НДУФВ2

НДУФВ2
Идентификаторы
Псевдонимы	NDUFV2 , CI-24k, НАДН: основная субъединица убихинон оксидоредуктазы V2, MC1DN7
Внешние идентификаторы	Опустить : 600532 ; МГИ : 1920150 ; Гомологен : 10884 ; GeneCards : NDUFV2 ; ОМА : NDUFV2 — ортологи
showМестоположение гена ( человек )
Chr.	Chromosome 18 (human)
End	9,134,345 bp
showМестоположение гена ( Мышь )
Chr.	Chromosome 17 (mouse)
End	66,408,554 bp
show экспрессии РНК Характер
	Top expressed in
	apex of heart; ; gastrocnemius muscle; ; muscle of thigh; ; right lobe of liver; ; left ventricle; ; right auricle; ; right adrenal gland; ; olfactory zone of nasal mucosa; ; right adrenal cortex; ; left adrenal gland;
	Top expressed in
	interventricular septum; ; myocardium of ventricle; ; extensor digitorum longus muscle; ; intercostal muscle; ; cardiac muscle tissue of left ventricle; ; digastric muscle; ; soleus muscle; ; plantaris muscle; ; sternocleidomastoid muscle; ; temporal muscle;
	More reference expression data
	More reference expression data
showГенная онтология
Molecular function	NADH dehydrogenase activity; electron transfer activity; NADH dehydrogenase (ubiquinone) activity; oxidoreductase activity; iron-sulfur cluster binding; metal ion binding; 2 iron, 2 sulfur cluster binding; protein binding;
Cellular component	membrane; mitochondrial inner membrane; myelin sheath; mitochondrial respiratory chain complex I; respirasome; mitochondrion; plasma membrane respiratory chain complex I;
Biological process	nervous system development; cardiac muscle tissue development; mitochondrial respiratory chain complex I assembly; mitochondrial electron transport, NADH to ubiquinone;
	Sources:Amigo / QuickGO
hideОртологи
	4729
	72900
	ENSG00000178127
	ENSMUSG00000024099
	P19404
	Q9D6J6
	НМ_021074
	НМ_001278415 ; НМ_028388
	НП_066552
	НП_001265344 ; НП_082664
	Викиданные
Просмотр/редактирование человека	Просмотр/редактирование мыши

НАДН-дегидрогеназа [убихинон] флавопротеин 2, митохондриальный (NDUFV2) представляет собой фермент , который у человека кодируется NDUFV2 геном . ^{[ 5 ]}^{[ 6 ]} Кодируемый белок NDUFV2 представляет собой субъединицу комплекса I дыхательной цепи митохондрий , которая расположена на внутренней мембране митохондрий и участвует в окислительном фосфорилировании . Мутации в этом гене связаны с болезнью Паркинсона , биполярным расстройством , шизофренией и были обнаружены в одном случае гипертрофической кардиомиопатии и энцефалопатии с ранним началом . ^{[ 7 ]}

Структура

NDUFV2 расположен на плече в 18 хромосомы положении 11,22 и имеет 9 экзонов . ^{[ 7 ]} Ген NDUFV2 производит белок массой 27,4 кДа, состоящий из 249 аминокислот . ^{[ 8 ]}^{[ 9 ]} NDUFV2, белок, кодируемый этим геном, является членом семейства субъединиц комплекса I массой 24 кДа. Он содержит сайт связывания кофактора для кластера 2Fe-2S и домен транзитного пептида . Белок состоит из 2 витков, 3 бета-цепей и 7 альфа-спиралей . ^{[ 10 ]}^{[ 11 ]} Нетранскрибируемый псевдоген этого локуса обнаружен на 19 хромосоме . ^{[ 7 ]}

Функция

Комплекс НАДН-убихиноноксидоредуктаза (комплекс I) дыхательной цепи митохондрий катализирует перенос электронов от НАДН к убихинону и состоит не менее чем из 43 субъединиц. Комплекс расположен во внутренней мембране митохондрий . Этот ген кодирует субъединицу комплекса I массой 24 кДа и участвует в переносе электронов . ^{[ 7 ]} NDUFV2 представляет собой оксидоредуктазу и компонент флавопротеин-серного (FP) фрагмента фермента. ^{[ 12 ]} Считается, что он необходим для сборки и катализа. ^{[ 10 ]}^{[ 11 ]}

Каталитическая активность

НАДН + убихинон + 5 H+(In) = НАД+ + убихинол + 4 H+(Out).

