✖


Jump to content

Инсулинрегулируемая аминопептидаза

(Перенаправлено с Вазопрессиназа )

ЛНПЭП
Доступные структуры
ПДБ Поиск ортологов: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы LNPEP , CAP, IRAP, P-LAP, PLAP, лейцил/цистиниламинопептидаза, лейцил- и цистиниламинопептидаза
Внешние идентификаторы Опустить : 151300 ; МГИ : 2387123 ; Гомологен : 21148 ; GeneCards : LNPEP ; ОМА : ЛНПЭП - ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить

4012

240028

Вместе

ENSG00000113441

ENSMUSG00000023845

ЮниПрот

Q9UIQ6

Q8C129

RefSeq (мРНК)

НМ_175920
НМ_005575

НМ_172827

RefSeq (белок)

НП_005566
НП_787116

НП_766415

Местоположение (UCSC) Чр 5: 96,94 – 97,04 Мб Чр 17: 17,74 – 17,85 Мб
в PubMed Поиск [ 3 ] [ 4 ]
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Инсулинрегулируемая аминопептидаза (IRAP) представляет собой белок , который у человека кодируется лейцил- и цистиниламинопептидазы ( LNPEP ) геном . типа II IRAP представляет собой трансмембранный белок , который принадлежит к подсемейству окситоциназ M1 аминопептидаз , наряду с ERAP1 и ERAP2 . Он также известен как окситоциназа, лейцил- и цистиниламинопептидаза, плацентарная лейцинаминопептидаза (P-LAP), цистиниламинопептидаза (CAP) и вазопрессиназа. IRAP экспрессируется в различных типах клеток, в основном расположенных в специализированных регулируемых эндосомах , которые могут рекрутироваться на поверхность клетки при активации рецептора, специфичного для типа клетки.

Биология / Функции

[ редактировать ]

Функции IRAP зависят от типа клеток и внеклеточной среды. Например, в адипоцитах и ​​мышечных клетках IRAP является основным компонентом везикул-хранилищ Glut4 (GSV) и регулирует перемещение GSV в ответ на передачу сигналов рецептором инсулина . Изменение рекрутирования IRAP на клеточной поверхности, наблюдаемое при диабете 2 типа , ухудшает поглощение глюкозы, блокируя транспортировку транспортера глюкозы 4 типа (Glut4) через клеточную мембрану. Эти данные лежат в основе центральной функции аминопептидазы при этом заболевании. [ 5 ]

IRAP расщепляет несколько гормонов, вазоактивные пептиды и нейропептиды, такие как окситоцин , соматостатин , холецистокинин , ангиотензин III (Ang), лиз-брадикинин , аргинин-вазопрессин , мет- и лей-энкефалин , нейрокинин А и динорфин А. [ 6 ] Большинство из них имеют первичные функции в развитии неврологических расстройств, в том числе шизофрении и нарушений памяти . [ 7 ] Более того, изменение уровней нейропептидов из-за дерегуляции IRAP, по-видимому, является одним из механизмов, влияющих на процессы обучения и познания, что подчеркивает фундаментальную функцию IRAP также при нарушениях памяти. [ 8 ]

В головном мозге IRAP является основным рецептором Ang IV, важного компонента ренин-ангиотензиновой системы , который, как было показано, оказывает нейропротекторное действие. [ 9 ] [ 10 ] Эти данные побудили исследования по разработке аналогов с высокой селективностью IRAP, которые демонстрируют потенциал в улучшении памяти, сосудистой регуляции и противосудорожном/противоэпилептогенном эффекте. [ 11 ] [ 12 ] Эти аналоги были изучены при нейродегенеративных заболеваниях , продемонстрировав улучшенную стабильность и проникновение в мозг, сильное сродство связывания с целевыми рецепторами, а также положительное влияние на когнитивные функции и нейропротекцию на животных моделях. [ 13 ] Также было обнаружено, что ингибиторы IRAP противодействуют вызванной ацетилхолином вазоконстрикции in vivo , что подчеркивает роль IRAP в модуляции сосудистой функции. [ 14 ] , вызванным пентилентетразолом, Удаление IRAP снижает восприимчивость к судорогам у мышей, что указывает на его потенциал в качестве терапевтической мишени для лечения эпилепсии.

