Дефицит белка RbAp48 и потеря памяти.
Память обычно называют способностью кодировать, хранить, сохранять и впоследствии вызывать информацию и прошлый опыт в человеческом мозге . В этом процессе участвует множество белков, одним из которых является гистон-связывающий белок RbAp48 (также известный как RBBP4 или NURF55), кодируемый геном RBBP4. у человека [ 1 ]
Функция
[ редактировать ]
RbAp48, также известный как ген RBBP4 , кодирует ядерный белок , который принадлежит к высококонсервативному семейству повторов WD40 . Этот ген присутствует во многих белковых комплексах, которые участвуют в гистонов процессах ацетилирования и деацетилирования , а также в сборке хроматина . [ 2 ] Этот ген также принадлежит к комплексу Mi-2/NuRD , также известному как комплекс деацетилазы ремоделирования нуклеосом , который играет роль как в АТФ -зависимом ремоделировании хроматина, так и в активности деацетилазы гистонов . [ 3 ] Этот белок также является частью корепрессорного комплекса, который является важным компонентом подавления транскрипции. Этот ген широко доступен и может быть обнаружен в нескольких клеточных белках, которые напрямую связываются с белком ретинобластомы, регулируя рост и пролиферацию клеток. [ 4 ] Этот белок также обнаруживается в репрессии транскрипции E2F -чувствительных генов, которые представляют собой группу генов, кодирующих семейство факторов транскрипции . [ 2 ]
Биохимия
[ редактировать ]Экспериментальный процесс
[ редактировать ]Чтобы дополнительно отличить возрастную потерю памяти от болезни Альцгеймера (БА), была дополнительно изучена субобласть образования гиппокампа , называемая зубчатой извилиной (ЗГ), поскольку считается, что старение влияет на нее. человека Посмертную ткань собирали как из ДГ, так и из энторинальной коры (ЭК). Энторинальная кора — это соседний субрегион, на который не влияет старение и который, как известно, участвует в возрастной потере памяти. После нормализации экспрессии ЭК у 17 генов проявились возрастные изменения ДГ. Мышей использовали в качестве подопытных, чтобы проверить, связано ли снижение уровня RbAp48 с возрастной потерей памяти. Результаты соответствовали исследованиям на людях, где уровень белка RbAp48 был намного ниже у взрослых по сравнению с молодыми. Чтобы подтвердить эти выводы, магнитно-резонансная томография была проведена (МРТ), которая показала, что в ДГ возникла дисфункция , соответствующая регионально селективному снижению ацетилирования гистонов . [ 4 ]
Механизм
[ редактировать ]Гиппокамп — это область мозга , состоящая из множества взаимосвязанных субрегионов, причем каждая область имеет свою собственную популяцию нейронов, играющих важную роль в кодировании памяти . Многие исследования показали, что болезнь Альцгеймера (БА) улучшает память, воздействуя сначала на энторинальную кору (ЭК), которая является областью, обеспечивающей основной входной канал от внешних датчиков к гиппокампу. Ученые первоначально определили потерю памяти, связанную со старением, как раннее проявление болезни Альцгеймера; однако более поздние данные свидетельствуют о том, что отдельный процесс влияет на зубчатую извилину (ЗГ), которая является субобластью гиппокампа, и вызывает ухудшение памяти. [ 5 ] Гиппокамп состоит из множества взаимосвязанных субрегионов и играет жизненно важную роль в сохранении памяти. Каждый субрегион содержит определенную популяцию нейронов, которые имеют различную молекулярную экспрессию и физиологические свойства. В результате эти регионы уязвимы для различных патогенных механизмов. [ 6 ] Хотя и БА, и нормальный процесс старения влияют на гиппокамп, исследования показали, что эти