Мезенхимально-эпителиальный переход
Мезенхимально -эпителиальный переход ( МЕТ ) — это обратимый биологический процесс, который включает переход от подвижных, мультиполярных или веретенообразных мезенхимальных клеток к плоским массивам поляризованных клеток, называемым эпителием . МЕТ представляет собой процесс, обратный эпителиально-мезенхимальному переходу (ЕМТ), и было показано, что он происходит при нормальном развитии, индуцируя плюрипотентных стволовых клеток . перепрограммирование [1] рака метастазы [2] и заживление ран. [3]
Введение
[ редактировать ]В отличие от эпителиальных клеток , которые являются стационарными и характеризуются апико-базальной полярностью со связыванием базальной пластинкой , плотными соединениями , щелевыми соединениями , адгезионными соединениями и экспрессией маркеров межклеточной адгезии, таких как E-кадгерин , [4] мезенхимальные клетки не вступают в зрелые межклеточные контакты, могут проникать через внеклеточный матрикс и экспрессировать такие маркеры, как виментин , фибронектин , N-кадгерин , Twist и Snail . [4] МЕТ также играет решающую роль в метаболических переключениях и эпигенетических модификациях . В целом, гены, ассоциированные с эпителием, активируются, а гены, ассоциированные с мезенхимой , подавляются в процессе МЕТ. [5]
В разработке
[ редактировать ]
Во время эмбриогенеза и раннего развития клетки переключаются между различными клеточными фенотипами посредством МЕТ и его обратного процесса — эпителиально-мезенхимального перехода (ЕМТ). MET развития наиболее широко изучались в эмбриогенезе во время сомитогенеза. [6] и нефрогенез [7] и канцерогенез при метастазировании , [8] но это также происходит в кардиогенезе [9] или развитие передней кишки . [10] МЕТ является важным процессом в эмбриогенезе, позволяющим собрать мезенхимоподобные клетки в сплоченные структуры. [1] Хотя механизм МЕТ во время морфогенеза различных органов весьма сходен, каждый процесс имеет уникальный сигнальный путь, вызывающий изменения в профилях экспрессии генов.
Нефрогенез
[ редактировать ]Одним из примеров этого, наиболее хорошо описанного из MET развития, является онтогенез почек . Почка млекопитающих в основном формируется двумя ранними структурами: зачатком мочеточника и нефрогенной мезенхимой, которые образуют собирательные трубочки и нефроны соответственно ( см. В разделе «Развитие почек подробнее »). В ходе онтогенеза почки происходит реципрокная индукция эпителия зачатка мочеточника и нефрогенной мезенхимы. Когда зачаток мочеточника вырастает из вольфова протока, нефрогенная мезенхима заставляет зачаток мочеточника разветвляться. Одновременно зачаток мочеточника заставляет нефрогенную мезенхиму конденсироваться вокруг зачатка и подвергаться МЕТ с образованием почечного эпителия, который в конечном итоге образует нефрон . [7] Факторы роста , интегрины , молекулы клеточной адгезии и протоонкогены , такие как c-ret , c-ros и c-met , опосредуют реципрокную индукцию в метанефронах и последующую МЕТ. [11]
Сомитогенез
[ редактировать ]Другой пример развития MET происходит во время сомитогенеза . Сомиты позвоночных, предшественники осевых костей и скелетных мышц туловища, образуются в результате созревания пресомитной мезодермы (ПСМ). PSM, состоящий из мезенхимальных клеток, подвергается сегментации за счет очерчивания границ сомитов ( см. Сомитогенез более подробно ). Каждый сомит инкапсулирован эпителием, ранее мезенхимальными клетками, подвергшимися МЕТ. Две GTPases семейства Rho - Cdc42 и Rac1 - а также транскрипционный фактор Paraxis необходимы для сомитической MET кур. [12]
Кардиогенез
[ редактировать ]Развитие сердца участвует в нескольких раундах ЕМТ и МЕТ. развития В то время как спланхноплевра подвергается EMT и производит эндотелиальные предшественники, они затем формируют эндокард посредством MET. Перикард образован мезенхимальными клетками венозного синуса , подвергающимися МЕТ. [1] Совершенно аналогичные процессы происходят и при регенерации в поврежденном сердце. Поврежденный перикард подвергается ЭМП и трансформируется в адипоциты или миофибробласты , которые вызывают аритмию и рубцы. МЕТ приводит к образованию сосудистых и эпителиальных предшественников, которые могут дифференцироваться в васкулогенные клетки, что приводит к регенерации поврежденного сердца. [9]