IRAP играет важную роль в регуляции иммунной системы. Подобно ERAP1 и ERAP2, IRAP способен обрезать N-концевые антигенные пептиды, уменьшая их длину до 8-10 аминокислот, что является оптимальной длиной для MHC класса I. связывания В отличие от ERAP1 и ERAP2, нет доказательств опосредованного IRAP обрезки антигенных пептидов в эндоплазматическом ретикулуме для презентации MHC-I прямым путем. С другой стороны, IRAP выполняет основную функцию перекрестного представления . Здесь аминопептидаза отсекает перекрестно представленные пептиды в определенном эндосомальном компартменте, описанном в дендритных клетках . [ 15 ] перед их нагрузкой на молекулы MHC класса I, ассоциированные с IRAP.

IRAP стабилизирует определенный тип регулируемых ранних эндосом, в которых он расположен. Стабильность этих эндосом важна для пути перекрестной презентации в дендритных клетках и регулирует несколько эндосомальных сигнальных путей ( TCR , TLR9 , TNFα , IL-6 ) в других типы иммунных клеток. В Т-клетках IRAP регулирует транспортировку цепей TCD3ζ, которые рекрутируются во внутриклеточные везикулы IRAP, а также эндосомальную передачу сигналов с помощью комплекса TCR. [ 16 ] Истощение IRAP увеличивает уровни TCR на поверхности клеток, что, однако, приводит к нарушению передачи сигналов. Другие исследования показали, что IRAP регулирует активацию Toll-подобного рецептора 9 (TLR9), задерживая созревание TLR9-содержащих эндосом до лизосом и, как следствие, ограничивая расщепление и активацию TLR9. [ 17 ] Наконец, IRAP играет важную роль в секреции провоспалительных цитокинов TNFa и IL-6 тучными клетками . В отсутствие IRAP транспорт везикул, содержащих TNFα и IL-6, из аппарата Гольджи к плазматической мембране нарушается. [ 18 ]

Генетика/Клиническое значение

[ редактировать ]

Расположение гена

[ редактировать ]

IRAP кодируется геном LNPEP (лейцил- и цистиниламинопептидазы), расположенным на хромосоме 5q15. Этот ген имеет длину ~75 т.п.н. и состоит из 18 экзонов и 17 интронов. [ 19 ] По данным ensembl.org, LNPEP имеет 5 транскриптов, но только одну основную экспрессируемую изоформу (NM_005575.3).

SNP

[ редактировать ]

Среди различных генетических вариантов, выявленных на данный момент, несколько однонуклеотидных вариантов связаны с заболеваниями. Подавляющее большинство однонуклеотидных вариантов LNPEP представляют собой интронные варианты, являющиеся частью расширенного гаплотипа, который действует как усилитель транскрипции соседнего гена ERAP2, но не регулирует экспрессию LNPEP . Фактически, по сравнению с членами семейства M1-аминопептидаз ERAP1 и ERAP2, LNPEP демонстрирует низкую толерантность к генетическим вариациям, укорачивающим белок, и содержит мало вариантов с потерей функции в своем гене. [ 20 ]

Ассоциация заболеваний

[ редактировать ]

LNPEP имеет пять распространенных (>1% в GnomAD) миссенс-вариантов , из которых наиболее распространенный rs2303138, приводящий к замене аминокислоты (Ala763Thr), связан с риском псориаза и анкилозирующего спондилита . [ 21 ] [ 22 ] Точная роль IRAP в этих условиях остается неизвестной, но, учитывая его участие в активации адаптивных и врожденных иммунных реакций, ренин-ангиотензиновой системы (РАС) и метаболизма глюкозы, эти генетические варианты могут оказывать плейотропное воздействие на иммунную, кровеносную и метаболическую системы. [ 23 ] Два других распространенных миссенс-варианта rs41276279 (p.Val373Ile) и rs11746232 (p.Ile963Val) умеренно коррелируют с уровнями экспрессии гена LNPEP (ссылка на gtexportal.org), но до сих пор не были связаны с заболеванием.