НАДН + акцептор = НАД+ + восстановленный акцептор. ^{[ 10 ]}^{[ 11 ]}

Клиническое значение

Мутации в гене NDUFV2 связаны с дефицитом митохондриального комплекса I , который является аутосомно-рецессивным . Этот дефицит является наиболее распространенным ферментативным дефектом при нарушениях окислительного фосфорилирования . ^{[ 13 ]}^{[ 14 ]} Дефицит митохондриального комплекса I демонстрирует чрезвычайную генетическую гетерогенность и может быть вызван мутацией в генах, кодируемых в ядре или в генах, кодируемых в митохондриях . не существует Очевидных корреляций между генотипом и фенотипом , а вывод об основной причине на основании клинической или биохимической картины затруднен, если не невозможен. ^{[ 15 ]} Однако большинство случаев вызвано мутациями в генах, кодируемых ядерным кодом. ^{[ 16 ]}^{[ 17 ]} Он вызывает широкий спектр клинических нарушений, начиная от летальных неонатальных заболеваний и заканчивая нейродегенеративными расстройствами, возникающими во взрослом возрасте . Фенотипы включают макроцефалию с прогрессирующей лейкодистрофией , неспецифическую энцефалопатию , гипертрофическую кардиомиопатию , миопатию , заболевание печени , синдром Лея , наследственную оптическую нейропатию Лебера и некоторые формы болезни Паркинсона . ^{[ 18 ]}

Взаимодействия

Было показано, что NDUFV2 имеет 102 бинарных белок-белковых взаимодействия, включая 80 кокомплексных взаимодействий. NDUFV2, по-видимому, взаимодействует с HSCB, CCNC, GOLM1 , FAM114A2 , CRMP1 , KAT5 , SP110 . ^{[ 19 ]}

