✖


Jump to content

Секретированный белок 1, связанный с Frizzled

SFRP1
Идентификаторы
Псевдонимы SFRP1 , FRP, FRP-1, FRP1, FRZA, SARP2, секретированный Frizzled Constret In-Protein 1
Внешние идентификаторы Омим : 604156 ; MGI : 892014 ; Гомологен : 2266 ; GeneCards : SFRP1 ; OMA : SFRP1 - ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить

6422

20377

Набор

ENSG00000104332

Ensmusg00000031548

Uniprot

Q8N474

Q8C4U3

Refseq (мРНК)

NM_003012

NM_013834

Refseq (белок)

NP_003003

NP_038862

Расположение (UCSC) Chr 8: 41.26 - 41,31 МБ Chr 8: 23,9 - 23,94 МБ
PubMed Search [ 3 ] [ 4 ]
Викидид
Посмотреть/редактировать человека Посмотреть/редактировать мышь

Секретированный белок 1, связанный с Frizzled , также известный как SFRP1 , представляет собой белок , который у людей кодируется SFRP1 геном . [ 5 ]

Функция

[ редактировать ]

Секретированный белок 1, связанный с Frizzled (SFRP1), является членом семейства SFRP, который содержит цистеиновый домен, гомологичный предполагаемому сайту связывания Wnt из замороженных белков. SFRP действуют как растворимые модуляторы передачи сигналов Wnt . SFRP1 и SFRP5 могут участвовать в определении полярности фоторецепторных клеток в сетчатке. SFRP1 экспрессируется в нескольких тканях человека, с самыми высокими уровнями в сердце. [ 5 ]

Секретированное семейство белка, связанное с Frizzled (SFRP), состоит из пяти секретируемых гликопротеинов у людей (SFRP1, SFRP2 , SFRP3 , SFRP4 , SFRP5 ), которые действуют как внеклеточные сигнальные лиганды. Каждый SFRP составляет ~ 300 аминокислот в длину и содержит богатый цистеином домен (CRD), который имеет гомологию последовательности 30-50% с CRD рецепторов Frizzled (FZ). SFRP способны связывать белки Wnt и FZ -рецепторы во внеклеточном компартменте. Взаимодействие между SFRP и белками Wnt предотвращает связывание рецепторов FZ. [ 6 ] SFRS также способны подавлять передачу сигналов Wnt путем образования ингибирующего комплекса с помощью Frizzled Reptors. [ 7 ] Путь WNT играет ключевую роль в эмбриональной развитии, дифференцировке клеток и пролиферации клеток. Было показано, что дерегуляция этого критического пути развития происходит у нескольких опухолевых сущностей человека. [ 8 ]

SFRP1 является прототипом 35 кДа прототипа семейства SFRP. Он действует как двухфазный модулятор передачи сигналов Wnt, противодействуя Wnt-индуцированным эффектам при высоких концентрациях и продвигая их в более низких концентрациях. [ 9 ] Он расположен в хромосомной области (8p12-p11.1), которая часто удаляется при раке молочной железы и, как полагают, содержит ген-супрессор опухоли. [ 10 ]

Подавление опухоли

[ редактировать ]

Есть 3 типа генов -супрессоров опухоли : [ 11 ]

  • Гены, которые влияют на рост клеток
  • Гены, которые ограничивают клеточный цикл и вызывают апоптоз
  • Гены, которые восстанавливают поврежденные ДНК

SFRP1, по -видимому, попадает в первую категорию генов, которые влияют на рост клеток.

Роль SFRP1 в качестве супрессора опухоли была предложена во многих видах рака, основываясь на его потере в опухолях пациентов. Его частая инактивация путем молчания, вызванного метилированием, согласуется с тем, что она ведет себя как супрессор опухоли. [ 12 ] Кроме того, ген SFRP1 расположен в регионе на хромосоме 8, которая часто теряется во многих типах рака. [ 13 ] Уровни экспрессии нескольких мишеней сигнальных путей Wnt повышаются в опухолевой ткани по сравнению с нормой, а экспрессия SFRP1 теряется в образцах опухоли пациента. Роль передачи сигналов Wnt/β-катенина при раке была хорошо определена: β-катенин движет транскрипцией генов, которые способствуют фенотипу опухоли, регулируя такие процессы, как пролиферация, выживание и инвазия. [ 12 ]

Gumz et al. показал, что экспрессия SFRP1 в клетках UMRC3 (клеточная клеточная линия карциномы клеток клеток) приводила к фенотипу, ингибируемому ростом. Экспрессия SFRP1 не только снижала экспрессию генов -мишеней WNT, но также заметно ингибировала рост опухолевых клеток в культуре, мягком агаре и ксенотрансплантатах у атимических обнаженных мышей. Рост в культуре и независимого от якорн роста ингибировали в SFRP1-экспрессирующих клетках UMRC3. Ингибирующие рост эффекты SFRP1 были обусловлены главным образом снижением пролиферации клеток, а не увеличением апоптоза. [ 12 ] Это соответствовало влиянию SFRP1 на клеточную пролиферацию, что наблюдается при раке предстательной железы, где ретровирусная опосредованная экспрессия SFRP1 приводила к ингибированной клеточной пролиферации, но не оказывала влияния на апоптоз. [ 14 ] Кроме того, восстановление экспрессии SFRP1 ослабляло злокачественный фенотип CRCC; Кроме того, другие исследования показали, что реэкспрессия SFRP1 приводила к снижению образования колоний в моделях рака толстой кишки и легких. [ 15 ] [ 16 ]