Структура/Механизм

[ редактировать ]

Структура

[ редактировать ]

Ген IRAP человека кодирует трансмембранный белок типа II, который состоит из трех отдельных доменов: N-концевого цитоплазматического домена, содержащего 109 аминокислот, трансмембранного домена, состоящего из 23 аминокислот, и внутрипросветного (или внеклеточного) домена, состоящего из 893 аминокислот. [ 24 ] С-концевой внутриэндосомный домен содержит Zn-связывающий мотив, известный как HEXXH(X)18E, а также экзопептидазный мотив GAMEN. Эти два мотива также присутствуют в ERAP1 и ERAP2 и являются общими для всех членов семейства аминопептидаз M1. С-концевой домен кристаллизован в виде димера, каждый мономер состоит из четырех непрерывных доменов и образует замкнутую полую структуру с активным центром в центре. Домен I (остатки 171–365) образует обширный β-сэндвич с семицепочечным β-седлом, окруженным с обеих сторон трех- и четырехцепочечными β-листами. Домен II (остатки 366–615) содержит каталитический центр с ионом Zn в центре. Каталитический ион Zn координируется His464, His468 и Glu487 цинксвязывающего мотива HEXXH(X)18-E. Домен III (остатки 616–704) образует β-сэндвич-складку, состоящую из трех- и четырехцепочечных β-листов, и образует мост между доменами II и IV. Домен IV (остатки 705–1025) состоит из α-спиралей и собирается в «чашеобразную» форму. Активный сайт IRAP покрыт доменом IV, образуя большую, в основном закрытую полость, прилегающую к иону Zn. [ 25 ]

Механизм

[ редактировать ]
Рисунок 1. Кристаллические структуры IRAP в различных конформациях. Четыре домена обозначены зеленым, фиолетовым, голубым и оранжевым цветом для доменов I, II, III и IV соответственно. Атом цинка показан в виде красной сферы, а соединения, сокристаллизованные с ферментом, показаны желтым. A. Кристаллическая структура в закрытой конформации (PDB ID 4P8Q), B. Кристаллическая структура в открытой конформации (PDB ID 5C97), C. Кристаллическая структура с линейным пептидным аналогом (PDB ID 4z7i). Фермент находится в полузакрытой конформации, D. Кристаллическая структура с макроциклическим пептидным ингибитором (PDB ID 6YDX). Фермент находится в закрытой конформации при связывании ингибитора.

IRAP1 использует каталитический механизм, аналогичный предложенному для гидролазы LTA4. Он имеет термолизиноподобную складку и кристаллизуется в двух различных конформациях: открытой и закрытой (рис. 1). [ 25 ] [ 26 ] IRAP — единственная документированная аминопептидаза М1, которая может расщеплять циклические пептиды, такие как вазопрессин и окситоцин. Особая конфигурация мотива GAMEN в IRAP создает дополнительное пространство вокруг остатков 3 и 4 связанного линейного пептида, которое можно использовать для размещения более объемных боковых цепей, что, возможно, обеспечивает более широкую селективность в отношении пептидов. [ 26 ] Атомные взаимодействия между лигандом и IRAP могут способствовать конформационному закрытию. Открытая конформация отвечает за первоначальный захват субстрата, который может вызвать дальнейшее закрытие, что усиливает взаимодействия и облегчает катализ. Структура IRAP/связанная с лигандом имеет существенные различия по сравнению с «открытой» структурой и структурой IRAP/пептид. [ 27 ] Домен IV был обнаружен рядом с доменами I/II, что привело к полному исключению внутренней полости из внешнего растворителя. Недавно была решена кристаллическая структура IRAP с макроциклическим пептидным ингибитором, что выявило несколько ключевых особенностей механизма ингибирования. Тесное расположение петли GAMEN на связанном ингибиторе не оставляет места для движения молекул воды для взаимодействия с ионизированным карбоксилатом остатка активного центра Glu (Glu465). В качестве механизма ингибирования было предложено сочетание двух механизмов: стабилизации закрытой конформации и исключения каталитической воды тесно прилегающей петлей GAMEN. [ 28 ] Более того, аминопептидазы M1 используют остаток тирозина в активном центре для стабилизации переходного состояния. В случае IRAP каталитический Tyr549 обнаруживается в различной ориентации в открытой и закрытой конформациях. Например, в случае фосфиновых псевдопептидных ингибиторов, имитирующих переходное состояние пептидных субстратов, Tyr549 меняет ориентацию при связывании лиганда, чтобы взаимодействовать с одним из атомов кислорода фосфиновой группы, что эквивалентно атомам кислорода субстрата в переходное состояние. [ 26 ]

