Суррогатная конечная точка
В клинических испытаниях суррогатная конечная точка (или суррогатный маркер ) является мерой конкретного лечения, которое может коррелировать с реальной клинической конечной точкой , но не обязательно имеет гарантированную связь. Национальные институты здравоохранения (США) определяет суррогатную конечную точку как « биомаркер, предназначенный для замены клинической конечной точки». [ 1 ] [ 2 ]
Суррогатные маркеры используются, когда первичная конечная точка нежелательна (например, смерть) или когда количество событий очень мало, что делает нецелесообразно провести клиническое исследование для сбора статистически значимого числа конечных точек. FDA и другие регулирующие органы часто принимают доказательства из клинических испытаний , которые показывают прямую клиническую выгоду для суррогатных маркеров. [ 3 ]
Суррогатные конечные точки могут быть получены из различных методов, таких как поведенческие или когнитивные оценки, или биомаркеры из электроэнцефалографии ( QEEG ), МРТ , ПЭТ или биохимических биомаркеров.
Коррелят не делает суррогат. Распространено заблуждение, что если результат является коррелятом (то есть коррелирует с истинным клиническим результатом), его можно использовать в качестве действительной суррогатной конечной точки (то есть замены истинного клинического результата). Однако надлежащее оправдание для такой замены требует, чтобы влияние вмешательства на суррогатную конечную точку предсказывает влияние на клинический результат: гораздо более сильное состояние, чем корреляция. [ 4 ] [ 5 ] термин Prentice Criteria . В этом контексте используется [ 6 ]
Термин «суррогат» не должен использоваться при описании конечных точек. Вместо этого описания результатов и интерпретаций должны быть сформулированы в терминах, которые определяют конкретный характер и категорию оценки переменной. [ 7 ]
Суррогатной конечной точкой клинического испытания является лабораторное измерение или физический знак, используемый в качестве замены клинически значимой конечной точки, которая напрямую измеряет то, как пациент чувствует, функционирует или выживает. Ожидается, что изменения, вызванные терапией в суррогатной конечной точке, будут отражать изменения в клинически значимой конечной точке. [ 8 ]
Примеры
[ редактировать ]Сердечно -сосудистые заболевания
[ редактировать ]Обычно используемый пример - холестерин . В то время как повышение уровня холестерина увеличивает вероятность сердечных заболеваний , отношения не являются линейными - у многих людей с нормальным холестерином развивается болезнь сердца, а у многих с высоким уровнем холестерина нет. «Смерть от сердца» - это конечная точка, но «холестерин» - суррогатный маркер. Клиническое исследование может показать, что конкретный препарат (например, симвастатин (Zocor)) эффективен в снижении холестерина, не показывая непосредственно, что Simvastatin предотвращает смерть. Доказательство эффективности Зокора в снижении сердечно -сосудистых заболеваний было представлено всего через пять лет после его первоначального введения, а затем только для вторичной профилактики . [ 9 ] В другом случае Astrazeneca был обвинен в маркетинге розувастатина (Crestor) без предоставления данных о жесткой конечной точке, вместо этого полагаясь на суррогатные конечные точки. Компания возразила, что розувастатин был протестирован на более крупных группах пациентов, чем любое другое лекарство в классе, и что его последствия должны быть сопоставимы с другими статинами. [ 10 ]
Рак
[ редактировать ]Выживание без прогрессии является выдающимся примером в контекстах онкологии . Существуют примеры одобренных раковых препаратов на основе выживаемости без прогрессирования, не смогли показать последующее улучшение в общей выживаемости в последующих исследованиях. При раке молочной железы Бевацизумаб (Авастин) первоначально получил одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами , но впоследствии была отозвана лицензия. [ 11 ] [ 12 ] Более ориентированные на пациенту суррогатные конечные точки могут предложить более значимую альтернативу, такую как общая утилита лечения . [ 13 ] [ 14 ]
Инфекционная болезнь
[ редактировать ]В медицине ВИЧ/СПИДа количество CD4 и вирусные нагрузки используются в качестве суррогатных маркеров для одобрения лекарств для клинических испытаний. [ 15 ]
В медицине гепатита С суррогатная конечная точка «устойчивый вирусологический ответ» использовался для одобрения дорогих препаратов, известных как прямые действующие антивирусы. Достоверность этой суррогатной конечной точки для прогнозирования клинических результатов была оспорена. [ 16 ] [ 17 ]
Для нескольких вакцин (сибирса, гепатит А и т. Д.) Индукция обнаруживаемых антител в крови используется в качестве суррогатного маркера для эффективности вакцины, поскольку воздействие людей на фактический патоген считается неэтичным. [ 18 ]
Болезнь Альцгеймера
[ редактировать ]Недавнее исследование [ 19 ] показали, что биомаркеры плазмы могут использоваться в качестве суррогатных биомаркеров в клинических испытаниях болезни Альцгеймера (AD). Более конкретно, это исследование показало, что Plasma P-Tau181 может быть потенциально использовать для мониторинга крупномасштабных популяционных вмешательств, нацеленных на доклинические лица AD.