Wnt-зависимая передача сигналов

[ редактировать ]

Сигнальные пути Wnt инициируются связыванием лиганда Wnt с рецептором FZ. Существует три различных молекулярных путей вниз по течению от взаимодействия Wnt/FZ. Большая часть исследований была сосредоточена на пути Wnt/ β-катенин (также известный как «канонический» путь Wnt), который управляет определением судьбы клеток путем регулирования экспрессии генов. Wnt/ca 2+ и пути Wnt/полярности известны как «неканонические пути». Решение о том, какой путь активируется, скорее всего, зависит от того, каким присутствуют рецептор WNT и рецептор FZ, а также клеточный контекст. Девятнадцать лигандов WNT и десять различных членов семейства семирансмембранных рецепторов FZ были описаны в геноме человека. В результате можно было инициировать большое разнообразие ответов с взаимодействий Wnt/FZ. [ 17 ]

Путь Wnt/β-катенин начинается с связывания Wnt с рецепторным комплексом, охватывающим рецептор FZ и Co-рецептор LRP. После связывания Wnt, внутриклеточный белок, названный растрепанным (DVL), активируется посредством фосфорилирования. Комплексы деградации β-катенина в цитоплазме состоят из аденоматозного полипоза Coli (APC), гликогенсинтазы киназы 3β (GSK3β) и аксина. APC способствует деградации β-катенина, увеличивая аффинность комплекса деградации к β-катенину. Axin - это белок каркасов, который объединяет комплекс деградации. Активированный DVL ассоциируется с аксином и предотвращает GSK3β и казеинкиназу 1α (CK1α) от фосфорилирующих критических субстратов, таких как β-катенин. Фосфорилирование β-катенина отмечает белок для убиквитивного и быстрого деградации протеасомами. Таким образом, связывание Wnt с рецептором приводит к нефосфорилированной форме β-катенина, которая локализуется в ядре и после смещения белка корепрессора Groucho образует комплекс с факторами транскрипции TCF/LEF и ко-активаторами (например, как CREB -связывающий белок) и вызывает экспрессию нижестоящих генов -мишеней. [ 17 ]

β-катенин активно стабилизируется при более чем 50% рака молочной железы, а его ядерная локализация коррелирует с плохим прогнозом пациента. Несколько генов -мишеней сигнального пути Wnt, таких как циклин D1, активируются в значительной доли опухолей молочной железы. [ 6 ] Было показано, что транскрипция SFRP1 может быть обусловлена ​​B-катенином в нормальных эпителиальных клетках кишечника. Новолостические эпителиальные клетки обрабатывали хлоридом лития , который ингибирует GSK3B и, таким образом, стабилизирует B-катенин. Хлорид лития широко используется для имитации передачи сигналов Wnt. Вместо того, чтобы подавлять экспрессию SFRP1, активность B-катенина/TCF была связана с индукцией SFRP1. Это согласуется с отрицательным откликом обратной связи, ограничивающим воздействие нормальной клетки до длительного сигнала фактора роста WNT. [ 18 ]

Передача сигналов ежа в эпителии кишечника подавляет каноническую передачу сигналов Wnt, чтобы ограничить экспрессию генов -мишеней Wnt с помощью стволовых или предшественников клеток. Считалось, что сигнальный путь ежа делает это посредством индукции секретируемого ингибитора Wnt. Katoh et al. искал сайт связывания GLI в области промотора генов ингибиторов Wnt. GLI - это факторы транскрипции, которые активируют транскрипцию генов -мишеней ежи. Места связывания GLI было идентифицировано в области промотора 5'-промотора человеческого гена SFRP1. Места связывания GLI было консервативным среди промоторных областей ортологов SFRP1 млекопитающих . Эти факты указывают на то, что ген SFRP1 был идентифицирован как эволюционно консервативная мишень сигнального пути ежа. Было обнаружено, что SFRP1 экспрессируется в мезенхимальных клетках. Хеджгог секретируется из дифференцированных эпителиальных клеток, чтобы индуцировать экспрессию SFRP1 в мезенхимальных клетках, что удерживает дифференцированные эпителиальные клетки от влияния канонической передачи сигналов Wnt. Таким образом, SFRP1, скорее всего, является мишенью ежа для ограничения канонической передачи сигналов Wnt в стволовых или предшественниках. Эпигенетическое гиперметилирование CPG промотора SFRP1 во время хронического постоянного воспаления и старения приводит к возникновению раковых заболеваний желудочно-кишечного тракта, таких как колоректальный рак и рак желудка, посредством разрушения ингибирования сигнала WNT-зависимого ежкога. [ 19 ]

Нестабильность генома

[ редактировать ]

Области короткого рычага хромосомы 8 часто удаляются в ряде солидных опухолей, что указывает на то, что гены супрессоров опухолей находятся в этих локусах. [ 20 ] Caldwell et al. показали частые интерстициальные делеции при серии раков предстательной железы, плоскоклеточной головки и рака шеи и колоректальных карциномов. Была также связь между 8P11.2 удалением и местным вторжением. [ 13 ]

Первый кодирующий экзон содержит весь связанный с Frizzled цистеином, богатый цистеином (CRD), в то время как третий экзон (COOH-концевой домен) содержит домен, связанный с Нетрином. Netrin является регулятором апоптоза; Связанный с SFRP1 Nettrin Motif также обнаружен в ряде других белков, которые, как считается, опосредуют белковые взаимодействия. Средний экзон, скорее всего, представляет проставку между первым и третьим экзоном. В кодирующей последовательности SFRP1 присутствует 2 интрона. [ 13 ]