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000178127 – Ensembl , май 2017 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000024099 – Ensembl , май 2017 г.
^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Эмахазион Т., Бесков А., Гилленстен У., Брукс А.Дж. (ноябрь 1998 г.). «Радиационное гибридное картирование на основе интронов 15 генов комплекса I цепи переноса электронов человека». Цитогенетика и клеточная генетика . 82 (1–2): 115–9. дои : 10.1159/000015082 . ПМИД 9763677 . S2CID 46818955 .
^ де Ку Р., Бадигер П., Смитс Х., Гертс ван Кессель А., Морган-Хьюз Дж., Вегуис Д.О., Оверхаузер Дж., ван Ост Б. (апрель 1995 г.). «Молекулярное клонирование и характеристика активного митохондриального гена НАДН:убихиноноксидоредуктазы человека 24 кДа (NDUFV2) и его псевдогена». Геномика . 26 (3): 461–6. дои : 10.1016/0888-7543(95)80163-G . ПМИД 7607668 . S2CID 6919815 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д «Ген Энтреза: NDUFV2 НАДН-дегидрогеназа (убихинон) флавопротеин 2, 24 кДа» . В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
^ Яо, Дэниел. «Атлас знаний сердечных органелларных белков (COPaKB) — информация о белках» . www.amino.heartproteome.org . Проверено 27 августа 2018 г.
^ Зонг NC, Ли Х, Ли Х, Лам МП, Хименес Р.К., Ким С.С., Денг Н., Ким АК, Чой Дж.Х., Селайя И., Лием Д., Мейер Д., Одеберг Дж., Фанг С., Лу Х.Дж., Сюй Т., Вайс Дж. , Дуан Х., Улен М., Йейтс-младший, Апвейлер Р., Ге Дж., Хермякоб Х., Пинг П. (октябрь 2013 г.). «Интеграция биологии и медицины сердечного протеома с помощью специализированной базы знаний» . Исследование кровообращения . 113 (9): 1043–53. дои : 10.1161/CIRCRESAHA.113.301151 . ПМК 4076475 . ПМИД 23965338 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с «NDUFV2 - НАДН-дегидрогеназа [убихинон] флавопротеин 2, митохондриальный предшественник - Homo sapiens (человек) - ген и белок NDUFV2» . www.uniprot.org . Проверено 27 августа 2018 г. В эту статью включен текст, доступный по лицензии CC BY 4.0 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с «UniProt: универсальная база знаний о белках» . Исследования нуклеиновых кислот . 45 (Д1): Д158–Д169. Январь 2017 г. doi : 10.1093/nar/gkw1099 . ПМК 5210571 . ПМИД 27899622 .
^ Мюррей Дж., Чжан Б., Тейлор С.В., Оглсби Д., Фэйи Э., Марусич М.Ф., Гош С.С., Капальди Р.А. (апрель 2003 г.). «Субъединичный состав НАДН-дегидрогеназы человека, полученный методом быстрой одностадийной иммуноочистки» . Журнал биологической химии . 278 (16): 13619–22. дои : 10.1074/jbc.C300064200 . ПМИД 12611891 .
^ Кирби Д.М., Салеми Р., Сугиана С., Отаке А., Парри Л., Белл К.М., Кирк Э.П., Бонех А., Тейлор Р.В., Даль Х.Х., Райан М.Т., Торберн Д.Р. (сентябрь 2004 г.). «Мутации NDUFS6 являются новой причиной летального неонатального дефицита митохондриального комплекса I» . Журнал клинических исследований . 114 (6): 837–45. дои : 10.1172/JCI20683 . ПМК 516258 . ПМИД 15372108 .
^ МакФарланд Р., Кирби Д.М., Фаулер К.Дж., Отаке А., Райан М.Т., Амор Дж., Флетчер Дж.М., Диксон Дж.В., Коллинз Ф.А., Тернбулл Д.М., Тейлор Р.В., Торберн Д.Р. (январь 2004 г.). «Мутации de novo в митохондриальном гене ND3 как причина детской митохондриальной энцефалопатии и дефицита комплекса I». Анналы неврологии . 55 (1): 58–64. дои : 10.1002/ана.10787 . ПМИД 14705112 . S2CID 21076359 .
^ Хаак ТБ, Хабербергер Б, Фриш ЭМ, Виланд Т, Юсо А, Горза М, Стрекер В, Граф Е, Майр Дж.А., Херберг Ю, Хеннерманн Дж.Б., Клопшток Т., Кун К.А., Ахтинг Ю, Сперл В., Вилиховски Е, Хоффманн Г.Ф. , Тесарова М, Хансикова Х, Земан Дж, Плечко Б, Зевиани М, Виттиг И, Стром ТМ, Шуэльке М, Фрейзингер П, Мейтингер Т, Прокиш Х (апрель 2012 г.). «Молекулярная диагностика дефицита митохондриального комплекса I с использованием секвенирования экзома» (PDF) . Журнал медицинской генетики . 49 (4): 277–83. doi : 10.1136/jmedgenet-2012-100846 . ПМИД 22499348 . S2CID 3177674 .
^ Леффен Дж.Л., Смитинк Дж.А., Трийбелс Дж.М., Янссен А.Дж., Трипелс Р.Х., Сенгерс Р.К., ван ден Хеувел Л.П. (2000). «Изолированный дефицит комплекса I у детей: клинические, биохимические и генетические аспекты» . Человеческая мутация . 15 (2): 123–34. doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(200002)15:2<123::AID-HUMU1>3.0.CO;2-P . ПМИД 10649489 . S2CID 35579133 .
^ Трипелс Р.Х., Ван Ден Хеувел Л.П., Трийбелс Дж.М., Смейтинк Дж.А. (2001). «Дефицит I комплекса дыхательной цепи». Американский журнал медицинской генетики . 106 (1): 37–45. дои : 10.1002/ajmg.1397 . ПМИД 11579423 .
^ Робинсон Б.Х. (май 1998 г.). «Недостаточность I комплекса человека: клинический спектр и участие свободных радикалов кислорода в патогенности порока» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Биоэнергетика . 1364 (2): 271–86. дои : 10.1016/s0005-2728(98)00033-4 . ПМИД 9593934 .
^ «По поисковому запросу NDUFV2 найдено 102 двоичных взаимодействия» . База данных молекулярных взаимодействий IntAct . ЭМБЛ-ЭБИ . Проверено 27 августа 2018 г.

