✖


Jump to content

Фактор пионера

Add links

Факторы-пионеры — это факторы транскрипции , которые могут напрямую связывать конденсированный хроматин . Они могут оказывать положительное и отрицательное влияние на транскрипцию и играют важную роль в привлечении других факторов транскрипции и ферментов модификации гистонов , а также в контроле метилирования ДНК . Впервые они были обнаружены в 2002 году как факторы, способные связываться с сайтами-мишенями на нуклеосомной ДНК в компактном хроматине и обеспечивать способность генов к активности во время гепатогенеза. [ 1 ] Факторы-пионеры участвуют в инициации клеточной дифференцировки и активации клеточно-специфичных генов . Это свойство наблюдается в гистоновом складчатом домене, содержащем транскрипционные факторы (fork head box (FOX) [ 2 ] и НФ-Y [ 3 ] ) и другие факторы транскрипции, которые используют цинковые пальцы для связывания ДНК (Groucho TLE, Gal4 и GATA). [ 2 ] [ 4 ]

Эукариотическая клетка конденсирует свой геном в плотно упакованный хроматин и нуклеосомы . Эта способность экономит место в ядре только для активно транскрибируемых генов и скрывает от транскрипции ненужные или вредные гены. Доступ к этим конденсированным областям осуществляется путем ремоделирования хроматина либо путем балансировки модификаций гистонов, либо напрямую с помощью пионерских факторов, которые могут ослабить хроматин сами по себе, или в качестве флага, рекрутирующего другие факторы. Факторы-пионеры не обязательно необходимы для сборки транскрипционного аппарата и могут диссоциировать после замены другими факторами.

Активная перестановка

[ редактировать ]
Открытие конденсированного хроматина пионерским фактором для инициации транскрипции. Фактор пионера связывается с плотно упакованным хроматином и вызывает нуклеосомную перестройку. Эта новая конфигурация позволяет другим факторам транскрипции связываться и инициировать транскрипцию.

Факторы-пионеры также могут активно влиять на транскрипцию, напрямую открывая конденсированный хроматин в ходе АТФ-независимого процесса. [ 2 ] [ 3 ] Это общая черта факторов вилочной головки (которые содержат ДНК-связывающий домен с крылатой спиралью, который имитирует ДНК-связывающий домен линкерного гистона H1). [ 5 ] ) и NF-Y (чьи субъединицы NF-YB и NF-YC содержат гистоновые домены, подобные доменам основных гистонов H2A/H2B). [ 6 ] ).

Факторы коробки с головкой вилки

[ редактировать ]

Сходство с гистоном H1 объясняет, как факторы вилочной головки способны связывать хроматин, взаимодействуя с основной бороздкой только одной доступной стороны ДНК, обернутой вокруг нуклеосомы. [ 5 ] [ 7 ] Домены вилочной головки также имеют спираль, которая придает специфичность последовательности в отличие от линкерного гистона. [ 5 ] [ 8 ] С-конец связан с более высокой подвижностью вокруг нуклеосомы, чем линкерный гистон, эффективно вытесняя его и перестраивая нуклеосомный ландшафт. [ 7 ] Эта активная перестройка нуклеосом позволяет другим факторам транскрипции связывать доступную ДНК. При дифференцировке клеток щитовидной железы FoxE связывается с компактным хроматином промотора тироидной пероксидазы и открывает его для связывания NF1 . [ 9 ]

НФ-Y

[ редактировать ]

NF-Y представляет собой гетеротримерный комплекс, состоящий из субъединиц NF-YA , NF-YB и NF-YC . Ключевой структурной особенностью комплекса NF-Y/ДНК является взаимодействие его субъединицы NF-YA , содержащей ДНК-связывающий домен , которое индуцирует изгиб ДНК на ~80°. NF-YB и NF-YC взаимодействуют с ДНК посредством неспецифических контактов гистонового домена с ДНК. [ 6 ] Уникальный режим связывания ДНК NF-YA и нуклеосомоподобные свойства неспецифического связывания ДНК NF-YB/NF-YC налагают достаточные пространственные ограничения, чтобы заставить фланкирующие нуклеосомы скользить наружу, делая доступными близлежащие сайты узнавания для других факторов транскрипции. [ 3 ]

Пассивные факторы

[ редактировать ]
Пример «прайминга» клетки для быстрой индукции транскрипции. Фактор пионера FoxA1 связывает энхансер на первом этапе, но не может инициировать транскрипцию. Затем, когда присутствует сигнал эстрогена, рецептор эстрогена может быстро найти фактор-первопроходец «закладки». Когда рецептор эстрогена связывается, начинается транскрипция.