МУТАЦИИ Уточнивания белка в ДНК опухоли

[ редактировать ]

У трех из 10 передовых колоректальных опухолей были мутации, приводящие к преждевременному прекращению продукта перевода SFRP1. Мутации представляли собой два удаления одной базы (26DELG и 67DELG) и изменение с одной базой (G450A), которое генерирует стоп-кодон в рамке. Эти три мутации были обнаружены в первом экзоне, который, как было показано, само по себе было достаточным для активности антагонистов Wnt [26, 32]. Из 10 проанализированных опухолей во второй или третьей экзонах SFRP1 не было обнаружено никаких усеченных мутаций. [ 13 ]

Дополнительные 51 опухоли были проанализированы с помощью прямого анализа последовательностей, дав 49 четко интерпретируемые результаты. Только первый экзон был секвенирован для мутаций стоп -кодона, но ни один не был найден. Это указывает на то, что точечная мутация не является частым методом инактивации гена SFRP1 при колоректальном раке. [ 13 ]

Полиморфизм общего экзона 1

[ редактировать ]

Первичный продукт трансляции SFRP1 содержит атипичную сигнальную последовательность, где цепь из 15 гидрофильных аминокислот предшествует гидрофобному домену. Глядя на 7 опухолей без усеченной мутации, сохраненный аллель SFRP1 содержал вставку в трех базе после нуклеотида 37. Считается, что это приводит к дополнительному аланину в белке после кодона 13. Однако не было обнаружено существенной связи между Развитие колоректального рака и наличие вставки 3-BP. [ 13 ]

Альтернативно сплайсирован 3 'конец

[ редактировать ]

Нестукатурная форма SFRP1 является доминирующей формой в легких и печени, что приводит к расширенному белке. Эта расширенная последовательность содержит гидрофобную область, которая может действовать как трансмембранная якоря, модифицируя локализацию белка. Затем это может повлиять на функцию SFRP1 в разных тканях, потому что неподвижный белок может быть более эффективным в противодействии передаче сигналов Wnt в опухолевые клетки, чем обратная мембрана форма. [ 13 ]

Эпигенетика

[ редактировать ]

Пониженная экспрессия в нескольких видах злокачественных новообразований

[ редактировать ]
  • NSCLC (48% исследованных клеточных линий) [ 15 ]
  • SCLC (38% исследованных клеточных линий) [ 15 ]
  • Рак мочевого пузыря (38%) [ 20 ]
  • Рак молочной железы (46%) [ 21 ]
  • Злокачественные мезотелиомы (48%) [ 22 ]
  • Колоректальный рак (76%) [ 13 ]

Механизм регулирования вниз

[ редактировать ]

Метилирование ДНК включает добавление метильной группы в положение углерода-5 цитозинового кольца в динуклеотиде CPG и преобразование его в метилцитозин. Этот процесс катализируется ДНК метилтрансферазой. При многочисленных раковых заболеваниях острова выбранных генов CPG аберрантно метилированы (гиперметилированные), что приводит к репрессии транскрипции. Это может быть альтернативный механизм инактивации генов. [ 7 ]

Было обнаружено, что несколько генов часто метилируются при раке и лейкозе. [ 23 ] [ 24 ] Более конкретно, дерегуляция сигнального пути Wnt была вовлечена в широкий спектр рака [ 25 ] [ 26 ] Это в основном рассматривается как результат мутаций потерь АРС и аксин или мутации усиления функции CTNNB1 (B-катенин). [ 25 ] [ 27 ] Содержание GC промотора SFRP1 у людей составляет 56,3%. [ 19 ]

Было обнаружено, что сверхэкспрессия B-катенина может привести к усилению пролиферации в плазматических клетках миеломы; Таким образом, растворимые ингибиторы Wnt являются потенциальными генами супрессора опухолей, и, если они инактивированы, могут способствовать патогенезу миеломы. Это светодиод Chim et al. Чтобы исследовать роль метилирования аберрантного гена панели растворимых антагонистов Wnt, включая SFRP1. Полное метилирование привело к молчанию соответствующих генов (без транскриптов), тогда как отсутствие метилирования генов было связано с конститутивной экспрессией генов. Метилирование растворимых антагонистов WNT было бы важно в патогенезе множественной миеломы, если передача сигналов Wnt регулировалась аутокринной петлей Wnt и FZ. Если существуют аутокринные петли, то и лиганд (WZ), и рецептор (FZD) должны быть одновременно экспрессируются в клетках миеломы, и рост опухолевых клеток должен ингибироваться при добавлении SFRP1. Chim et al. продемонстрировал одновременную экспрессию WZ и FZD в плазматических клетках миеломы. Более того, лечение рекомбинантным SFRP1 ингибировало рост клеток миеломы дозозависимым образом. Эти результаты указывают на растворимые ингибиторы Wnt в качестве супрессоров опухолей, которые могут быть инактивированы метилированием. [ 7 ]

Veeck и коллеги обнаружили, что все их восемь клеточных линий рака молочной железы имели полное метилирование в промоторной области SFRP1, в то время как метилирование не было обнаружено в незлокачественных клеточных линиях. После лечения 5-AZA-2'-дезоксицитидином (DAC), ингибитором ДНК-метилтрансферазы, экспрессию SFRP1 восстанавливали во всех четырех обработанных клеточных линиях рака молочной железы, подтверждая гипотезу, опосредованное метилированием, глушинг гена SFRP1 при раке молочной железы. [ 6 ]