Дальнейшее чтение

Пилкингтон С.Дж., Уокер Дж.Э. (апрель 1989 г.). «Митохондриальная НАДН-убихинонредуктаза: комплементарные последовательности ДНК импортных предшественников бычьей и человеческой субъединицы 24 кДа». Биохимия . 28 (8): 3257–64. дои : 10.1021/bi00434a021 . ПМИД 2500970 .
Хаттори Н., Сузуки Х., Ван Й., Миношима С., Симидзу Н., Ёсино Х., Курашима Р., Танака М., Одзава Т., Мизуно Й. (ноябрь 1995 г.). «Структурная организация и хромосомная локализация ядерного гена человека (NDUFV2) железо-серной субъединицы массой 24 кДа комплекса I в дыхательной цепи митохондрий». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 216 (3): 771–7. дои : 10.1006/bbrc.1995.2688 . ПМИД 7488192 .
Хаттори Н., Ёсино Х., Танака М., Сузуки Х., Мизуно Ю. (апрель 1998 г.). «Генотип гена субъединицы 24 кДа (NDUFV2) митохондриального комплекса I и предрасположенность к болезни Паркинсона». Геномика . 49 (1): 52–8. дои : 10.1006/geno.1997.5192 . ПМИД 9570948 .
Леффен Дж.Л., Трипельс Р.Х., ван ден Хеувел Л.П., Шуэльке М., Бушенс К.А., Смитс Р.Дж., Трийбелс Дж.М., Смейтинк Дж.А. (декабрь 1998 г.). «КДНК восьми ядерно-кодируемых субъединиц НАДН:убихиноноксидоредуктазы: завершена характеристика кДНК человеческого комплекса I». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 253 (2): 415–22. дои : 10.1006/bbrc.1998.9786 . ПМИД 9878551 .
Бенит П., Беньо Р., Кретьен Д., Джуржа И., Де Лонле-Дебени П., Иссартель Дж. П., Коррал-Дебрински М., Кершер С., Растин П., Рётиг А., Мюнних А. (июнь 2003 г.). «Мутантная субъединица NDUFV2 митохондриального комплекса I вызывает гипертрофическую кардиомиопатию и энцефалопатию с ранним началом» . Человеческая мутация . 21 (6): 582–6. дои : 10.1002/humu.10225 . ПМИД 12754703 . S2CID 19514743 .
Васизука С., Какиучи С., Мори К., Кунуги Х., Тадзима О., Акияма Т., Нанко С., Като Т. (июль 2003 г.). «Ассоциация субъединицы гена I митохондриального комплекса I NDUFV2 в положении 18p11 с биполярным расстройством». Американский журнал медицинской генетики. Часть B. Нейропсихиатрическая генетика . 120Б (1): 72–8. дои : 10.1002/ajmg.b.20041 . ПМИД 12815743 . S2CID 10851458 .
Васизука С., Ивамото К., Казуно А.А., Какиучи С., Мори К., Каметани М., Ямада К., Кунуги Х., Тадзима О., Акияма Т., Нанко С., Ёсикава Т., Като Т. (октябрь 2004 г.). «Связь гена субъединицы I митохондриального комплекса NDUFV2 в положении 18p11 с биполярным расстройством у японцев и родословных Национального института психического здоровья». Биологическая психиатрия . 56 (7): 483–9. doi : 10.1016/j.biopsych.2004.07.004 . ПМИД 15450783 . S2CID 35140676 .
Стелцль Ю, Ворм Ю, Лаловски М, Хениг К, Брембек Ф.Х., Гёлер Х, Стродике М, Ценкнер М, Шенхерр А, Кеппен С, Тимм Дж, Минцлафф С, Абрахам С, Бок Н, Китцманн С, Гёдде А, Токсёз Е , Дроге А., Кробич С., Корн Б., Бирчмайер В., Лерах Х., Ванкер Э.Э. (сентябрь 2005 г.). «Сеть белок-белкового взаимодействия человека: ресурс для аннотирования протеома». Клетка . 122 (6): 957–68. дои : 10.1016/j.cell.2005.08.029 . hdl : 11858/00-001M-0000-0010-8592-0 . ПМИД 16169070 . S2CID 8235923 .
Васизука С., Каметани М., Сасаки Т., Тотиги М., Умекаге Т., Кода К., Като Т. (апрель 2006 г.). «Ассоциация субъединицы гена I митохондриального комплекса I NDUFV2 в положении 18p11 с шизофренией у японской популяции» . Американский журнал медицинской генетики. Часть B. Нейропсихиатрическая генетика . 141Б (3): 301–4. дои : 10.1002/ajmg.b.30285 . ПМИД 16508936 . S2CID 34154064 .

