, высвобождение НАДН. [ 10 ]
Регулирование
[ редактировать ]Некоторые стратегии регуляции дегидрогеназ сетчатки становятся более ясными только сейчас, после того как регуляция in vivo в течение некоторого времени оставалась загадочной, хотя большая часть текущих исследований регуляции сосредоточена на модуляции экспрессии генов, а не на прямой регуляции белков. [ 7 ] Дендритные клетки кишечника помогают модулировать иммунную толерантность посредством активности дегидрогеназы сетчатки; экспрессия в этих клетках может управляться рецептором TNF , 4-1-BB . [ 11 ] Было также показано, что экспрессия определенной дегидрогеназы сетчатки, обнаруженной у людей, короткоцепочечной дегидрогеназы/редуктазы сетчатки (retSDR1), увеличивается с помощью белков-супрессоров опухолей p53 и p63, что позволяет предположить, что retSDR1 может обладать противоопухолевой активностью. [ 12 ] Экспрессия генов дегидрогеназы сетчатки типов 1 и 2 усиливается при добавлении холестерина или его производных. [ 13 ] Дисульфирам — препарат, используемый для искусственного регулирования активности альдегиддегидрогеназы у пациентов с алкоголизмом путем ингибирования активности альдегиддегидрогеназы, хотя он не специфичен для дегидрогеназы сетчатки. [ 14 ] другие экзогенные Также было обнаружено, что молекулы ингибируют активность дегидрогеназы сетчатки, включая нитрофен , 4-бифенилкарбоновую кислоту , бисдиамин и SB-210661. [ 15 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]Ретинальдегидрогеназа играет ключевую роль в биосинтезе ретиноевой кислоты, которая, в свою очередь, действует в сигнальных путях клеток. Ретиноевая кислота отличается от других сигнальных молекул клетки тем, что она диффундирует в ядро и напрямую связывается с генами-мишенями через рецепторы ретиноевой кислоты . [ 16 ] Этот сигнальный путь ретиноевой кислоты также, по-видимому, уникален для хордовых , о чем свидетельствует наличие дегидрогеназ сетчатки исключительно у хордовых. [ 17 ] Передача сигналов ретиноевой кислоты, по-видимому, контролирует процессы развития, такие как нейрогенез , кардиогенез , развитие зачатков передних конечностей , развитие передней кишки и развитие глаз . Передача сигналов ретиноевой кислоты также важна для поддержания типа взрослых нейронов и эпителиальных клеток. [ 18 ] Ретиноевая кислота вырабатывается в организме путем первого окисления ретинола ( витамина А ) до ретиналя с помощью алкогольдегидрогеназы . Затем дегидрогеназа сетчатки окисляет ретиналь до ретиноевой кислоты. Производство ретиноевой кислоты из витамина А необходимо строго контролировать, поскольку высокие уровни ретиноевой кислоты и витамина А могут привести к токсическим эффектам, в то время как дефицит витамина А приводит к собственным проблемам в развитии. [ 19 ] [ 20 ] Это обеспечивает обоснование многих стратегий регуляции транскрипции, обсуждавшихся ранее. У людей мутации в гене, кодирующем определенную дегидрогеназу сетчатки ( RDH12 ), также могут привести к врожденному амаврозу Лебера — дистрофии сетчатки, ответственной за многие случаи врожденной слепоты . [ 21 ]
Изоформы
[ редактировать ]Существуют различные изоформы дегидрогеназы сетчатки, которые играют ключевую роль в развитии, поскольку эти типы по-разному экспрессируются внутри развивающегося эмбриона . Фермент дегидрогеназа сетчатки типа 2 (RALDH2) катализирует большую часть образования ретиноевой кислоты во время развития, но не все. RALDH2 имеет решающее значение для развития в середине беременности и способствует развитию нервной системы, сердца, легких и передних конечностей; он также отвечает за выработку ретиноевой кислоты в определенные периоды среднего срока беременности. [ 22 ] На более позднем этапе развития дегидрогеназа сетчатки типа 1 (RALDH1) начинает активироваться в дорсальной ямке сетчатки , а дегидрогеназа сетчатки типа 3 (RALDH3) становится активной в обонятельной ямке , вентральной части сетчатки и мочевыводящих путях . Raldh2 Нокаут гена приводит к летальному исходу у мышей во время развития, поскольку мозг не может нормально развиваться. [ 23 ] Нокаут гена Raldh3 приводит к летальному исходу у мышей при рождении, поскольку носовые ходы не развиты должным образом и вместо этого блокируются. [ 24 ] Нокаут Raldh1 не является фатальным и, что интересно, было показано, что он защищает от ожирения, мышей вызванного диетой, независимо от ретиноидов . [ 25 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с Лэмб А.Л., новичок в МЭ (май 1999 г.). «Структура ретинальдегидрогеназы типа II при разрешении 2,7 А: значение для специфичности сетчатки». Биохимия . 38 (19): 6003–11. дои : 10.1021/bi9900471 . ПМИД 10320326 .