Кроме того, механизм транскрипционного молчания, лежащий в основе метилирования ДНК, который возникает благодаря гиперметилированию богатых CPG островов, присутствующих в промоторной области генов, может сотрудничать с деацетилированием гистонов, чтобы изменить структуру хроматина в репрессированную форму. Ло и его коллеги смотрели на эффекты ЦАП и трихостатина А (TSA, избирательно ингибирует семейство ферментов гистон -деацетилазы млекопитающих) на раковые клетки. В 4 клеточных линиях рака молочной железы экспрессия SFRP1 была значительно восстановлена ​​после лечения только DAC. TSA, только в сочетании с ЦАП, оказал слегка усиленное влияние на экспрессию SFRP1 в этих клеточных линиях. Другая клеточная линия рака молочной железы (SKBR3, показала потерю экспрессии SFRP1 без значительного метилирования промотора SFRP1. Lo et al. Предоставлено, что это может быть связано с молчанием посредством деацетилирования гистонов. После обработки SKBR3 были восстановлены клетки SKBR3. В зависимости от дозы и времени. и снятие ингибирования обоими механизмами необходимо для реактивации SFRP1. [ 28 ]

Гормоны

[ редактировать ]

матки Лейомиомы являются наиболее распространенными опухолями, обнаруживаемыми в женских половых путях. Сообщалось, что лейомиомы растут под влиянием стероидов яичников ( эстроген и прогестерон ). Аберрации передачи сигналов Wnt, а также SFRP могут способствовать неопластическому процессу. Это привело Fukuhara et al. Чтобы выяснить, связан ли SFRP1 с патогенез лейомиомы матки, анализируя экспрессию мРНК и белка SFRP1 в лейомиомах и соответствующий нормальный миометрий. [ 29 ] Следующие изложены их выводы:

Экспрессия в нормальном миометрии и лейомиоме

[ редактировать ]

Двадцать три из 25 пациентов показали высокую экспрессию мРНК SFRP1 в лейомиоме, чем соответствующий нормальный миометрий . Во время менструального цикла уровень мРНК SFRP1 в лейомиоме был самым высоким в фолликулярной фазе. Гунадотропин высвобождающий гормон аналог (гнрха) уменьшает секрецию эстрогена из яичника. Пациенты, получавшие (гнРХА), преподавательны показали самую низкую экспрессию SFRP1 как в тканях миометрия, так и в лейомиоме. Эти результаты показывают, что SFRP1 может находиться под контролем эстрогена. Экспрессия генов рецепторов эстрогена в лейомиомах сильнее, чем в миометрии. Это говорит о том, что лейомиома обладает повышенной чувствительностью к E2 (эстрадиол, форма эстрогена), и эстрогензависимая экспрессия SFRP1 в лейомиоме может быть связана с ростом и патогенез лейомиомы. [ 29 ]

Экспрессия после лечения эстрогеном или прогестероном

[ редактировать ]

Клетки гладких мышц, культивируемые из миометрия, не показали значительной индукции мРНК SFRP1 в ответ на лечение E2 и/или прогестероном. И наоборот, клетки, культивируемые из лейомиомы, показали значительную дозу-зависимую индукцию мРНК SFRP1 в ответ на лечение E2; Тем не менее, прогестерон не влиял на SFRP1, даже когда они привязаны к E2. [ 29 ]

Влияние пролиферации, депривации в сыворотке и гипоксии на экспрессию

[ редактировать ]

Как гипоксические условия, так и депривация в сыворотке индуцировали повышенную экспрессию SFRP1 в клетках лейомиомы. Однако клетки гладких мышц, культивируемые из миометрия, не показали значительной корреляции между экспрессией SFRP1 и концентрацией кислорода. Это говорит о том, что SFRP1 может защищать клетки от повреждения, вызванных этими напряжениями. [ 29 ]

Ангиогенез

[ редактировать ]

Образование новых капилляров крови является важным компонентом восстановления патологической ткани в ответ на ишемию. Ангиогенный движение процесс является сложным и включает в себя эндотелиальных клеток (EC) и пролиферацию. [ 30 ]

Было показано, что SFRP1 играет роль в новой васкуляризации после ишемического события и в качестве мощного ангиогенного фактора. In vitro SFRP1 модулировал ангиогенный ответ EC (миграция, дифференцировка) и in vivo SFRP1, стимулирующей неоваскуляризацию в моделях пробки или опухоли. Направленные движения ЕС во время образования сосудов de novo координируются с помощью механизмов клеточной адгезии, реорганизации цитоскелета и ассоциации с повышенной экспрессией ангиогенных факторов, таких как ключевой фактор, фактор роста эндотелия сосудов. Регуляция цитоскелета ЕС имеет решающее значение для распространения и подвижности ЕС. Было обнаружено, что SFRP1 играет важную роль в опосредовании распределения EC, регулируя реорганизацию сети актина и фокусировки контактов. [ 30 ]

Данные in vivo поддерживают критическую роль для SFRP1 в индуцированном ишемии ангиогенез у взрослых. Используя аденовирус-экспрессирующий SFRP1, нарушил канонический путь Wnt/FZD в ранней фазе ишемии и в результате снижал пролиферацию сосудистых клеток и образование задержки сосуда. Когда SFRP1 был индуцирован специально в ECS вдоль кинетики восстановления ишемии, был замечен двухфазный ответ: задержка в формировании капилляров до 15, а затем увеличение сосудистого образования на 25 -й день. Это указывает на то, что SFRP1 может точно настроить результат WNT на /FZD передача сигналов на разных этапах в ходе формирования NeoVessel. [ 30 ]