Факторы-пионеры могут функционировать пассивно, выступая в качестве закладки для клетки, чтобы рекрутировать другие факторы транскрипции к конкретным генам в конденсированном хроматине. Это может быть важно для подготовки клетки к быстрому ответу, поскольку энхансер уже связан с первым фактором транскрипции, что дает ей преимущество в сборке комплекса преинициации транскрипции . Гормональные реакции часто быстро индуцируются в клетке с использованием этого метода прайминга, например, с помощью рецептора эстрогена . [ 10 ] Другая форма прайминга - это когда энхансер одновременно связывается путем активации и репрессии пионерных факторов. Этот баланс может быть нарушен диссоциацией одного из факторов. При дифференцировке печеночных клеток активирующий пионер-фактор FOXA1 рекрутирует репрессор grg3, который предотвращает транскрипцию до тех пор, пока репрессор не будет подавлен позже в процессе дифференцировки. [ 11 ]
В прямой роли пионерские факторы могут связывать энхансер и рекрутировать активационный комплекс, который напрямую модифицирует хроматин. Изменение хроматина меняет сродство, уменьшая сродство пионерского фактора, так что он заменяется транскрипционным фактором, имеющим более высокое сродство. Этот механизм включения гена клеткой наблюдался с помощью модификационных факторов рекрутирования глюкокортикоидного рецептора , которые затем модифицировали сайт для связывания активированного эстрогенового рецептора, что было названо механизмом «приманки и переключения». [ 12 ]

Эпигенетические эффекты

[ редактировать ]
Фактор пионера, PU.1, связывающий клеточно-специфическую регуляцию генов при гемопоэтической дифференцировке. В гемопоэтических стволовых клетках PU.1 связывает различные специфичные для линии энхансеры и рекрутирует ферменты модификации гистонов, которые маркируют эти энхансеры с помощью H3K4me1 . Эти модифицированные гистоны затем распознаются клеточно-специфичными факторами транскрипции, которые активируют гены, ведущие к дифференцировке B-клеток или макрофагов.

Факторы-пионеры могут проявлять самый широкий спектр эффектов на транскрипцию посредством модуляции эпигенетических факторов путем рекрутирования активирующих или репрессирующих ферментов модификации гистонов и контроля метилирования CpG путем защиты специфических остатков цистеина . Это влияет на контроль времени транскрипции во время процессов дифференцировки клеток.

Модификация гистонов

[ редактировать ]

Модификация гистонов — это хорошо изученный механизм временной регулировки плотности хроматина. Факторы-пионеры могут играть в этом роль, связывая специфические энхансеры и отмечая ферменты модификации гистонов с этим конкретным геном. Репрессивные пионерские факторы могут ингибировать транскрипцию, рекрутируя факторы, которые модифицируют гистоны, которые еще больше уплотняют хроматин. Это важно для ограничения экспрессии генов определенными типами клеток и должно быть удалено только тогда, когда начинается дифференцировка клеток. FoxD3 ассоциирован как репрессор путей дифференцировки как B-клеток , так и меланоцитарных клеток , поддерживая репрессивные модификации гистонов там, где они связаны, которые необходимо преодолеть, чтобы начать дифференцировку. [ 13 ] [ 14 ] Факторы-пионеры также могут быть связаны с рекрутированием модификаций гистонов, активирующих транскрипцию. Ферменты, которые модифицируют H3K4 посредством моно- и диметилирования, связаны с усилением транскрипции и, как было показано, связывают пионерские факторы. [ 10 ] При дифференцировке В-клеток PU.1 необходим для передачи сигнала специфическим гистонам для активации модификаций H3K4me1, которые дифференцируют гемопоэтические стволовые клетки либо в линию В-клеток, либо в макрофаги. [ 15 ] Связывание FoxA1 индуцирует HSK4me2 во время нейрональной дифференцировки плюрипотентных стволовых клеток. [ 16 ] а также потеря метилирования ДНК. [ 17 ] SOX9 рекрутирует ферменты модификации гистонов MLL3 и MLL4 для депонирования H3K4me1 до открытия энхансеров при развитии волосяного фолликула и базальноклеточной карциномы. [ 18 ]