Критика
[ редактировать ]Был ряд случаев, когда исследования с использованием суррогатных маркеров были использованы, чтобы показать пользу от конкретного лечения, но позже повторное исследование, изучающее конечные точки, не показало пользы или даже показало вред. [ 20 ] В 2021 году FDA подвергся тяжелой критике за одобрение препарата Альцгеймера под названием Aduhelm на основе суррогатной конечной точки, которая позже была основана на мошеннических данных. [ 21 ] [ 22 ]
Рекомендации по отчетности
[ редактировать ]Сообщение о суррогатных конечных точках в рандомизированных контролируемых исследованиях является новым источником беспокойства для клиницистов и эпидемиологов . Этот вопрос был рассмотрен в двух руководящих принципах отчетности, называемых Consort and Spirit , [ 23 ] [ 24 ] что поможет исследователям сообщить о суррогатных конечных точках в рандомизированных контролируемых исследованиях .
Смотрите также
[ редактировать ]- FDA ускоренная программа одобрения на основе суррогатных конечных точек
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Де Груттола, Виктор Г; Клэк, Памела; Демет, Дэвид Л ; Даунинг, Грегори Дж; Элленберг, Сьюзен С; Фридман, Лоуренс; Гейл, Митчелл Х; Прентис, Росс ; Виттес, Джанет ; Зегер, Скотт Л. (2001). «Соображения в оценке суррогатных конечных точек в клинических испытаниях». Контролируемые клинические испытания . 22 (5): 485–502. doi : 10.1016/s0197-2456 (01) 00153-2 . ISSN 0197-2456 . PMID 11578783 .
- ^ Cohn JN (2004). «Введение в суррогатные маркеры» . Циркуляция . 109 (25 Suppl 1): IV20–1. doi : 10.1161/01.cir.0000133441.05780.1d . PMID 15226247 .
- ^ Александра Гохо, «несовершенный заменитель» CR Magazine , весна 2009
- ^ Флеминг, Томас Р. (1996). «Суррогатные конечные точки в клинических испытаниях: нас введены в заблуждение?». Анналы внутренней медицины . 125 (7): 605–613. doi : 10.7326/0003-4819-125-7-199610010-00011 . PMID 8815760 . S2CID 12267404 .
- ^ Прентис, Росс Л. (1989). «Суррогатные конечные точки в клинических испытаниях: определение и операционные критерии». Статистика в медицине . 8 (4): 431–440. doi : 10.1002/sim.4780080407 . PMID 2727467 .
- ^ О'Кигли, Джон; Флендре, Филипп (март 2006 г.). «Количественная оценка критериев Prentice для суррогатных конечных точек». Биометрия . 62 (1): 297–300. doi : 10.1111/j.1541-0420.2006.00538.x . PMID 16542258 . S2CID 19927364 .
- ^ Sobel, Burton E.; Фурберг, Курт Д. (1997). «Суррогаты, семантика и разумная государственная политика». Циркуляция . 95 (6): 1661–1663. doi : 10.1161/01.cir.95.6.1661 . PMID 9118540 .
- ^ Храм Р.Дж. Мнение регулирующего органа о суррогатных конечных точках. Клиническое измерение в оценке лекарств. Под редакцией Nimmo WS, Tucker Gt. Нью -Йорк: Уайли; 1995.
- ^ Pedersen TR, Olsson AG, Faergeman O, et al. (1998). «Изменения липопротеинов и снижение заболеваемости серьезными случаями причин и коронарной болезни сердца в исследовании выживаемости скандинавского симвастатина (4S)» . Циркуляция . 97 (15): 1453–1460. doi : 10.1161/01.cir.97.15.1453 . PMID 9576425 .
- ^ Хортон, Ричард (25 октября 2003 г.). «Статины войны: почему Astrazeneca должен отступить» . Лансет . 362 (9393): 1341. DOI : 10.1016/S0140-6736 (03) 14669-7 . PMID 14585629 . S2CID 39528790 .
McKillop T (1 ноября 2003 г.). «Статины войны» . Лансет . 362 (9394): 1498. DOI : 10.1016/S0140-6736 (03) 14698-3 . PMID 14602449 . S2CID 5300990 . - ^ Д'Агостино, Ральф Б. (2011). «Изменение конечных точек в одобрении наркотиков груди-история Авастина». НЕЙМ . 365 (2): E2. doi : 10.1056/nejmp1106984 . PMID 21707384 .