Клиническая значимость

[ редактировать ]

Потеря экспрессии белка SFRP1 связана с плохой общей выживаемостью (OS) у пациентов с ранним раком молочной железы (опухоли PT1); Это указывает на то, что SFRP1 может быть предполагаемым геном -супрессором опухолей. Было показано, что метилирование SFRP1 является независимым фактором риска для ОС. [ 6 ] Veeck и коллеги демонстрируют анализ Kaplan-Meier, что четкое метилирование промотора SFRP1 связано с неблагоприятным прогнозом. Кроме того, корреляция между метилированием SFRP1 и ОС при раке молочной железы зависит от эффекта дозы гена. Для того, чтобы ОС была затронута, может потребоваться достаточное количество опухолевых клеток, чтобы потерять экспрессию SFRP1 из -за метилирования промотора. [ 6 ]

Как цель наркотиков

[ редактировать ]

Гепарин и гепаран сульфат (HS) являются гликозаминогликанами млекопитающих с самой высокой отрицательной плотностью заряда известных биологических макромолекул. Они связываются ионными взаимодействиями с различными белками. Гепарин широко используется в качестве инъекционного антикоагулянта . SFRP1 являются гепарин-связывающими белками, с гепарин-связывающим доменом в C-концевой области белка SFRP1. Исследования in vitro показывают, что SFRP1 стабилизируется гепарином, что позволяет предположить, что гепарин или эндогенный гепаран-сульфат протеогликан (HSPG) может способствовать связыванию SFRP1/WNT, служа в качестве каркаса для облегчения взаимодействия между белками SFRP1 и WNT. [ 31 ] [ 32 ] Было показано, что снижение уровней HSPG в ткани нарушает передачу сигналов wnt in vivo, поддерживая идею о том, что HSPG играет важную роль в регуляции передачи сигналов Wnt. Кроме того, SFRP1 подвергается тирозину в двух N -концевых тирозинах; Эта модификация, однако, ингибируется гепарином. Сульфатирование тирозина может частично дестабилизировать белок SFRP1, который подтверждается предыдущими исследованиями, показывающими, что SFRP1 подвержен деградации в отсутствие гепарина. [ 31 ] Обнаружение того, что гепарин может ингибировать внутриклеточную посттрансляционную модификацию SFRP1, было удивительным. Это указывает на то, что гепарин может ингибировать процесс сульфата тирозина, например, с помощью тирозилпротеинсульфотрансфераз ферментов или донорных путей сульфата. Поскольку гепарин сильно негативно заряжен и не может проникать в мембрану, он должен активировать путь трансдукции сигнала для выполнения его эффекта. Хорошо известно, что факторы роста фибробластов (FGF) связывают гепарин с относительно высоким сродством. Также было показано, что HSPG участвуют в передаче сигналов ячейки FGF. [ 33 ] [ 34 ] Zhong et al. Выявил специфичность FGF и рецепторов FGF при накоплении SFRP1, демонстрируя, что FGF и их рецепторы участвуют в посттрансляционной модификации SFRP1. [ 31 ] Как указано выше, было показано, что SFRP1 ослабляет злокачественный фенотип и снижает рост опухолей. Таким образом, гепарин является потенциальным препаратом, который можно использовать для стабилизации и накопления SFRP1 в раковых клетках. [ 31 ]

Как биомаркер

[ редактировать ]

Аберрантное промоторное гиперметилирование SFRP1 часто встречается во время патогенеза рака человека и было обнаружено, что является одним из основных механизмов понижения SFRP1. Специфичная для метилирования ПЦР (MSP) способна обнаружить это эпигенетическое изменение и может использоваться для обнаружения рака. [ 35 ] Обнаружение и количественная оценка промотора метилирования CPG в жидкости организма является как осуществимым, так и неинвазивным. Комбинированный анализ MSP с несколькими генами в пустоте мочи может обеспечить надежный способ улучшения диагностики рака. [ 36 ]

Urakami et al. были способны обнаружить раковые клетки, используя обычный анализ MSP генов WNT-антагонистов (включая SFRP1) в пустоте мочи пациентов с опухолью мочевого пузыря. Их результаты показали высокий процент идентичного метилирования с ДНК тканей. И наоборот, не было обнаружено аберрантного метилирования в> 90% ДНК мочи от нормальных контролей. Это демонстрирует, что обнаружение метилирования SFRP1 является как осуществимым, так и надежным, и что показатель метилирования мочи (M -оценка) генов антагонистов Wnt может использоваться в качестве превосходного неинвазивного диагностического биомаркера для опухоли мочевого пузыря. Кроме того, оценка M-антагонистов M может отражать наличие опухоли мочевого пузыря, которая прогрессирует в инвазивном заболевании, которое будет сигнализировать о будущем агрессивном лечении. Оптимальная панель гиперметилирования генов Wnt-антагонистов может значительно способствовать раннему обнаружению опухоли мочевого пузыря и предсказать агрессивность опухоли мочевого пузыря. Фактически, метилирование генов SFRP1 в фекальной ДНК, выделенной из образцов стула, было использовано для скрининга на колоректальный рак. [ 37 ]

Иммунотерапия

[ редактировать ]

Иммунотерапия - это лечение, используемое для получения иммунитета к заболеванию или повышения устойчивости иммунной системы к активному процессу заболевания, таким как рак