Гепатогенез
[ редактировать ]![[икона]](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/1/1c/Wiki_letter_w_cropped.svg/20px-Wiki_letter_w_cropped.svg.png){kind=small} | Этот раздел пуст. Вы можете помочь, добавив к нему . ( март 2016 г. ) |
При раке
[ редактировать ]
Хотя относительно мало известно о роли МЕТ при раке по сравнению с обширными исследованиями ЕМТ при метастазах опухоли , считается, что МЕТ участвует в возникновении и стабилизации отдаленных метастазов, позволяя раковым клеткам восстанавливать эпителиальные свойства и интегрироваться в отдаленные органы. . Между этими двумя состояниями клетки находятся в «промежуточном состоянии», или в так называемом частичном ЭМП. [8]
В последние годы исследователи начали изучать МЕТ как одну из многих потенциальных терапевтических целей в предотвращении метастазов. [14] Этот подход к предотвращению метастазирования известен как терапия, основанная на дифференциации, или дифференцированная терапия , и его можно использовать для разработки новых стратегий противораковой терапии. [1]
При перепрограммировании iPS-клеток
[ редактировать ]Чтобы соматические клетки подверглись перепрограммированию в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (iPS-клетки), должен произойти ряд различных клеточных процессов. Перепрограммирование iPS-клеток, также известное как перепрограммирование соматических клеток, может быть достигнуто путем эктопической экспрессии Oct4 , Klf4 , Sox2 и c-Myc (OKSM). [15] После индукции фибробласты мыши должны подвергнуться МЕТ, чтобы успешно начать фазу инициации перепрограммирования. Связанные с эпителием гены, такие как E-кадгерин/ Cdh1 , Cldns -3, -4, -7, -11, окклюдин (Ocln), молекула адгезии эпителиальных клеток (Epcam) и гомолог 3 Крамбса (Crb3), все были активированы ранее. Был включен Nanog , ключевой фактор транскрипции в поддержании плюрипотентности . Кроме того, мезенхимально-ассоциированные гены, такие как Snail, Slug, Zeb-1, -2 и N-кадгерин , подавлялись в течение первых 5 дней после индукции ОКСМ. [16] Добавление экзогенного TGF-β1 , который блокирует MET, значительно снижает эффективность перепрограммирования iPS. [17] Все эти данные согласуются с предыдущими наблюдениями о том, что эмбриональные стволовые клетки напоминают эпителиальные клетки и экспрессируют E-кадгерин. [18]
Недавние исследования показали, что эктопическая экспрессия Klf4 при перепрограммировании iPS-клеток может быть специфически ответственна за индукцию экспрессии E-кадгерина путем связывания с областями промотора и первым интроном CDH1 (ген, кодирующий E-кадгерин). [17]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д Пей Д., Шу Х., Гассама-Диань А., Тьери Дж.П. (январь 2019 г.). «Мезенхимально-эпителиальный переход в развитии и перепрограммировании». Природная клеточная биология . 21 (1): 44–53. дои : 10.1038/s41556-018-0195-z . ПМИД 30602762 . S2CID 57373557 .
- ^ Пастушенко И., Бризебар А., Сифрим А., Фиорамонти М., Ревенко Т., Бумахди С. и др. (апрель 2018 г.). «Идентификация переходных состояний опухоли, возникающих во время ЕМТ». Природа . 556 (7702): 463–468. Бибкод : 2018Natur.556..463P . дои : 10.1038/s41586-018-0040-3 . ПМИД 29670281 . S2CID 4933657 .
- ^ Каллури Р. (июнь 2009 г.). «ЕМТ: когда эпителиальные клетки решают стать мезенхимоподобными клетками» . Журнал клинических исследований . 119 (6): 1417–9. дои : 10.1172/JCI39675 . ПМК 2689122 . ПМИД 19487817 .
- ^ Jump up to: а б Дас В., Бхаттачарья С., Чиккапуттайя С., Хазра С., Пал М. (февраль 2019 г.). «Основы эпителиально-мезенхимального перехода (ЕМТ): исследование со стороны структуры, динамики и функциональной точки зрения». Журнал клеточной физиологии . 234 (9): 14535–14555. дои : 10.1002/jcp.28160 . ПМИД 30723913 . S2CID 73448308 .
- ^ Овусу-Акьяу А., Кришнамурти К., Голдсмит Л.Т., Морелли С.С. (январь 2019 г.). «Роль мезенхимально-эпителиального перехода в функции эндометрия» . Обновление репродукции человека . 25 (1): 114–133. дои : 10.1093/humupd/dmy035 . ПМИД 30407544 .
- ^ Хамиди С., Накая Ю., Нагай Х., Алев С., Шибата Т., Шэн Г. (апрель 2019 г.). «Биомеханическая регуляция ЕМТ и эпителиального морфогенеза в эпибласте амниот». Физическая биология . 16 (4): 041002. Бибкод : 2019PhBio..16d1002H . дои : 10.1088/1478-3975/ab1048 . ПМИД 30875695 . S2CID 80627655 .