два процесса можно отличить по двум анатомическим моделям дисфункций гиппокампа. Посмертные исследования показывают, что энторинальная кора (ЭК) и субикулюм являются субобластями гиппокампа, наиболее поражаемыми при БА. [ 7 ] тогда как зубчатая извилина в большинстве случаев относительно сохранена. В отличие от болезни Альцгеймера, нормальный процесс старения не вызывает гибели клеток или других патогномоничных нарушений, приводящих к потере памяти. Скорее, возрастная потеря памяти характеризуется дисфункцией нейронов. [ 4 ] Эти результаты МРТ и других исследований позволяют предположить, что основной первоначальной мишенью нормального старения является ДГ, тогда как ЭК относительно сохраняется. [ 6 ]
Клиническое исследование на людях
[ редактировать ]Руководствуясь закономерностью, которая отличает возрастную дисфункцию гиппокампа от болезни Альцгеймера, ученые из Медицинского центра Колумбийского университета собрали зубчатую извилину (ЗГ) из посмертного человеческого мозга . У этих генеральных директоров не было выявлено какой-либо обнаруживаемой патологии головного мозга . Возраст этих подопытных, у которых была взята ГД, составлял от 33 до 88 лет. Ученый также собрал EC из каждого мозга и создал экспрессии генов профили Affymetrix с помощью микрочипов , где каждый микрочип был настроен для области мозга каждого человека. [ 8 ] Их гипотеза была основана на анализе того, что старение преимущественно влияет на ДГ, а не на болезнь Альцгеймера. Экспрессию генов в ДГ нормировали по их экспрессии в ЭК; Затем нормализованные значения DG были проанализированы, чтобы найти корреляцию между возрастом подопытных. Ученые обнаружили, что 17 нормализованных профилей показали увеличение и уменьшение в зависимости от возраста. При P ≤ 0,005 ученые подтвердили, что наблюдаемые изменения были не результатом возрастных изменений, а, скорее, продуктом их относительной распространенности в ЕС. Одним из самых больших изменений в экспрессии генов стала экспрессия гена RbAp48, где значение p соответствовало картине нормальной возрастной дисфункции гиппокампа. Для дальнейшего продвижения своих исследований ученые собрали EC и DG из мозга еще 10 здоровых людей в возрасте от 49 до 81 года. После того, как уровень RbAp48 и актина в каждой отдельной ткани был измерен с помощью вестерн-блоттинга , они обнаружили, что уровень RbAp48 снижается с возрастом. Уровень мРНК также уменьшалась по мере увеличения возраста субъекта в DG; однако уровень RbAp48 в ЕС остался неизменным. [ 4 ]
Клинические исследования на животных
[ редактировать ]У мышей белок RbAp48 является ключевым компонентом в ацетилировании гистонов, регуляции транскрипции и в циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) . белка , связывающего элемент CREB1 пути [ 9 ] Поскольку ацетилирование гистонов и путь cAMP-PKA-CREB1 чрезвычайно важны для нормальной функции гиппокампа и старения у мышей, [ 10 ] ученые дополнительно исследуют RbAp48, чтобы проверить, является ли его модуляция причиной возрастных потерь памяти у животных, особенно у мышей. Изучая мышей дикого типа, ученые обнаружили, что RbAp48 экспрессируется на гораздо более высоком уровне в гиппокампе, особенно в зубчатой извилине (DG). Этот результат соответствовал тому, что они обнаружили в тканях мышей, поскольку белок RbAp48 был менее распространен в DG взрослых мышей по сравнению с более низким уровнем экспрессии у взрослых. При этом возрастное снижение RbAp48 обнаружено только в ДГ, тогда как область ЭК сохранилась. [ 4 ] Это открытие еще раз подтверждает предыдущее открытие о том, что старение влияет только на ДГ и не вызывает дисфункцию ЭК.