Гены Wnt и FZ часто сверхэкспрессируются в плоскоклеточной карциноме головы и шеи (HNSCC). Обработка клеточной линии HNSCC (SNU 1076) антителами против Wnt1 снижала активность Wnt /FZ-зависимого транскрипционного фактора LEF /TCF и снизила экспрессию белков циклина D1 и B-катенина. Подобно антителам против Wnt, обработка рекомбинантным SFRP1 ингибировала рост клеток SNU 1076. Это говорит о том, что рецепторы WNT и FZ могут быть привлекательными мишенями для иммунотерапии и лекарственной терапии HNSCC. [ 38 ]

Эпигенетическая терапия

[ редактировать ]

Эпигенетическая терапия -это использование лекарств или других методов инфляции эпигенома для лечения заболеваний.

Недавно это считается перспективной терапией NSCLC. [ 39 ] Как видно из вышеизложенного, SFRP1 эпигенетически подавляли в NSCLC и недавно был предложен как одна из целевых эпигенетических терапии. [ 40 ]

Взаимодействия

[ редактировать ]

Было показано, что секретируемый белок 1, связанный с Frizzled, взаимодействует с FZD6 . [ 32 ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а беременный в GRCH38: Ensembl Release 89: ENSG00000104332 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ Jump up to: а беременный в GRCM38: Ensembl Release 89: Ensmusg00000031548 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Человеческая PubMed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
  4. ^ «Мышь Pubmed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
  5. ^ Jump up to: а беременный «Ген Entrez: SFRP1 секретируемый белок 1, связанный с Frizzled» .
  6. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и Veeck J, Niederacher D, AN H, Klopocki E, Wiesmann F, Betz B, Galm O, Camara O, Dürst M, Kristiansen G, Huszka C, Knüchel R, Dahl E (июнь 2006 г.). «Аберрантное метилирование антагониста Wnt SFRP1 при раке молочной железы связано с неблагоприятным прогнозом» . Онкоген . 25 (24): 3479–88. doi : 10.1038/sj.onc.1209386 . PMID   16449975 .
  7. ^ Jump up to: а беременный в Chim CS, Pang R, Fung TK, Choi CL, Liang R (декабрь 2007 г.). «Эпигенетическая дисрегуляция сигнального пути Wnt при множественной миеломе» . Лейкемия . 21 (12): 2527–36. doi : 10.1038/sj.leu.2404939 . PMID   17882284 .
  8. ^ Polakis P (август 2000 г.). "Wnt передачи сигналов и рак" . Гены Дев . 14 (15): 1837–51. doi : 10.1101/gad.14.15.1837 . PMID   10921899 . S2CID   14960846 .
  9. ^ Zhong X, Desilva T, Lin L, Bodine P, Bhat RA, Presman E, Pocas J, Stahl M, Kriz R (июль 2007 г.). «Регуляция секретируемого Frizzled Protein-1 от гепарина» . Дж. Биол. Химический ​ 282 (28): 20523–33. doi : 10.1074/jbc.m609096200 . PMID   17500071 .
  10. ^ Lai J, Flanagan J, Phillips WA, Chenevix-Trench G, Arnold J (январь 2003 г.). «Анализ кандидата 8P21 -супрессора опухоли, BNIP3L, при раке молочной железы и яичников» . Бренд Дж. Рак . 88 (2): 270–6. doi : 10.1038/sj.bjc.6600674 . PMC   2377059 . PMID   12610513 .
  11. ^ Шерр CJ (январь 2004 г.). «Принципы подавления опухоли» . Клетка . 116 (2): 235–46. doi : 10.1016/s0092-8674 (03) 01075-4 . PMID   14744434 . S2CID   18712326 .
  12. ^ Jump up to: а беременный в Gumz ML, Zou H, Kreinest PA, Childs AC, Belmonte LS, Legrand SN, Wu KJ, Luxon BA, Sinha M, Parker AS, Sun LZ, Ahlquist DA, Wood CG, Copland JA (август 2007 г.). «Секретированная потери белка 1, связанная с Frizzled, способствует опухолевому фенотипу прозрачной клеточной почечной карциномы» . Клин Рак . 13 (16): 4740–9. doi : 10.1158/1078-0432.ccr-07-0143 . PMID   17699851 .
  13. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час Caldwell GM, Jones C, Gensberg K, Jan S, Hardy RG, Byrd P, Chughtai S, Wallis Y, Matthews GM, Morton DG (февраль 2004 г.). «Антагонист Wnt SFRP1 в колоректальном онкогенезе» . Рак . 64 (3): 883–8. doi : 10.1158/0008-5472.can-03-1346 . PMID   14871816 .
  14. ^ Lodygin D, Epanchintsev A, Menssen A, Diebold J, Hermeking H (май 2005 г.). «Функциональная эпигеномика идентифицирует гены, часто заставленные при раке простаты» . Рак . 65 (10): 4218–27. doi : 10.1158/0008-5472.can-04-4407 . PMID   15899813 .