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .

[refGRCh38Ensembl-1] Jump up to: ^а ^б ^с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000178127 – Ensembl , май 2017 г.

[refGRCm38Ensembl-2] Jump up to: ^а ^б ^с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000024099 – Ensembl , май 2017 г.

[3] «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[4] «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[pmid9763677-5] Эмахазион Т., Бесков А., Гилленстен У., Брукс А.Дж. (ноябрь 1998 г.). «Радиационное гибридное картирование на основе интронов 15 генов комплекса I цепи переноса электронов человека». Цитогенетика и клеточная генетика . 82 (1–2): 115–9. дои : 10.1159/000015082 . ПМИД 9763677 . S2CID 46818955 .

[pmid7607668-6] де Ку Р., Бадигер П., Смитс Х., Гертс ван Кессель А., Морган-Хьюз Дж., Вегуис Д.О., Оверхаузер Дж., ван Ост Б. (апрель 1995 г.). «Молекулярное клонирование и характеристика активного митохондриального гена НАДН:убихиноноксидоредуктазы человека 24 кДа (NDUFV2) и его псевдогена». Геномика . 26 (3): 461–6. дои : 10.1016/0888-7543(95)80163-G . ПМИД 7607668 . S2CID 6919815 .

[entrez-7] Jump up to: ^а ^б ^с ^д «Ген Энтреза: NDUFV2 НАДН-дегидрогеназа (убихинон) флавопротеин 2, 24 кДа» . В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .

[8] Яо, Дэниел. «Атлас знаний сердечных органелларных белков (COPaKB) — информация о белках» . www.amino.heartproteome.org . Проверено 27 августа 2018 г.

[9] Зонг NC, Ли Х, Ли Х, Лам МП, Хименес Р.К., Ким С.С., Денг Н., Ким АК, Чой Дж.Х., Селайя И., Лием Д., Мейер Д., Одеберг Дж., Фанг С., Лу Х.Дж., Сюй Т., Вайс Дж. , Дуан Х., Улен М., Йейтс-младший, Апвейлер Р., Ге Дж., Хермякоб Х., Пинг П. (октябрь 2013 г.). «Интеграция биологии и медицины сердечного протеома с помощью специализированной базы знаний» . Исследование кровообращения . 113 (9): 1043–53. дои : 10.1161/CIRCRESAHA.113.301151 . ПМК 4076475 . ПМИД 23965338 .

[:1-10] Jump up to: ^а ^б ^с «NDUFV2 - НАДН-дегидрогеназа [убихинон] флавопротеин 2, митохондриальный предшественник - Homo sapiens (человек) - ген и белок NDUFV2» . www.uniprot.org . Проверено 27 августа 2018 г. В эту статью включен текст, доступный по лицензии CC BY 4.0 .