взаимодействие ДНК
[ редактировать ]
В эукариотических клетках , ДНК обернута вокруг октамера гистонов белков- образуя нуклеосомы, которые складываются в структуры хроматина более высокого порядка. Нуклеосома состоит из двух копий гистона H3 и гистона H4 . Эти нуклеосомы образуют гетеротетрамер и связываются с ДНК на первом этапе сборки нуклеосомы . Когда ДНК реплицируется, нуклеосомы необходимо разобрать перед вилкой, а затем гистоны должны быть перенесены на вновь дублированные цепи для повторной сборки. Исследования in vivo состава комплексов гистонов H3, а также структуры комплекса ASF1-H3-H4 показали, что комплексы гистонов H3-H4 обрабатываются как белковые димеры . [ 11 ]
Белки RbAp48 играют ключевую роль в сборке нуклеосом. [ 12 ] Белок RbAp48 представляет собой субъединицу комплекса фактора сборки хроматина-1 (CAF-1), который собирает гистоны H3 и H4 на вновь реплицируемую ДНК, чтобы инициировать сборку нуклеосом. [ 13 ] Белок RbAp48 также обнаружен во многих других белковых комплексах, регулирующих структуру хроматина. Исследования показывают, что RbAp48 взаимодействует с димерами H3-H4 , и подразумевают, что функция RbAp48 участвует во многих процессах, таких как сборка, ремоделирование и модификации хроматина; следовательно, во многих других процессах, связанных с хроматином, гистоны H3-H4 могут рассматриваться как димеры. В более общем плане кажется правдоподобным, что присутствие RbAp48 может отражать посттрансляционные модификации нуклеосомы. В результате это может повлиять на деятельность нейронов и в конечном итоге повлиять на способность кодирования памяти. [ 12 ]
Клеточная функция
[ редактировать ]- Ацетилирование гистонов и регуляция транскрипции
- Уже давно известно, что ацетилирование гистонов тесно связано с регуляцией транскрипции. [ 14 ]
- Функция хроматина и ацетилирование
- Прямая связь между функцией хроматина и ацетилированием была установлена открытием того, что коактиваторные комплексы необходимы для функции активации транскрипции в виде гистон-ацетилтрансфераз, тогда как ко-репрессоры, содержащие гистондеацетилазы, обеспечивают транскрипции репрессию . Гистоны локально модифицируются на целевых промоторах . [ 14 ]
Комплекс ЦРЕБ
[ редактировать ]
CREB-связывающий белок , также известный как CREBBP или CBP , представляет собой белок, который у человека кодируется CREBBP геном . [ 15 ] [ 16 ] Белок CREB выполняет свою функцию путем активации транскрипции, где взаимодействие с факторами транскрипции управляется одним или несколькими доменами CREB: доменом взаимодействия ядерных рецепторов (RID), доменом взаимодействия CREB и MYB (KIX), цистеиновыми / гистидиновыми областями ( TAZ1/CH1 и TAZ2/CH3) и домен, связывающий ответ интерферона (IBiD). Каждый из белковых доменов CREB, KIX, TAZ1 и TAZ2, прочно связывается с последовательностью, охватывающей оба домена трансактивации 9aaTADs фактора транскрипции p53. [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]
Белковое взаимодействие
[ редактировать ]- SIN3
- БРЦА1
- КРЕББП [ 23 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Николас, Э.; Айт-Си-Али, С; Труш, Д. (2001). «Гистондеацетилаза HDAC3 нацеливает RbAp48 на белок ретинобластомы» . Исследования нуклеиновых кислот . 29 (15): 3131–6. дои : 10.1093/нар/29.15.3131 . ПМЦ 55834 . ПМИД 11470869 .
- ^ Перейти обратно: а б ЭнтреГен 5928
- ^ Сюэ, Ютун; Вонг, Цземин; Морено, Дж. Тони; Янг, Мэри К.; Коте, Жак; Ван, Вэйдун (1998). «NURD, новый комплекс, обладающий как АТФ-зависимой ремоделированием хроматина, так и активностью гистондеацетилазы» . Молекулярная клетка . 2 (6): 851–61. дои : 10.1016/S1097-2765(00)80299-3 . ПМИД 9885572 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и Павлопулос, Э.; Джонс, С.; Космидис, С.; Клоуз, М.; Ким, К.; Ковалерчик О.; Смолл, ЮАР; Кандел, ER (2013). «Молекулярный механизм возрастной потери памяти: гистонсвязывающий белок RbAp48» . Наука трансляционной медицины . 5 (200): 200ра115. doi : 10.1126/scitranslmed.3006373 . ПМЦ 4940031 . ПМИД 23986399 .