  15. ^ Jump up to: а беременный в Фукуи Т., Кондо М., Ито Г., Маеда О., Сато Н., Йошиока Х, Йокои К, Уэда Ю., Симоката К., Секидо Й (сентябрь 2005 г.). «Транскрипционное молчание секретируемого Frizzled Comitely Soidein 1 (SFRP 1) путем промоторного гиперметилирования при немелкоклеточном раке легких» . Онкоген . 24 (41): 6323–7. doi : 10.1038/sj.onc.1208777 . PMID   16007200 .
  16. ^ Suzuki H, Watkins DN, Jair KW, Schuebel KE, Markowitz SD, Chen WD, Pretlow TP, Yang B, Akiyama Y, Van Engeland M, Toyota M, Tokino T, Hinoda Y, Imai K , Herman JG , Baylin Sb (апрель 2004). «Эпигенетическая инактивация генов SFRP позволяет конститутивную передачу сигналов Wnt при колоректальном раке» . НАТ Генет . 36 (4): 417–22. doi : 10.1038/ng1330 . PMID   15034581 .
  17. ^ Jump up to: а беременный Janssens N, Janicot M, Perera T (июль 2006 г.). «WNT-зависимые сигнальные пути как мишень в онкологических препаратах» . Инвестировать новые лекарства . 24 (4): 263–80. doi : 10.1007/s10637-005-5199-4 . PMC   2780666 . PMID   16683072 .
  18. ^ Caldwell GM, Jones CE, Taniere P, Warrack R, Sosp Y, Matthews GM, Morton DG (март 2006 г.). «Антагонист Wnt SFRP1 подавлен в предрасположенных крупных аденомах кишечника» . Бренд Дж. Рак . 94 (6): 922–7. doi : 10.1038/sj.bjc.6602967 . PMC   2361362 . PMID   16523202 .
  19. ^ Jump up to: а беременный Katoh Y, Katoh M (январь 2006 г.). «Антагонист Wnt, SFRP1, является целевой сигнализацией Hedgehog» . Инт. J. Mol. Медик ​ 17 (1): 171–5. doi : 10.3892/ijmm.17.1.171 . PMID   16328026 .
  20. ^ Jump up to: а беременный Stoehr R, Wissmann C, Suzuki H, Knuechel R, Krieg RC, Klopocki E, Dahl E, Wild P, Blaszyk H, Sauter G, Simon R, Schmitt R, Zaak D, Hofstaedter F, Rosenthal A, Baylin Sb, Pilarsky c, C. , Hartmann A (апрель 2004 г.). «Удаление хромосомы 8p и потеря экспрессии SFRP1 являются маркерами прогрессирования рака папиллярного мочевого пузыря» . Лаборатория Инвестировать ​ 84 (4): 465–78. doi : 10.1038/labinvest.3700068 . PMID   14968126 .
  21. ^ Клопоки Е., Кристиансен Г., Дикий П.Дж Сентябрь 2004 г.). «Потеря SFRP1 связана с прогрессированием рака молочной железы и плохим прогнозом в опухолях ранней стадии». Инт. J. Oncol . 25 (3): 641–9. doi : 10.3892/ijo.25.3.641 . PMID   15289865 .
  22. ^ Ли Ай, он Б., ты Л., Дадфармай С., Сюй З, Мазьерес Дж., Миками И., Маккормик Ф., Джаблонс Д.М. (август 2004 г.). «Экспрессия секретируемого семейства генов белка, связанных с Frizzled, подавляется при мезотелиоме человека» . Онкоген . 23 (39): 6672–6. doi : 10.1038/sj.onc.1207881 . PMID   15221014 .
  23. ^ Chim CS, Liang R, Kwong YL (декабрь 2002 г.). «Гиперметилирование промоторов генов при гематологической неоплазии». Гематол Онкол . 20 (4): 167–76. doi : 10.1002/hon.694 . PMID   12469326 . S2CID   26055982 .
  24. ^ Esteller M, Corn PG, Baylin SB, Herman JG (апрель 2001 г.). «Профиль гиперметилирования генов рака человека» . Рак . 61 (8): 3225–9. PMID   11309270 .
  25. ^ Jump up to: а беременный Ильяс М (январь 2005 г.). «Передача сигналов Wnt и механистическая основа развития опухоли» . J. Pathol . 205 (2): 130–44. doi : 10.1002/path.1692 . PMID   15641015 . S2CID   13734617 .
  26. ^ Derksen PW, Tjin E, Meijer HP, Klok MD, Macgillavry HD, Van Oers MH, Lokhorst HM, Bloem AC, Clevers H, Nusse R, Van der Neut R, Spaargaren M, Pals St (апрель 2004 г.). «Незаконная передача сигналов Wnt способствует пролиферации клеток множественной миеломы» . Прокурор Нат. Академический Наука США . 101 (16): 6122–7. Bibcode : 2004pnas..101.6122d . Doi : 10.1073/pnas.0305855501 . PMC   395933 . PMID   15067127 .
  27. ^ Танигучи К., Робертс Л.Р., Адерка В.Н., Донг Х, Цянь С., Мерфи Л.М., Нагорни Д.М., Бургарт Л.Дж., Рош П.К., Смит Д.И., Росс Дж. А., Лю В. (июль 2002 г.). «Мутационный спектр β-катенина, Axin1 и Axin2 в гепатоцеллюлярных карциномах и гепатобластомах» . Онкоген . 21 (31): 4863–71. doi : 10.1038/sj.onc.1205591 . PMID   12101426 .
  28. ^ Ло П.К., Мехротра Дж., Д'Оста А., Факлер М.Дж., Гаррет-Майер Э., Аргани П., Сукумар С. (март 2006 г.). «Эпигенетическое подавление секретируемой экспрессии белка 1 (SFRP1) при раке молочной железы человека» . Рак биол. Существующий ​ 5 (3): 281–6. doi : 10.4161/cbt.5.3.2384 . PMID   16410723 .