Метилирование ДНК

[ редактировать ]

Факторы-пионеры также могут влиять на транскрипцию и дифференцировку посредством контроля метилирования ДНК. Факторы-пионеры, которые связываются с CpG-островками и остатками цитозина, блокируют доступ метилтрансфераз. Многие эукариотические клетки имеют в промоторах CpG-островки, которые можно модифицировать путем метилирования, что отрицательно влияет на их способность контролировать транскрипцию. [ 19 ] Это явление также присутствует в промоторах без CpG-островков, где отдельные остатки цитозина защищены от метилирования до дальнейшей дифференцировки клеток. Примером является FoxD3, предотвращающий метилирование остатка цитозина в энхансере Alb1 , действующий в качестве заполнителя для FoxA1 позже в печени. [ 20 ] а также в CpG-островках генов при хроническом лимфоцитарном лейкозе . [ 21 ] Для стабильного контроля состояния метилирования остатки цитозина покрываются во время митоза , в отличие от большинства других факторов транскрипции, чтобы предотвратить метилирование. Исследования показали, что во время митоза связываются 15% всех интерфазных сайтов связывания FoxA1. [ 22 ] Защита метилирования цитозина может быть быстро снята, что позволяет быстро вызвать индукцию при наличии сигнала.

Другие новаторские факторы

[ редактировать ]

Хорошо изученное семейство пионерских факторов представляет собой транскрипционные факторы, связанные с Groucho (Gro/TLE/Grg), которые часто оказывают негативное влияние на транскрипцию. Эти хроматин-связывающие домены могут охватывать до 3-4 нуклеосом. Эти большие домены служат основой для дальнейших белковых взаимодействий, а также модифицируют хроматин для других пионерских факторов, таких как FoxA1, который, как было показано, связывается с Grg3. [ 23 ] Факторы транскрипции с ДНК-связывающими доменами с цинковыми пальцами , такие как семейство GATA и глюкокортикоидный рецептор. [ 10 ] Домены цинковых пальцев, по-видимому, плохо связывают нуклеосомы и могут быть вытеснены факторами FOX. [ 22 ]

В эпидермисе кожи транскрипционный фактор семейства SOX, SOX9 , также действует как пионерский фактор, который управляет судьбой клеток волосяного фолликула и может перепрограммировать эпидермальные стволовые клетки на судьбу волосяного фолликула. [ 24 ]

Роль в раке

[ редактировать ]