[:0-11] Jump up to: ^а ^б ^с «UniProt: универсальная база знаний о белках» . Исследования нуклеиновых кислот . 45 (Д1): Д158–Д169. Январь 2017 г. doi : 10.1093/nar/gkw1099 . ПМК 5210571 . ПМИД 27899622 .

[12] Мюррей Дж., Чжан Б., Тейлор С.В., Оглсби Д., Фэйи Э., Марусич М.Ф., Гош С.С., Капальди Р.А. (апрель 2003 г.). «Субъединичный состав НАДН-дегидрогеназы человека, полученный методом быстрой одностадийной иммуноочистки» . Журнал биологической химии . 278 (16): 13619–22. дои : 10.1074/jbc.C300064200 . ПМИД 12611891 .

[13] Кирби Д.М., Салеми Р., Сугиана С., Отаке А., Парри Л., Белл К.М., Кирк Э.П., Бонех А., Тейлор Р.В., Даль Х.Х., Райан М.Т., Торберн Д.Р. (сентябрь 2004 г.). «Мутации NDUFS6 являются новой причиной летального неонатального дефицита митохондриального комплекса I» . Журнал клинических исследований . 114 (6): 837–45. дои : 10.1172/JCI20683 . ПМК 516258 . ПМИД 15372108 .

[14] МакФарланд Р., Кирби Д.М., Фаулер К.Дж., Отаке А., Райан М.Т., Амор Дж., Флетчер Дж.М., Диксон Дж.В., Коллинз Ф.А., Тернбулл Д.М., Тейлор Р.В., Торберн Д.Р. (январь 2004 г.). «Мутации de novo в митохондриальном гене ND3 как причина детской митохондриальной энцефалопатии и дефицита комплекса I». Анналы неврологии . 55 (1): 58–64. дои : 10.1002/ана.10787 . ПМИД 14705112 . S2CID 21076359 .

[15] Хаак ТБ, Хабербергер Б, Фриш ЭМ, Виланд Т, Юсо А, Горза М, Стрекер В, Граф Е, Майр Дж.А., Херберг Ю, Хеннерманн Дж.Б., Клопшток Т., Кун К.А., Ахтинг Ю, Сперл В., Вилиховски Е, Хоффманн Г.Ф. , Тесарова М, Хансикова Х, Земан Дж, Плечко Б, Зевиани М, Виттиг И, Стром ТМ, Шуэльке М, Фрейзингер П, Мейтингер Т, Прокиш Х (апрель 2012 г.). «Молекулярная диагностика дефицита митохондриального комплекса I с использованием секвенирования экзома» (PDF) . Журнал медицинской генетики . 49 (4): 277–83. doi : 10.1136/jmedgenet-2012-100846 . ПМИД 22499348 . S2CID 3177674 .

[16] Леффен Дж.Л., Смитинк Дж.А., Трийбелс Дж.М., Янссен А.Дж., Трипелс Р.Х., Сенгерс Р.К., ван ден Хеувел Л.П. (2000). «Изолированный дефицит комплекса I у детей: клинические, биохимические и генетические аспекты» . Человеческая мутация . 15 (2): 123–34. doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(200002)15:2<123::AID-HUMU1>3.0.CO;2-P . ПМИД 10649489 . S2CID 35579133 .

[17] Трипелс Р.Х., Ван Ден Хеувел Л.П., Трийбелс Дж.М., Смейтинк Дж.А. (2001). «Дефицит I комплекса дыхательной цепи». Американский журнал медицинской генетики . 106 (1): 37–45. дои : 10.1002/ajmg.1397 . ПМИД 11579423 .

[18] Робинсон Б.Х. (май 1998 г.). «Недостаточность I комплекса человека: клинический спектр и участие свободных радикалов кислорода в патогенности порока» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Биоэнергетика . 1364 (2): 271–86. дои : 10.1016/s0005-2728(98)00033-4 . ПМИД 9593934 .

[19] «По поисковому запросу NDUFV2 найдено 102 двоичных взаимодействия» . База данных молекулярных взаимодействий IntAct . ЭМБЛ-ЭБИ . Проверено 27 августа 2018 г.

[1]

[2]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]