Взаимодействия

[ редактировать ]

Сообщалось, что IRAP взаимодействует через свой цитоплазматический домен с различными белками, участвующими в везикулярном транспорте, привязке органелл и ремоделировании цитоскелета. Эти белки включают танкиразу-1 , танкиразу-2 и p115, которые регулируют движение пузырьков Гольджи; виментин, промежуточная нить цитоскелета; и белок ремоделирования актина FHOS. Кроме того, было обнаружено, что IRAP связывается с AS160/Tbc1d4 , белком, активирующим Rab GTPase (GAP), специфичным для Rab8 , 10 и 14 . Это предполагает, что IRAP играет роль в рекрутировании AS160 на эндоцитарные мембраны. [ 29 ]

Помимо ассоциации с белками внутриклеточного транспорта, также наблюдалось взаимодействие IRAP с белками, присутствующими в везикулах-хранилищах Glut4 (GSV), такими как сортилин , LRP1 и Glut4 в адипоцитах . В условиях воспаления его роль в транспортировке БПВ в адипоциты регулируется белком TNFa посредством гликозилирования. [ 29 ] Недавно было обнаружено его взаимодействие с z-цепью TCR (рецептор Т-клеток) и киназой Lck в Т-лимфоцитах. [ 16 ] В дендритных клетках IRAP-зависимый транспорт везикул и транслокация в фагоцитарную чашку регулируются иммунными рецепторами, такими как TLR4 и FcgR. Наконец, было предложено взаимодействовать с IRAP с основными комплексами гистосовместимости класса I (MHC-I) в специализированных эндосомах ДК. Там он участвует в перекрестной презентации антигенов. [ 15 ]

Терапевтические подходы и фармакология

[ редактировать ]

Терапевтические подходы к регуляции IRAP основаны на разработке пептидомиметиков и низкомолекулярных ингибиторов. Наиболее изученными классами ингибиторов IRAP являются ингибиторы каталитического или аллостерического сайта.

Ингибиторы каталитического центра IRAP

[ редактировать ]
  • Пептидомиметики

Первые зарегистрированные ингибиторы IRAP были разработаны как аналоги ангиотензина IV (AngIV). [ 30 ] В 2006 году Axén et al опубликовали макроциклизированную версию производного AngIV (Соединение 1), которая обеспечивает метаболическую стабильность вместе с высоким сродством к IRAP ( K i = 25,8 нМ). [ 31 ] В аналогичных целях Lukaszuk et al. получили соединение AL-11 , которое было способно ингибировать IRAP ( K i = 27,5 нМ) и проявляло примерно 200-кратную селективность по сравнению с APN. [ 32 ] Дальнейшие структурные модификации ингибиторов на основе AngIV от Anderson et al. привели к оптимизации макроцикла HA08 (доступная кристаллическая структура в IRAP, рисунок 2). [ 28 ] ) с превосходной эффективностью IRAP ( K i = 3,3 нМ) и селективностью по сравнению с APN, но плохой метаболической стабильностью. [ 33 ]

  • Бензопираны

Соединения на основе бензопирана были идентифицированы в ходе виртуального скрининга против IRAP в 2008 году и взаимодействуют с катионом цинка каталитического сайта. [ 33 ] Все соединения продемонстрировали специфичность по отношению к IRAP по отношению к другим аминопептидазам с наномолярным сродством, тогда как HFI-419 продемонстрировал самую высокую эффективность (Ki = 0,48 мкМ) и также был протестирован в in vivo . биологических анализах функции памяти [ 34 ]

  • Фосфиновые псевдопептиды

Хотя большинство аналогов фосфиновых псевдопептидов, раскрытых Коккалой и др. в 2016 году, были неселективными ингибиторами ERAP, DG026 проявлял наномолярное сродство к IRAP (IC 50 = 32 нМ) с улучшенной селективностью. [ 35 ]

  • Производные ДАБА
Рисунок 2 . А. Кристаллическая структура IRAP, сокристаллизованного с макроциклом HA08 в двух положениях связывания. Адаптировано и воссоздано из кода PDB 6YDX. 4 . B. 2D химическая структура HA08. Пунктирные линии изображают взаимодействие С-конца лиганда с Arg 929.