Способность пионерских факторов реагировать на внеклеточные сигналы для дифференциации типов клеток изучалась как потенциальный компонент гормонозависимого рака. такие гормоны, как эстроген и IGFI, увеличивают концентрацию пионерского фактора, что приводит к изменению транскрипции. Показано, что [ 25 ] такие как FoxA1, PBX1 , TLE, ɣ , факторы GATA 2/3/4 и PU.1 . Известные пионерские факторы , AP2 , были связаны с гормонозависимым раком FoxA1 необходим для эстроген- и андроген-опосредованного гепатокарциногенеза и является определяющим геном для ER. + люминальный рак молочной железы, а также еще один пионерский фактор GATA3. [ 10 ] [ 25 ] FOXA1 особенно экспрессируется в 90% метастазов рака молочной железы и 89% метастазов рака простаты. [ 25 ] [ 26 ] В линии клеток рака молочной железы MCF-7 было обнаружено, что FoxA1 связывается с 50% сайтов связывания рецепторов эстрогена независимо от присутствия эстрогена. Высокая экспрессия пионерских факторов связана с плохим прогнозом, за исключением рака молочной железы, где FoxA1 связан с более сильным исходом. [ 25 ]
Корреляция между пионерскими факторами и раком привела к перспективному нацеливанию терапии. В исследованиях с нокдауном на линии клеток рака молочной железы MCF-7 было обнаружено, что уменьшение пионерских факторов FoxA1 и AP2 ɣ снижает передачу сигналов ER. [ 4 ] [ 25 ] Другие белки вилочной головки связаны с раком, в том числе FoxO3 и FoxM, которые подавляют пути выживания клеток Ras и PPI3K/AKT/IKK. [ 27 ] такие препараты, как паклитаксел , иматиниб и доксорубицин Используются , которые активируют FoxO3a или его мишени. Модификация для модуляции родственных факторов с пионерской активностью представляет интерес на ранних стадиях, поскольку подавление пионерских факторов может иметь токсические эффекты за счет изменения путей клонирования здоровых клеток. [ 25 ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Чирилло Л.А., Лин Ф.Р., Куэста И., Фридман Д., Ярник М., Зарет К.С. (февраль 2002 г.). «Открытие компактного хроматина факторами транскрипции раннего развития HNF3 (FoxA) и GATA-4» . Молекулярная клетка . 9 (2): 279–89. дои : 10.1016/S1097-2765(02)00459-8 . ПМИД   11864602 .
  2. ^ Jump up to: а б с Зарет, Кеннет С.; Кэрролл, Джейсон С. (1 ноября 2011 г.). «Пионерские факторы транскрипции: установление компетентности в экспрессии генов» . Гены и развитие . 25 (21): 2227–2241. дои : 10.1101/gad.176826.111 . ISSN   1549-5477 . ПМК   3219227 . ПМИД   22056668 .
  3. ^ Jump up to: а б с Олдфилд, Эндрю Дж.; Ян, Пэнъи; Конвей, Аманда Э.; Сингху, Сентилкумар; Фройденберг, Йоханнес М.; Йеллабойна, Сайлу; Джоти, Раджа (4 сентября 2014 г.). «Белок NF-Y с гистоновым доменом способствует доступности хроматина для основных факторов транскрипции, специфичных для типа клеток» . Молекулярная клетка . 55 (5): 708–722. doi : 10.1016/j.molcel.2014.07.005 . ISSN   1097-4164 . ПМК   4157648 . ПМИД   25132174 .
  4. ^ Jump up to: а б Маньяни Л., Экхаут Дж., Люпьен М. (ноябрь 2011 г.). «Пионерские факторы: управление регуляторами транскрипции в среде хроматина». Тенденции в генетике . 27 (11): 465–74. дои : 10.1016/j.tig.2011.07.002 . ПМИД   21885149 .
  5. ^ Jump up to: а б с Кларк К.Л., Халай Э.Д., Лай Э., Берли С.К. (июль 1993 г.). «Сокристаллическая структура мотива распознавания ДНК HNF-3/головки вилки напоминает гистон H5». Природа . 364 (6436): 412–20. Бибкод : 1993Natur.364..412C . дои : 10.1038/364412a0 . ПМИД   8332212 . S2CID   4363526 .
  6. ^ Jump up to: а б Нардини, Марко; Гнесутта, Нерина; Донати, Джакомо; Гатта, Рафаэлла; Форни, Клаудия; Фоссати, Андреа; Фонрейн, Клеменс; Морас, Дино; Ромье, Кристоф (17 января 2013 г.). «Последовательность-специфический фактор транскрипции NF-Y демонстрирует гистон-подобное связывание ДНК и H2B-подобное убиквитинирование» (PDF) . Клетка . 152 (1–2): 132–143. дои : 10.1016/j.cell.2012.11.047 . ISSN   1097-4172 . ПМИД   23332751 . S2CID   17899925 .