- ^ Jump up to: а б Холмквист Менгельбир Л., Линделл-Мюнтер С., Ясуи Х., Янссон С., Эсфандьари Дж., Карлссон Дж. и др. (январь 2019 г.). «Гомеобоксные белки ирокезов IRX3 и IRX5 играют различную роль в развитии опухоли Вильмса и нефрогенезе человека» . Журнал патологии . 247 (1): 86–98. дои : 10.1002/путь.5171 . ПМК 6588170 . ПМИД 30246301 .
- ^ Jump up to: а б Ляо Т.Т., Ян М.Х. (июль 2017 г.). «Возвращаясь к эпителиально-мезенхимальному переходу при метастазах рака: связь между пластичностью эпителия и стволовостью» . Молекулярная онкология . 11 (7): 792–804. дои : 10.1002/1878-0261.12096 . ПМЦ 5496497 . ПМИД 28649800 .
- ^ Jump up to: а б Небигил К.Г., Дезобри Л. (май 2019 г.). «Роль передачи сигналов GPCR в кардиальной эпителиально-мезенхимальной трансформации (EMT)» . Тенденции сердечно-сосудистой медицины . 29 (4): 200–204. дои : 10.1016/j.tcm.2018.08.007 . ПМИД 30172578 .
- ^ Му Т, Сюй Л, Чжун Ю, Лю Х, Чжао З, Хуан С и др. (30 июля 2019 г.). «Характеристика появления печени и желчного пузыря из эмбриональной энтодермы посредством секвенирования одноклеточной РНК» . дои : 10.1101/718775 .
{{cite journal}}: Для цитирования журнала требуется|journal=( помощь ) - ^ Хорстер М.Ф., Браун Г.С., Хубер С.М. (октябрь 1999 г.). «Эмбриональный эпителий почек: индукция, нефрогенез и дифференцировка клеток». Физиологические обзоры . 79 (4): 1157–91. дои : 10.1152/physrev.1999.79.4.1157 . ПМИД 10508232 .
- ^ Накая Ю., Курода С., Катагири Ю.Т., Кайбучи К., Такахаши Ю. (сентябрь 2004 г.). «Мезенхимально-эпителиальный переход во время соматической сегментации регулируется различными ролями Cdc42 и Rac1» . Развивающая клетка . 7 (3): 425–38. дои : 10.1016/j.devcel.2004.08.003 . ПМИД 15363416 .
- ^ Ли Б., Чжэн Ю.В., Сано Ю., Танигучи Х. (февраль 2011 г.). Абдельхай Э. (ред.). «Доказательства мезенхимально-эпителиального перехода, связанного с дифференцировкой стволовых клеток печени мыши» . ПЛОС ОДИН . 6 (2): e17092. Бибкод : 2011PLoSO...617092L . дои : 10.1371/journal.pone.0017092 . ПМК 3037942 . ПМИД 21347296 .
- ^ Паттабираман Д.Р., Бири Б., Кобер К.И., Тиру П., Кралл Дж.А., Зилл С. и др. (март 2016 г.). «Активация ПКА приводит к мезенхимально-эпителиальному переходу и потере способности инициировать опухоль» . Наука . 351 (6277): аад3680. doi : 10.1126/science.aad3680 . ПМК 5131720 . ПМИД 26941323 .
- ^ Такахаши К., Яманака С. (август 2006 г.). «Индукция плюрипотентных стволовых клеток из культур эмбриональных и взрослых фибробластов мышей с помощью определенных факторов». Клетка . 126 (4): 663–76. дои : 10.1016/j.cell.2006.07.024 . hdl : 2433/159777 . ПМИД 16904174 . S2CID 1565219 .
- ^ Самаварчи-Техрани П., Голипур А., Дэвид Л., Сунг Х.К., Бейер Т.А., Датти А. и др. (июль 2010 г.). «Функциональная геномика выявляет управляемый BMP мезенхимально-эпителиальный переход при инициации перепрограммирования соматических клеток» . Клеточная стволовая клетка . 7 (1): 64–77. дои : 10.1016/j.stem.2010.04.015 . ПМИД 20621051 .
- ^ Jump up to: а б Ли Р., Лян Дж., Ни С., Чжоу Т., Цин Х., Ли Х. и др. (июль 2010 г.). «Переход из мезенхимы в эпителий инициируется и необходим для ядерного перепрограммирования фибробластов мыши» . Клеточная стволовая клетка . 7 (1): 51–63. дои : 10.1016/j.stem.2010.04.014 . ПМИД 20621050 .
- ^ Баум Б., Сеттлман Дж., Куинлан, член парламента (июнь 2008 г.). «Переходы между эпителиальным и мезенхимальным состояниями в развитии и заболеваниях». Семинары по клеточной биологии и биологии развития . 19 (3): 294–308. дои : 10.1016/j.semcdb.2008.02.001 . ПМИД 18343170 .