Было рационально разработано новое семейство соединений диаминобензойной кислоты (DABA), нацеленных на цинк, несущих природные и неприродные аминокислотные фрагменты, с микромолярной активностью в отношении IRAP (соединение 6, IC 50 = 2,1 мкМ) и умеренной селективностью по отношению к ERAP1 и ERAP2. [ 35 ] [ 36 ]

  • Арилсульфаниламиды

В 2014 году Ванга и др. признали способность арилсульфонамидов ингибировать IRAP после скрининга библиотеки из 10 500 лекарствоподобных соединений. После дальнейшей оптимизации было разработано соединение 7, проявляющее микромолярное сродство к IRAP (IC 50 = 0,8 мкМ). [ 37 ]

Ингибиторы аллостерического сайта IRAP

[ редактировать ]
  • Спиро-оксиндол дигидрохиназолины

В ходе скрининга в 2016 году соединение спирооксиндола дигидрохиназолина было идентифицировано как одно из наиболее эффективных средств для IRAP. Этот тип соединений демонстрирует высокую специфичность к IRAP в отношении APN (Соединение 8 IC 50 = 5,8 мкМ) и, согласно исследованиям докинга, ингибитор действует в кармане связывания рядом с петлей GAMEN, не взаимодействуя с атомом zing, что приводит к неконкурентному ингибированию. , что позже было подтверждено кинетическими исследованиями. [ 38 ]

Таблица 1 . Репрезентативные примеры зарегистрированных ингибиторов IRAP. Значение IC 50 , измеренное с помощью анализа длинных пептидов.