  7. ^ Jump up to: а б Зарет К.С., Каравака Дж.М., Тулин А., Секия Т. (2010). «Ядерная подвижность и связывание митотических хромосом: сходство между пионерским фактором транскрипции FoxA и линкерным гистоном H1» . Симпозиумы Колд-Спринг-Харбор по количественной биологии . 75 : 219–26. дои : 10.1101/sqb.2010.75.061 . ПМИД   21502411 .
  8. ^ Секия Т., Мутураджан У.М., Люгер К., Тулин А.В., Зарет К.С. (апрель 2009 г.). «Аффинность связывания нуклеосом как основной детерминант ядерной подвижности пионерского транскрипционного фактора FoxA» . Гены и развитие . 23 (7): 804–9. дои : 10.1101/gad.1775509 . ПМЦ   2666343 . ПМИД   19339686 .
  9. ^ Куэста I, Зарет К.С., Сантистебан П. (октябрь 2007 г.). «Фактор вилкообразной головки FoxE1 связывается с промотором тиреопероксидазы во время дифференцировки клеток щитовидной железы и модифицирует компактную структуру хроматина» . Молекулярная и клеточная биология . 27 (20): 7302–14. дои : 10.1128/MCB.00758-07 . ПМК   2168900 . ПМИД   17709379 .
  10. ^ Jump up to: а б с д Зарет К.С., Кэрролл Дж.С. (ноябрь 2011 г.). «Пионерские факторы транскрипции: установление компетентности в экспрессии генов» . Гены и развитие . 25 (21): 2227–41. дои : 10.1101/gad.176826.111 . ПМК   3219227 . ПМИД   22056668 .
  11. ^ Сюй Ч.Р., Коул П.А., Мейерс DJ, Кормиш Дж., Дент С., Зарет К.С. (май 2011 г.). «Препаттерн» хроматина и модификаторы гистонов в выборе судьбы печени и поджелудочной железы» . Наука . 332 (6032): 963–6. Бибкод : 2011Sci...332..963X . дои : 10.1126/science.1202845 . ПМК   3128430 . ПМИД   21596989 .
  12. ^ Восс Т.К., Шильц Р.Л., Сунг М.Х., Йен П.М., Стаматояннопулос Х.А. , Бидди С.К., Джонсон Т.А., Миранда Т.Б., Джон С., Хагер Г.Л. (август 2011 г.). «Динамический обмен регуляторных элементов во время ремоделирования хроматина лежит в основе механизма вспомогательной загрузки» . Клетка . 146 (4): 544–54. дои : 10.1016/j.cell.2011.07.006 . ПМК   3210475 . ПМИД   21835447 .
  13. ^ Либер Д., Домашенц Р., Холмквист П.Х., Маццарелла Л., Георгиу А., Лелеу М., Фишер А.Г., Лабоски П.А., Диллон Н. (июль 2010 г.). «Эпигенетическое праймирование энхансера, специфичного для пре-В-клеток, посредством связывания Sox2 и Foxd3 на стадии ESC» . Клеточная стволовая клетка . 7 (1): 114–26. дои : 10.1016/j.stem.2010.05.020 . ПМИД   20621055 .
  14. ^ Катияр П., Аплин А.Е. (май 2011 г.). «FOXD3 регулирует миграционные свойства и экспрессию Rnd3 в клетках меланомы» . Молекулярные исследования рака . 9 (5): 545–52. дои : 10.1158/1541-7786.MCR-10-0454 . ПМК   3096755 . ПМИД   21478267 .
  15. ^ Хайнц С., Беннер С., Спанн Н., Бертолино Э., Лин Ю.К., Ласло П., Ченг Дж.К., Мурре С., Сингх Х., Гласс С.К. (май 2010 г.). «Простые комбинации факторов транскрипции, определяющих происхождение, запускают цис-регуляторные элементы, необходимые для идентичности макрофагов и В-клеток» . Молекулярная клетка . 38 (4): 576–89. doi : 10.1016/j.molcel.2010.05.004 . ПМЦ   2898526 . ПМИД   20513432 .
  16. ^ Серандур А.А., Авнер С., Персево Ф., Деме Ф., Бизо М., Луккетти-Мигане С., Барлой-Хаблер Ф., Браун М., Люпьен М., Метивье Р., Сальбер Г., Экхаут Дж. (апрель 2011 г.). «Эпигенетический переключатель, участвующий в активации энхансеров, зависимых от пионерского фактора FOXA1» . Геномные исследования . 21 (4): 555–65. дои : 10.1101/гр.111534.110 . ПМК   3065703 . ПМИД   21233399 .
  17. ^ Таубе Дж.Х., Олтон К., Дункан С.А., Шен Л., Бартон MC (май 2010 г.). «Foxa1 действует как пионер транскрипционного фактора мобильных элементов, активируя Afp во время дифференцировки эмбриональных стволовых клеток» . Журнал биологической химии . 285 (21): 16135–44. дои : 10.1074/jbc.M109.088096 . ПМЦ   2871482 . ПМИД   20348100 .