- ^ Jump up to: а б Лю ZJ, Сунь YJ, Роуз Дж, Чунг YJ, Сяо CD, Чанг ВР, Куо И, Перозич Дж, Линдал Р., Хемпель Дж, Ван BC (апрель 1997 г.). «Первая структура альдегиддегидрогеназы обнаруживает новые взаимодействия между НАД и складкой Россмана». Структурная биология природы . 4 (4): 317–26. дои : 10.1038/nsb0497-317 . ПМИД 9095201 . S2CID 21436007 .
- ^ Jump up to: а б с Абриола Д.П., Филдс Р., Стейн С., МакКерелл А.Д., Петрушко Р. (сентябрь 1987 г.). «Активный сайт альдегиддегидрогеназы печени человека». Биохимия . 26 (18): 5679–84. дои : 10.1021/bi00392a015 . ПМИД 3676276 .
- ^ Jump up to: а б Фаррес Дж., Ван Т.Т., Каннингем С.Дж., Вайнер Х. (февраль 1995 г.). «Исследование остатка цистеина в активном центре митохондриальной альдегиддегидрогеназы печени крысы методом направленного мутагенеза». Биохимия . 34 (8): 2592–8. дои : 10.1021/bi00008a025 . ПМИД 7873540 .
- ^ Йошида А., Сюй Л.К., Даве В. (1992). «Окислительная активность сетчатки и биологическая роль цитозольной альдегиддегидрогеназы человека». Фермент . 46 (4–5): 239–44. дои : 10.1159/000468794 . ПМИД 1292933 .
- ^ Китсон К.Е., Блайт Т.Дж. (1999). «Охота на специфичную для сетчатки альдегиддегидрогеназу в печени овцы». Энзимология и молекулярная биология карбонильного метаболизма 7 . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том. 463. стр. 213–21. дои : 10.1007/978-1-4615-4735-8_26 . ISBN 978-1-4613-7146-5 . ПМИД 10352688 .
- ^ Jump up to: а б Мур С.А., Бейкер Х.М., Блайт Т.Дж., Китсон К.Э., Китсон Т.М., Бейкер Э.Н. (декабрь 1998 г.). «Цитозольная альдегиддегидрогеназа печени овцы: структура раскрывает основу специфичности альдегиддегидрогеназ 1 класса к сетчатке» . Структура . 6 (12): 1541–51. дои : 10.1016/S0969-2126(98)00152-X . ПМИД 9862807 .
- ^ Джонс К.Х., Линдал Р., Бейкер Д.С., Тимкович Р. (август 1987 г.). «Стереоспецифичность переноса гидрида альдегиддегидрогеназ печени крысы» . Журнал биологической химии . 262 (23): 10911–3. дои : 10.1016/S0021-9258(18)60901-9 . ПМИД 3038902 .
- ^ Jump up to: а б Ван X, Вайнер Х (январь 1995 г.). «Вовлечение глутамата 268 в активный центр митохондриальной альдегиддегидрогеназы печени человека (класс 2) по данным сайт-направленного мутагенеза». Биохимия . 34 (1): 237–43. дои : 10.1021/bi00001a028 . ПМИД 7819202 .
- ^ Харт Дж.Дж., Дикинсон FM (июнь 1982 г.). «Кинетические свойства высокоочищенных препаратов цитоплазматической альдегиддегидрогеназы печени овцы» . Биохимический журнал . 203 (3): 617–27. дои : 10.1042/bj2030617 . ПМЦ 1158276 . ПМИД 7115304 .
- ^ Ли С.В., Пак Ю., Ын С.Ю., Мадиредди С., Шерутр Х., Крофт М. (сентябрь 2012 г.). «Авангард: 4-1BB контролирует регуляторную активность в дендритных клетках, способствуя оптимальной экспрессии дегидрогеназы сетчатки» . Журнал иммунологии . 189 (6): 2697–701. doi : 10.4049/jimmunol.1201248 . ПМЦ 3436963 . ПМИД 22896640 .
- ^ Киршнер Р.Д., Ротер К., Мюллер Г.А., Энгеланд К. (июнь 2010 г.). «Ген ретинальной дегидрогеназы/редуктазы retSDR1/DHRS3 активируется p53 и p63, но не мутантами, полученными из опухолей или синдромов пороков развития EEC/ADULT» . Клеточный цикл . 9 (11): 2177–88. дои : 10.4161/cc.9.11.11844 . ПМИД 20543567 .
- ^ Хук М.Д., Цай Н.П., Гупта П., Вэй Л.Н. (июль 2006 г.). «Регуляция дегидрогеназ сетчатки и синтеза ретиноевой кислоты метаболитами холестерина» . Журнал ЭМБО . 25 (13): 3203–13. дои : 10.1038/sj.emboj.7601181 . ПМК 1500992 . ПМИД 16763553 .