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б с GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000113441 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000023845 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Келлер С.Р. (июнь 2004 г.). «Роль инсулин-регулируемой аминопептидазы IRAP в действии инсулина и диабете». Биологический и фармацевтический вестник . 27 (6): 761–764. дои : 10.1248/bpb.27.761 . ПМИД   15187412 .
  6. ^ Хербст Дж.Дж., Росс С.А., Скотт Х.М., Бобин С.А., Моррис Н.Дж., Линхард Г.Е. и др. (апрель 1997 г.). «Инсулин стимулирует активность аминопептидаз клеточной поверхности в отношении вазопрессина в адипоцитах». Американский журнал физиологии . 272 (4 ч. 1): E600–E606. дои : 10.1152/ajpendo.1997.272.4.e600 . ПМИД   9142880 .
  7. ^ Бернштейн Х.Г., Мюллер С., Добровольный Х., Вольке С., Лендекель У., Буковска А. и др. (август 2017 г.). «Инсулин-регулируемая иммунореактивность аминопептидазы широко присутствует в гипоталамусе и задней доле гипофиза человека со сниженной экспрессией в паравентрикулярных и супрахиазматических нейронах при хронической шизофрении». Европейский архив психиатрии и клинической неврологии . 267 (5): 427–443. дои : 10.1007/s00406-016-0757-7 . ПМИД   28035472 .
  8. ^ Йитман Х.Р., Албистон А.Л., Бернс П., Чай С.Ю. (декабрь 2016 г.). «Специфическая для нейронов переднего мозга делеция аминопептидазы, регулируемой инсулином, вызывает возрастные нарушения памяти». Нейробиология обучения и памяти . 136 : 174–182. дои : 10.1016/j.nlm.2016.09.017 . ПМИД   27713012 .
  9. ^ Ройя Дж., Хамель Э. (октябрь 2020 г.). «Мозговые рецепторы ангиотензина II и ангиотензина IV как потенциальные терапевтические мишени болезни Альцгеймера» . Геронаука . 42 (5): 1237–1256. дои : 10.1007/s11357-020-00231-y . ПМЦ   7525853 . ПМИД   32700176 .
  10. ^ Сунь Х, Дэн Юй, Фу Х, Ван С., Дуань Р., Чжан Юй (ноябрь 2021 г.). «AngIV-аналоговый дигекса спасает когнитивные нарушения и восстанавливает память в мыши APP/PS1 через сигнальный путь PI3K/AKT» . Науки о мозге . 11 (11): 1487. doi : 10.3390/brainsci11111487 . ПМЦ   8615599 . ПМИД   34827486 .
  11. ^ Демаегдт Х., Гард П., Де Бакер Дж.П., Лукашук А., Семеней Э., Тот Г. и др. (июнь 2011 г.). «Связывание лигандов рецептора AT4 с регулируемой инсулином аминопептидазой (IRAP) в интактных клетках яичника китайского хомячка» (PDF) . Молекулярная и клеточная эндокринология . 339 (1–2): 34–44. дои : 10.1016/j.mce.2011.03.005 . ПМИД   21457753 .
  12. ^ Николау А., Ван ден Эйнде И., Турве Д., Воклен Г., Тот Г., Малларедди Дж.Р. и др. (февраль 2013 г.). «[3H] IVDE77, новый радиолиганд с высоким сродством и селективностью к аминопептидазе, регулируемой инсулином». Европейский журнал фармакологии . 702 (1–3): 93–102. дои : 10.1016/j.ejphar.2013.01.026 . ПМИД   23376157 .
  13. ^ Райт Дж.В., Кавас Л.Х., Хардинг Дж.В. (февраль 2015 г.). «Разработка низкомолекулярных аналогов ангиотензина IV для лечения болезней Альцгеймера и Паркинсона». Прогресс нейробиологии . 125 : 26–46. дои : 10.1016/j.pneurobio.2014.11.004 . ПМИД   25455861 .
  14. ^ Эль-Хавли А., Карадахи Т., Хейс А., Рыбалка Е., Смит Р., Капрнда М. и др. (февраль 2017 г.). «Ингибирование IRAP с помощью HFI419 предотвращает умеренную и тяжелую вазоконстрикцию, опосредованную ацетилхолином, на модели кролика». Биомедицина и фармакотерапия = Биомедицина и фармакотерапия . 86 : 23–26. дои : 10.1016/j.biopha.2016.11.142 . ПМИД   27936390 .
  15. ^ Jump up to: а б Савану Л., Кэрролл О., Веймерсхаус М., Гермонпре П., Фират Э., Линдо В. и др. (июль 2009 г.). «IRAP идентифицирует эндосомальный компартмент, необходимый для перекрестной презентации MHC класса I». Наука . 325 (5937): 213–217. Бибкод : 2009Sci...325..213S . дои : 10.1126/science.1172845 . ПМИД   19498108 .