  18. ^ Ян, Ихао; Гомес, Николас; Инфаринато, Николь; Адам, Рене К.; Срибур, Меган; Пэк, Инва; Лорен, Мелани; Фукс, Элейн (24 июля 2023 г.). «Пионерский фактор SOX9 конкурирует за эпигенетические факторы, меняя судьбу стволовых клеток» . Природная клеточная биология . 25 (8): 1185–1195. дои : 10.1038/s41556-023-01184-y . ISSN   1476-4679 . ПМЦ   10415178 . PMID   37488435 .
  19. ^ Смейл СТ (октябрь 2010 г.). «Пионерские факторы в эмбриональных стволовых клетках и дифференцировке» . Текущее мнение в области генетики и развития . 20 (5): 519–26. дои : 10.1016/j.где.2010.06.010 . ПМК   2943026 . ПМИД   20638836 .
  20. ^ Сюй Дж., Уоттс Дж.А., Поуп С.Д., Гаду П., Кампс М., Плат К., Зарет К.С., Смейл С.Т. (декабрь 2009 г.). «Транскрипционная компетентность и активная маркировка тканеспецифичных энхансеров с помощью определенных факторов транскрипции в эмбриональных и индуцированных плюрипотентных стволовых клетках» . Гены и развитие . 23 (24): 2824–38. дои : 10.1101/gad.1861209 . ПМК   2800090 . ПМИД   20008934 .
  21. ^ Чен С.С., Раваль А., Джонсон А.Дж., Хертлейн Э., Лю Т.Х., Цзинь В.Х., Шерман М.Х., Лю С.Дж., Доусон Д.В., Уильямс К.Е., Ланаса М., Лиянараччи С., Лин Т.С., Маркуччи Г., Пекарски Ю., Давулури Р., Кроче С.М. , Гаттридж, округ Колумбия, Тейтел М.А., Берд Дж.К., Пласс К. (август 2009 г.). «Эпигенетические изменения во время прогрессирования заболевания на мышиной модели хронического лимфоцитарного лейкоза человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (32): 13433–8. Бибкод : 2009PNAS..10613433C . дои : 10.1073/pnas.0906455106 . ПМК   2726368 . ПМИД   19666576 .
  22. ^ Jump up to: а б Каравака Дж. М., Донахью Дж., Беккер Дж. С., Хе Х, Винсон С., Зарет К. С. (февраль 2013 г.). «Закладка путем специфического и неспецифического связывания фактора пионера FoxA1 с митотическими хромосомами» . Гены и развитие . 27 (3): 251–60. дои : 10.1101/gad.206458.112 . ПМЦ   3576511 . ПМИД   23355396 .
  23. ^ Секия Т., Зарет К.С. (октябрь 2007 г.). «Репрессия с помощью белков Groucho/TLE/Grg: рекрутирование геномных сайтов создает компактный хроматин in vitro и ухудшает связывание активатора in vivo» . Молекулярная клетка . 28 (2): 291–303. doi : 10.1016/j.molcel.2007.10.002 . ПМК   2083644 . ПМИД   17964267 .
  24. ^ Ян, Ихао; Гомес, Николас; Инфаринато, Николь; Адам, Рене К.; Срибур, Меган; Пэк, Инва; Лорен, Мелани; Фукс, Элейн (24 июля 2023 г.). «Пионерский фактор SOX9 конкурирует за эпигенетические факторы, меняя судьбу стволовых клеток» . Природная клеточная биология . 25 (8): 1185–1195. дои : 10.1038/s41556-023-01184-y . ISSN   1476-4679 . ПМЦ   10415178 . PMID   37488435 .
  25. ^ Jump up to: а б с д и ж Йозвик К.М., Кэрролл Дж.С. (май 2012 г.). «Пионерские факторы гормонозависимого рака». Обзоры природы. Рак . 12 (6): 381–5. дои : 10.1038/nrc3263 . ПМИД   22555282 . S2CID   25004425 .
  26. ^ Росс-Иннес CS, Старк Р., Тешендорф А.Е., Холмс К.А., Али ХР, Даннинг М.Дж., Браун Г.Д., Годжис О., Эллис И.О., Грин А.Р., Али С., Чин С.Ф., Палмиери С., Калдас С., Кэрролл Дж.С. (январь 2012 г.) . «Дифференциальное связывание рецепторов эстрогена связано с клиническим исходом рака молочной железы» . Природа . 481 (7381): 389–93. Бибкод : 2012Natur.481..389R . дои : 10.1038/nature10730 . ПМЦ   3272464 . ПМИД   22217937 .
  27. ^ Ян JY, Hung MC (февраль 2009 г.). «Новая вилка для клинического применения: воздействие на транскрипционные факторы при раке» . Клинические исследования рака . 15 (3): 752–7. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-08-0124 . ПМК   2676228 . ПМИД   19188143 .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Pioneer_factor&oldid=1240872517"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: c7418a824e8ce2e9048d7e63ba068a13__1701211860
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/c7/13/c7418a824e8ce2e9048d7e63ba068a13.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Pioneer factor - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)