- ^ Павлопулос, Э.; Джонс, С.; Космидис, С.; Клоуз, М.; Ким, К.; Ковалерчик О.; Смолл, ЮАР; Кандел, ER (2013). «Молекулярный механизм возрастной потери памяти: гистонсвязывающий белок RbAp48» . Наука трансляционной медицины . 5 (200): 200ра115. doi : 10.1126/scitranslmed.3006373 . ПМЦ 4940031 . ПМИД 23986399 .
- «Основная причина возрастной потери памяти выявлена: потенциально обратима» . ScienceDaily (пресс-релиз). 28 августа 2013 г.
- ^ Перейти обратно: а б Смолл, Скотт А.; Шобель, Скотт А.; Бакстон, Ричард Б.; Виттер, Менно П.; Барнс, Кэрол А. (2011). «Патофизиологические основы дисфункции гиппокампа при старении и болезнях» . Обзоры природы Неврология . 12 (10): 585–601. дои : 10.1038/nrn3085 . ПМК 3312472 . ПМИД 21897434 .
- ^ Браак, Хейко; Алафузофф Ирина; Арцбергер, Томас; Кречмар, Ганс; Дель Тредичи, Келли (2006). «Стадирование нейрофибриллярной патологии, связанной с болезнью Альцгеймера, с использованием парафиновых срезов и иммуноцитохимии» . Акта Нейропатологика . 112 (4): 389–404. дои : 10.1007/s00401-006-0127-z . ПМК 3906709 . ПМИД 16906426 .
- ^ Левандовски, Нью-Мексико; Смолл, С.А. (2005). «Мозговой микрочип: поиск иголок в молекулярных стогах сена» . Журнал неврологии . 25 (45): 10341–6. doi : 10.1523/JNEUROSCI.4006-05.2005 . ПМК 6725820 . ПМИД 16280569 .
- ^ Чжан, К.; Во, Н.; Гудман, Р.Х. (2000). «Гистон-связывающий белок RbAp48 взаимодействует с комплексом CREB-связывающего белка и фосфорилированного CREB» . Молекулярная и клеточная биология . 20 (14): 4970–8. дои : 10.1128/MCB.20.14.4970-4978.2000 . ПМЦ 85947 . ПМИД 10866654 .
- ^ Аларкон, Хуан М; Маллерет, Гаэль; Тузани, Халид; Вронская Светлана; Исии, Сюнсукэ; Кандел, Эрик Р.; Барко, Ангел (2004). «Ацетилирование хроматина, память и LTP нарушены у мышей CBP +/-» . Нейрон . 42 (6): 947–59. дои : 10.1016/j.neuron.2004.05.021 . ПМИД 15207239 .
- ^ Аннунциато, AT (2005). «Раздельное решение: что происходит с нуклеосомами во время репликации ДНК?» . Журнал биологической химии . 280 (13): 12065–8. дои : 10.1074/jbc.R400039200 . ПМИД 15664979 .
- ^ Перейти обратно: а б Чжан, Вэй; Тил, Марек; Уорд, Ричард; Соботт, Фрэнк ; Маман, Джозеф; Мурти, Андал С; Уотсон, Александра А; Федоров Олег; Боуман, Эндрю; Оуэн-Хьюз, Том; Эль Мками, Хасан; Мурзина Наталья Владимировна; Норман, Дэвид Дж; Лауэ, Эрнест Д. (2012). «Структурная пластичность гистонов H3–H4 облегчает их аллостерический обмен между RbAp48 и ASF1» . Структурная и молекулярная биология природы . 20 (1): 29–35. дои : 10.1038/nsmb.2446 . ПМЦ 3538076 . ПМИД 23178455 .
- ^ Смит, Сьюзен; Стиллман, Брюс (1989). «Очистка и характеристика CAF-I, клеточного фактора человека, необходимого для сборки хроматина во время репликации ДНК in vitro». Клетка . 58 (1): 15–25. дои : 10.1016/0092-8674(89)90398-х . ПМИД 2546672 . S2CID 10515064 .