  16. ^ Jump up to: а б Балдари CT, Оннис А (2021). IRAP-зависимая передача сигналов эндосомальных Т-клеточных рецепторов важна для Т-клеточных ответов. Рекомендации профессорско-преподавательского состава (отчет). дои : 10.3410/f.738064950.793586214 .
  17. ^ Бабдор Дж., Декамп Д., Адико А.С., Томе М., Масчалиди С., Евнушиду И. и др. (май 2017 г.). "ИРАП + эндосомы ограничивают активацию и передачу сигналов TLR9». Nature Immunology . 18 (5): 509–518. doi : 10.1038/ni.3711 . PMID   28319098 .
  18. ^ Ваймерсхаус М., Карвальо С., Риньо Р., Векель-Эне Е., Дюссио М., ван Эндерт П. и др. (июнь 2023 г.). «Воспаление, опосредованное тучными клетками, зависит от регулируемой инсулином аминопептидазы, контролирующей экспорт цитокинов из аппарата Гольджи». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 151 (6): 1595–1608.e6. дои : 10.1101/2022.01.21.477149 . ПМИД   36708814 .
  19. ^ Венема В.Дж., Хиддинг С., ван Лоосдрегт Дж., Боуз Дж., Баллиу Б., де Бур Дж.Х. и др. (январь 2024 г.). «Цис-регуляторный элемент регулирует экспрессию ERAP2 через SNP риска аутоиммунных заболеваний». Клеточная геномика . 4 (1): 100460. doi : 10.1101/2023.03.03.530973 . ПМИД   38190099 .
  20. ^ Малдер Н. (2020). Рекомендации преподавателей по спектру мутационных ограничений, количественно выраженному на основе вариаций у 141 456 человек . дои : 10.3410/ф.738024093.793575805 .
  21. ^ Бертон П.Р., Клейтон Д.Г., Кардон Л.Р., Крэддок Н., Делоукас П., Дункансон А. и др. (Консорциум по контролю за случаями Wellcome Trust) (ноябрь 2007 г.). «Ассоциативное сканирование 14 500 несинонимичных SNP при четырех заболеваниях идентифицирует варианты аутоиммунитета» . Природная генетика . 39 (11): 1329–37. дои : 10.1038/ng.2007.17 . ПМК   2680141 . ПМИД   17952073 .
  22. ^ Ченг Х., Ли Ю, Цзо XB, Тан HY, Тан XF, Гао Дж.П. и др. (февраль 2014 г.). «Идентификация миссенс-варианта в LNPEP, который повышает риск псориаза». Журнал исследовательской дерматологии . 134 (2): 359–365. дои : 10.1038/jid.2013.317 . ПМИД   23897274 .
  23. ^ Сибата К., Кадзияма Х., Ино К., Нава А., Номура С., Мизутани С. и др. (январь 2007 г.). «P-LAP/IRAP-индуцированная пролиферация клеток и поглощение глюкозы клетками карциномы эндометрия посредством передачи сигналов рецептором инсулина» . БМК Рак . 7 (1): 15. дои : 10.1186/1471-2407-7-15 . ПМК   1781462 . ПМИД   17233921 .
  24. ^ Келлер С.Р., Скотт Х.М., Мастик К.С., Эберсольд Р., Линхард Г.Е. (октябрь 1995 г.). «Клонирование и характеристика новой мембранной аминопептидазы, регулируемой инсулином, из везикул Glut4» . Журнал биологической химии . 270 (40): 23612–23618. дои : 10.1016/s0021-9258(17)45857-1 . ПМИД   7559527 .
  25. ^ Jump up to: а б Херманс С.Дж., Ашер Д.Б., Хэнкок Н.К., Холиен Дж.К., Мичелл Б.Дж., Чай С.Ю. и др. (февраль 2015 г.). «Кристаллическая структура человеческой инсулин-регулируемой аминопептидазы со специфичностью к циклическим пептидам». Белковая наука . 24 (2): 190–199. дои : 10.2210/pdb4p8q/pdb . ПМИД   25408552 .
  26. ^ Jump up to: а б с Мпакали А., Саридакис Е., Харлос К., Чжао Ю., Папакириаку А., Коккала П. и др. (сентябрь 2015 г.). «Кристаллическая структура регулируемой инсулином аминопептидазы со связанным аналогом субстрата дает представление о распознавании и обработке предшественников антигенного эпитопа». Журнал иммунологии . 195 (6): 2842–2851. doi : 10.4049/jimmunol.1501103 . ПМИД   26259583 .
  27. ^ Мпакали А., Саридакис Е., Харлос К., Чжао Ю., Коккала П., Георгиадис Д. и др. (апрель 2017 г.). «Вызванное лигандом конформационное изменение инсулин-регулируемой аминопептидазы: понимание каталитического механизма и пластичности активного сайта» . Журнал медицинской химии . 60 (7): 2963–2972. doi : 10.1021/acs.jmedchem.6b01890 . ПМИД   28328206 .
  28. ^ Jump up to: а б Мпакали А., Саридакис Э., Гиастас П., Мабен З., Стерн Л.Дж., Лархед М. и др. (июль 2020 г.). «Структурные основы ингибирования инсулинрегулируемой аминопептидазы макроциклическим пептидным ингибитором» . Письма ACS по медицинской химии . 11 (7): 1429–1434. doi : 10.1021/acsmedchemlett.0c00172 . ПМЦ   7357224 . ПМИД   32676150 .