- ^ Липски Дж. Дж., Берти Дж. Дж., Аквилина Дж. В., Мэйс, округ Колумбия (октябрь 1997 г.). «Влияние метаболита дисульфирама на метаболизм ретинальдегида» . Ланцет . 350 (9085): 1176. doi : 10.1016/S0140-6736(05)63821-4 . ПМИД 9343525 . S2CID 29898775 .
- ^ Мей Дж., Бабюк Р.П., Клагстон Р., Чжан В., Грир Дж.Дж. (февраль 2003 г.). «Ретиналдегидрогеназа-2 ингибируется соединениями, которые вызывают врожденные диафрагмальные грыжи у грызунов» . Американский журнал патологии . 162 (2): 673–9. дои : 10.1016/S0002-9440(10)63861-8 . ПМЦ 1851155 . ПМИД 12547725 .
- ^ Чавла А., Репа Дж.Дж., Эванс Р.М., Мангельсдорф DJ (ноябрь 2001 г.). «Ядерные рецепторы и физиология липидов: открытие секретных материалов». Наука . 294 (5548): 1866–70. Бибкод : 2001Sci...294.1866C . дои : 10.1126/science.294.5548.1866 . ПМИД 11729302 .
- ^ Марлетаз Ф, Холланд ЛЗ, Лаудет В, Шуберт М (2006). «Передача сигналов ретиноевой кислоты и эволюция хордовых» . Международный журнал биологических наук . 2 (2): 38–47. дои : 10.7150/ijbs.2.38 . ПМЦ 1458431 . ПМИД 16733532 .
- ^ Маден М. (октябрь 2007 г.). «Ретиноевая кислота в развитии, регенерации и поддержании нервной системы». Обзоры природы. Нейронаука . 8 (10): 755–65. дои : 10.1038/nrn2212 . ПМИД 17882253 . S2CID 13581692 .
- ^ Гильоно М., Жак-Эгрэн Э (сентябрь 1997 г.). «[Тератогенное действие витамина А и его производных]». Архивы педиатрии . 4 (9): 867–74. дои : 10.1016/S0929-693X(97)88158-4 . ПМИД 9345570 .
- ^ Дикман Э.Д., Таллер С., Смит С.М. (август 1997 г.). «Временно регулируемое истощение ретиноевой кислоты вызывает специфические дефекты нервного гребня, глаз и нервной системы». Разработка . 124 (16): 3111–21. дои : 10.1242/dev.124.16.3111 . ПМИД 9272952 .
- ^ Перро И., Ханейн С., Гербер С., Барбе Ф., Дюкрок Д., Дольфус Х., Хамель С., Дюфье Дж.Л., Мюнних А., Каплан Дж., Розе Дж.М. (октябрь 2004 г.). «Мутации дегидрогеназы сетчатки 12 (RDH12) при врожденном амаврозе Лебера» . Американский журнал генетики человека . 75 (4): 639–46. дои : 10.1086/424889 . ПМК 1182050 . ПМИД 15322982 .
- ^ Молоткова Н., Молотков А., Сырбу И.О., Дуэстер Г. (февраль 2005 г.). «Потребность в мезодермальной ретиноевой кислоте, генерируемой Raldh2, для задней нейронной трансформации» . Механизмы развития . 122 (2): 145–55. дои : 10.1016/j.mod.2004.10.008 . ПМК 2826194 . ПМИД 15652703 .
- ^ Мик Ф.А., Хазельбек Р.Дж., Куэнка А.Е., Дустер Дж. (май 2002 г.). «Новая активность по выработке ретиноевой кислоты в нервной трубке и сердце, выявленная путем условного спасения мышей с нулевой мутацией Raldh2» . Разработка . 129 (9): 2271–82. дои : 10.1242/dev.129.9.2271 . ПМК 2833017 . ПМИД 11959834 .
- ^ Молотков А, Молоткова Н, Дустер Г (май 2006 г.). «Ретиноевая кислота направляет морфогенетические движения глаз посредством паракринной передачи сигналов, но не является необходимой для формирования дорсовентрального паттерна сетчатки» . Разработка . 133 (10): 1901–10. дои : 10.1242/dev.02328 . ПМК 2833011 . ПМИД 16611695 .
- ^ Ян Д., Кройс Ч.Р., Хуан П., Ван Дж., Мин Дж., Ю Х.С., Дэн Ю., Наполи Дж.Л. (2 ноября 2017 г.). «Raldh1 способствует ожирению в подростковом возрасте независимо от передачи сигналов сетчатки» . ПЛОС ОДИН . 12 (11): e0187669. Бибкод : 2017PLoSO..1287669Y . дои : 10.1371/journal.pone.0187669 . ПМК 5667840 . ПМИД 29095919 .