  29. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Фукухара К., Кария М., Кита М., Шиме Х., Канамори Т., Косака С., Ории А., Фуджита Дж., Фудзи (апрель 2002 г.). «Секретированный Frizzled Coment -Soially Protein 1 сверхэкспрессируется в лейомиомах матки, связанных с высокой эстрогенной средой и не связанной с пролиферативной активностью» (PDF) . J. Clin. Эндокринол. Метаб . 87 (4): 1729–36. doi : 10.1210/jcem.87.4.8375 . PMID   11932307 .
  30. ^ Jump up to: а беременный в Dufourcq P, Leroux L, Ezan J, Descamps B, LaMazière JM, Costet P, Basoni C, Moreau C, Deutsch U, Couffinhal T, Duplàa C (январь 2008 г.). «Регуляция реорганизации цитоскелета эндотелиальных клеток с помощью секретируемого белка-1, связанного с Frizzle и Frizzled 4- и Frizzled 7-зависимым путем: роль в образовании неооссесселя» . Являюсь. J. Pathol . 172 (1): 37–49. doi : 10.2353/ajpath.2008.070130 . PMC   2189632 . PMID   18156211 .
  31. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Финч П.В., Хе Х, Келли М.Дж., Урен А., Шудис Р.П., Попеску Н.К., Рудикофф С., Ааронсон С.А., Вармус Х. Х., Рубин Дж. С. (июнь 1997 г.). «Очистка и молекулярное клонирование секретируемого антагониста, связанного с Frizzled of Wnt» . Прокурор Нат. Академический Наука США . 94 (13): 6770–5. Bibcode : 1997pnas ... 94.6770f . doi : 10.1073/pnas.94.13.6770 . PMC   21233 . PMID   9192640 .
  32. ^ Jump up to: а беременный Bafico A, Gazit A, Pramila T, Finch PW, Yaniv A, Aaronson SA (июнь 1999 г.). «Взаимодействие влюбленного белка (FRP) с лигандами Wnt и рецептором Frizzled предлагает альтернативные механизмы для ингибирования FRP передачи сигналов Wnt» . Дж. Биол. Химический ​ 274 (23): 16180–7. doi : 10.1074/jbc.274.23.16180 . PMID   10347172 .
  33. ^ Rapraeger AC, Krufka A, Olwin BB (июнь 1991 г.). «Требование гепарансульфата для BFGF-опосредованного роста фибробластов и дифференцировки миобластов». Наука . 252 (5013): 1705–8. Bibcode : 1991sci ... 252.1705r . doi : 10.1126/science.1646484 . PMID   1646484 . S2CID   34254805 .
  34. ^ Szebenyi G, Fallon JF (1999). «Факторы роста фибробластов как многофункциональные сигнальные факторы» . Инт. Преподобный цитол . Международный обзор цитологии. 185 : 45–106 . doi : 10.1016/s0074-7696 (08) 60149-7 . ISBN  9780123645890 Полем PMID   9750265 .
  35. ^ Dulaimi E, Uzzo RG, Greenberg RE, Al-Saleem T, Cairns P (март 2004 г.). «Обнаружение рака мочевого пузыря в моче панелью гиперметилирования гена опухолевого супрессора» . Клин Рак . 10 (6): 1887–93. doi : 10.1158/1078-0432.ccr-03-0127 . PMID   15041703 .
  36. ^ Чан М.В., Чан Л.В., Тан Н.Л., Тонг Дж.Х., Ло К.В., Ли Т.Л., Чунг Х. Х., Вонг В.С., Чан П.С., Лай Ф.М., К.Ф. (февраль 2002 г.). «Гиперметилирование нескольких генов в опухолевых тканях и аннулированной мочи у пациентов с раком мочевого пузыря» . Клин Рак . 8 (2): 464–70. PMID   11839665 .
  37. ^ Shiina S, Shiina H, Enochda H, Treasure H, Treasure K, Foot H, Tanaka Y, Kiko N, Mh, MH, M, Dahia R (апрель 2006 г.). Полем Клин Рак ​ 12 (7 пт 1): 2109–1 doi : 10.1158/1078-0432.ccr- 05-2 PMID   1609023 .
  38. ^ Rhee CS, Sen M, Lu D, Wu C, Leoni L, Rubin J, Corr M, Carson DA (сентябрь 2002 г.). «Wnt и Frizzled рецепторы в качестве потенциальных мишеней для иммунотерапии в плоскоклеточных карциномах головы и шеи» . Онкоген . 21 (43): 6598–605. doi : 10.1038/sj.onc.1205920 . PMID   12242657 .
  39. ^ Forde PM, Brahmer JR, Kelly RJ (май 2014). «Новые стратегии при раке легких: эпигенетическая терапия для не -маленького рака легких» . Клин Рак . 20 (9): 2244–2248. doi : 10.1158/1078-0432.ccr-13-2088 . PMC   4325981 . PMID   24644000 .
  40. ^ Taguchi YH, Iwadate M, Umeyama H (май 2014). «SFRP1 является возможным кандидатом на эпигенетическую терапию при немелкоклеточном раке легких» . BMC Med. Геном . 9 (Suppl 1): 28. DOI : 10.1186/S12920-016-0196-3 . PMC   4989892 . PMID   27534621 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Secreted_frizzled-related_protein_1&oldid=1193812968"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: ec8cb3ec0a32ca07a9366c3e638d0317__1704473580
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/ec/17/ec8cb3ec0a32ca07a9366c3e638d0317.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Secreted frizzled-related protein 1 - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)