  29. ^ Jump up to: а б Декамп Д., Евнушиду И., Кайленс В., Дражак С., Риффо С., ван Эндерт П. и др. (2020). «Роль регулируемой инсулином аминопептидазы в эндоцитарном трафике и передаче сигналов рецепторов в иммунных клетках» . Границы молекулярных биологических наук . 7 : 583556. doi : 10.3389/fmolb.2020.583556 . ПМК   7606930 . ПМИД   33195428 .
  30. ^ Георгиадис Д., Зиотопулу А., Калумену Е., Лелис А., Папасава А. (2020). «Открытие ингибиторов инсулин-регулируемой аминопептидазы (IRAP): обзор литературы» . Границы в фармакологии . 11 :585838 дои : 10.3389/fphar.2020.585838 . ПМЦ   7538644 . ПМИД   33071797 .
  31. ^ Демаегдт Х., Гард П., Де Бакер Дж.П., Лукашук А., Семеней Э., Тот Г. и др. (июнь 2011 г.). «Связывание лигандов рецептора AT4 с регулируемой инсулином аминопептидазой (IRAP) в интактных клетках яичника китайского хомячка» (PDF) . Молекулярная и клеточная эндокринология . 339 (1–2): 34–44. дои : 10.1016/j.mce.2011.03.005 . ПМИД   21457753 .
  32. ^ Лукашук А., Демаегдт Х., Семеней Е., Тот Г., Тымецка Д., Мисицка А. и др. (апрель 2008 г.). «Сканирование бета-гомоаминокислот ангиотензина IV». Журнал медицинской химии . 51 (7): 2291–2296. дои : 10.1021/jm701490g . ПМИД   18386881 .
  33. ^ Jump up to: а б Андерссон Х., Демаегдт Х., Воклен Г., Линдеберг Г., Карлен А., Халлберг М. и др. (ноябрь 2010 г.). «Дисульфидные циклизованные трипептидные аналоги ангиотензина IV как мощные и селективные ингибиторы инсулин-регулируемой аминопептидазы (IRAP)». Журнал медицинской химии . 53 (22): 8059–8071. дои : 10.1021/jm100793t . ПМИД   21047126 .
  34. ^ Албистон А.Л., Мортон С.Дж., Нг ХЛ, Фам В., Йитман Х.Р., Йе С. и др. (декабрь 2008 г.). «Идентификация и характеристика нового усилителя когнитивных функций, основанного на ингибировании аминопептидазы, регулируемой инсулином» . Журнал ФАСЭБ . 22 (12): 4209–4217. дои : 10.1096/fj.08-112227 . ПМИД   18716029 .
  35. ^ Jump up to: а б Коккала П., Мпакали А., Мове Ф.К., Папакириаку А., Даскалаки I, Петропулу I и др. (октябрь 2016 г.). «Оптимизация и взаимосвязь структура-активность фосфиновых псевдотрипептидных ингибиторов аминопептидаз, генерирующих антигенные пептиды». Журнал медицинской химии . 59 (19): 9107–9123. doi : 10.1021/acs.jmedchem.6b01031 . ПМИД   27606717 .
  36. ^ Смит Р.Дж., Брайант Р.Г. (октябрь 1975 г.). «Замены металлов в карбоангидразе: исследование с помощью зонда галоидных ионов». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 66 (4): 1281–1286. дои : 10.1016/0006-291x(75)90498-2 . ПМИД   3 .
  37. ^ Ванга С.Р., Савмаркер Дж., Нг Л., Крупность М., Халлберг М., Оквист Дж. и др. (апрель 2018 г.). «Структурные основы ингибирования инсулин-регулируемой аминопептидазы человека (IRAP) арилсульфонамидами» . АСУ Омега . 3 (4): 4509–4521. дои : 10.1021/acsomega.8b00595.s003 . ПМК   6045421 . ПМИД   30023895 .
  38. ^ Энген К., Ванга С.Р., Лундбек Т., Агало Ф., Конда В., Йенсен А.Дж. и др. (март 2020 г.). «Синтез, оценка и предлагаемое положение связывания замещенных спирооксиндолдигидрохиназолинонов в качестве ингибиторов IRAP» . ХимияОткрыть . 9 (3): 325–337. дои : 10.1002/open.201900344 . ПМК   7050655 . ПМИД   32154052 .
Значок заглушки

Эта о гидролазах статья незавершена . Вы можете помочь Википедии, расширив ее .

Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Insulin_regulated_aminopeptidase&oldid=1242682357"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: dd9b6ff69fb173751997c5de23e1fee2__1724807880
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/dd/e2/dd9b6ff69fb173751997c5de23e1fee2.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Insulin regulated aminopeptidase - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)