- ^ Перейти обратно: а б Вольф, AP; Урнов, ФД; Гущин, Д. (2000). «Корепрессорные комплексы и ремоделирование хроматина для репрессии». Труды Биохимического общества . 28 (4): 379–86. дои : 10.1042/0300-5127:0280379 . ПМИД 10961924 .
- ^ Хривия, Джон К.; Квок, Роланд PS; Лэмб, Нед; Хагивара, Масатоши; Монтмини, Марк Р.; Гудман, Ричард Х. (1993). «Фосфорилированный CREB специфически связывается с ядерным белком CBP». Природа . 365 (6449): 855–9. Бибкод : 1993Natur.365..855C . дои : 10.1038/365855a0 . ПМИД 8413673 . S2CID 4302589 .
- ^ Виднер, КЛ; Бхаттачарья, С; Экнер, Р; Лоуренс, Дж. Б.; Ливингстон, DM (1995). «Локализация гена человеческого CREB-связывающего белка (CREBBP) в 16p13.2-p13.3 путем флуоресцентной гибридизации in situ». Геномика . 30 (2): 395–6. PMID 8586450 .
- ^ Тойфель, ДП; Фройнд, С.М.; Байкрофт, М.; Фершт, А.Р. (2007). «Каждый из четырех доменов р300 прочно связывается с последовательностью, охватывающей оба субдомена трансактивации р53» . Труды Национальной академии наук . 104 (17): 7009–14. Бибкод : 2007PNAS..104.7009T . дои : 10.1073/pnas.0702010104 . ПМЦ 1855428 . ПМИД 17438265 .
- ^ Пискачек, Симона; Грегор, Мартин; Неметова, Мария; Грабнер, Мартин; Коварик, Павел; Пискачек, Мартин (2007). «Домен трансактивации девяти аминокислот: утилиты для создания и прогнозирования» . Геномика . 89 (6): 756–68. дои : 10.1016/j.ygeno.2007.02.003 . ПМИД 17467953 .
- ^ Пискачек, Мартин (2009). «Общий мотив трансактивации 9aaTAD рекрутирует несколько общих коактиваторов TAF9, MED15, CBP и p300» . Предшественники природы . дои : 10.1038/npre.2009.3488.2 .
- ^ Пискачек, Мартин (2009). «9aaTAD имитируют ДНК для взаимодействия с псевдо-ДНК-связывающим доменом KIX Med15 (Молекулярные хамелеоны)» . Предшественники природы . дои : 10.1038/npre.2009.3939.1 .
- ^ Пискачек, Мартин (2009). «Результат прогноза 9aaTAD (2006 г.)» . Предшественники природы . дои : 10.1038/npre.2009.3984.1 .
- ^ Прогноз для 9aaTAD (как для кислых, так и для гидрофильных доменов трансактивации) доступен онлайн на сайтах ExPASy http://us.expasy.org/tools/ и EMBnet Spain http://www.es.embnet.org/Services/EMBnetAT/. htdoc/9aatad/ [ постоянная мертвая ссылка ] [ нужна полная цитата ]
- ^ Фэн, Кью; Цао, Р.; Ся, Л.; Эрдьюмент-Бромаж, Х.; Темпст, П.; Чжан, Ю. (2002). «Идентификация и функциональная характеристика компонентов p66/p68 комплекса MeCP1» . Молекулярная и клеточная биология . 22 (2): 536–46. дои : 10.1128/MCB.22.2.536-546.2002 . ПМК 139742 . ПМИД 11756549 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Фэн, Кью; Цао, Р.; Ся, Л.; Эрдьюмент-Бромаж, Х.; Темпст, П.; Чжан, Ю. (2002). «Идентификация и функциональная характеристика компонентов p66/p68 комплекса MeCP1» . Молекулярная и клеточная биология . 22 (2): 536–46. дои : 10.1128/MCB.22.2.536-546.2002 . ПМК 139742 . ПМИД 11756549 .
- Вольф, AP; Урнов, ФД; Гущин, Д. (2000). «Корепрессорные комплексы и ремоделирование хроматина для репрессии» . Труды Биохимического общества . 28 (4): 379–86. дои : 10.1042/0300-5127:0280379 . ПМИД 10961924 .