- ^ Ленцер Дж. (2011). «Комитет FDA голосует за снятие бевацизумаба для рака молочной железы» . BMJ . 343 : D4244. doi : 10.1136/bmj.d4244 . PMID 21729988 . S2CID 206893438 .
- ^ Handforth C, Hall PS, Marshall HC, Collinson M, Jones M, Seymour MT (2013). «Общая утилита лечения: новая мера результата, отражающая баланс преимуществ и вреда от терапии рака». Европейский журнал рака . 49 (S2): 346.
- ^ Холл П.С., Лорд С.Р., Коллинсон М., Маршалл Х, Джонс М., Лоу С., Ховард Х, Суинсон Д., Великова Г., Антони А., Рой Р., Сеймур М. (2017). «Рандомизированное исследование фазы II и технико -экономическое обоснование паллиативной химиотерапии у хрупких или пожилых пациентов с развитым гастроэзофагеальным раком (321go)» . Британский журнал рака . 116 (4): 472–478. doi : 10.1038/bjc.2016.442 . PMC 5318975 . PMID 28095397 .
- ^ Эпстен, Стивен (1998). Нечистая наука: СПИД, активизм и политика знаний . Беркли: Университет Калифорнийской прессы. С. 270–276. ISBN 0-520-20233-3 .
- ^ Корец, Рональд (13 января 2015 г.). «Оправдан ли широко распространенный скрининг на гепатит С?». Британский медицинский журнал . 350 : G7809. doi : 10.1136/bmj.g7809 . PMID 25587052 . S2CID 36816304 .
- ^ «Эксперт: SVR не приравнивается к лекарству в ВГС» . Гелио .
- ^ «Таблица суррогатных конечных точек, которые были основой одобрения препарата или лицензирования» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами. 28 февраля 2022 года.
- ^ Ferreira PL, Ferrari-Souza JP, Tissot C, Bellaver B, Leffa D, Lussier FZ, et al. (Март 2023 г.). «Потенциальная полезность плазменного P-тау и нейрофиламентальной легкой цепи в качестве суррогатных биомаркеров для профилактических клинических испытаний» . Неврология . 101 (1): 38–45. doi : 10.1212/wnl.0000000000207115 . PMC 10351303 . PMID 36878697 .
- ^ Psaty BM, Weiss NS, Furberg CD, et al. (1999). «Суррогатные конечные точки, результаты в отношении здоровья и процесс утверждения лекарственного средства для лечения факторов риска сердечно -сосудистых заболеваний» . Джама . 282 (8): 786–790. doi : 10.1001/Jama.282.8.786 . PMID 10463718 . S2CID 16582482 .
- ^ «Три консультанта по FDA подают в отставку из -за одобрения агентства наркотиков Альцгеймера» . Нью -Йорк Таймс . 2 сентября 2021 года.
- ^ Гленца, Джессика (23 июля 2022 года). «Критические элементы ведущего исследования Альцгеймера, возможно, мошеннического» . Хранитель .
- ^ Маньра А.М., Дэвис П., Стюарт Д., Вейр С.Дж., Янг А.Е., Блейзби Дж., Мясник Н.Дж., Буджкевич С., Чан А.Е., Давуд Д., Оффринг М., Увенс М., Хробьяртссон А., Амстутц А., Бертолаччини Л., Бруно В.Д. , Faria Cdcm, Gilbert PB, Harris R, Lassere M, Marinelli L, Markham S, Powers JH, Rezaei Y, Richert L, Schwendicke F, Tereshchenko LG, Thoma A, Turan A, Worrall A, Christensen R, Collins GS, Ross, Ross. JS, Taylor RS, Ciani O (2024). «Сообщение о суррогатных конечных точках в рандомизированных отчетах о контролируемых испытаниях (Consort-Surrogate): контрольный список расширения с объяснением и разработкой» . BMJ . 386 : E078524. doi : 10.1136/bmj-2023-078524 . PMC 11231881 . PMID 38981645 .
- ^ Маньра А.М., Дэвис П., Стюарт Д., Вейр С.Дж., Янг А.Е., Блейзби Дж., Мясник Н.Дж., Буджкевич С., Чан А.Е., Давуд Д., Оффринг М., Увенс М., Хробьяртссон А., Амстутц А., Бертолаччини Л., Бруно В.Д. , Faria Cdcm, Gilbert PB, Harris R, Lassere M, Marinelli L, Markham S, Powers JH, Rezaei Y, Richert L, Schwendicke F, Tereshchenko LG, Thoma A, Turan A, Worrall A, Christensen R, Collins GS, Ross, Ross. JS, Taylor RS, Ciani O (2024). «Сообщение о суррогатных конечных точках в рандомизированных контролируемых протоколах исследования (Spirit-Surrogate): контрольный список расширения с объяснением и разработкой» . BMJ . 386 : E078525. doi : 10.1136/bmj-2023-078525 . PMC 11231880 . PMID 38981624 .