Эпигенетика в дифференцировке стволовых клеток

Эмбриональные стволовые клетки способны самообновляться и дифференцироваться в соответствии с желаемой судьбой в зависимости от их положения в организме. стволовых клеток Гомеостаз поддерживается посредством эпигенетических механизмов, которые очень динамичны в регуляции структуры хроматина , а также специфических программ транскрипции генов . ^{[ 1 ]} Эпигенетика использовалась для обозначения изменений в экспрессии генов , которые передаются по наследству посредством модификаций, не затрагивающих последовательность ДНК . ^{[ 2 ]}

Эпигеном млекопитающих претерпевает глобальную ремоделацию во время раннего развития стволовых клеток, что требует ограничения клеток желаемой линией . Имеются многочисленные доказательства того, что поддержание клональной детерминации стволовых клеток контролируется эпигенетическими механизмами, такими как метилирование ДНК , модификации гистонов и регуляция АТФ -зависимой перестройки структуры хроматина . ^{[ 1 ]}^{[ 3 ]} Основываясь на гипотезе гистонового кода , различные ковалентные модификации гистонов могут привести к функционально различным структурам хроматина, которые влияют на судьбу клетки.

Эта регуляция хроматина посредством эпигенетических модификаций представляет собой молекулярный механизм, который определяет, продолжает ли клетка дифференцироваться в желаемую судьбу. Исследование Lee et al. изучили влияние эпигенетических модификаций на структуру хроматина и модуляцию этих эпигенетических маркеров во время дифференцировки стволовых клеток посредством in vitro дифференцировки мышиных эмбриональных стволовых (ЭС) клеток. ^{[ 4 ]}

Экспериментальный фон

Эмбриональные стволовые клетки демонстрируют драматические и сложные изменения как в глобальных, так и в сайт-специфических структурах хроматина . Ли и др. провели эксперимент, чтобы определить важность деацетилирования и ацетилирования для дифференцировки стволовых клеток, изучая глобальные уровни ацетилирования и метилирования в определенных сайт-специфических модификациях в гистонов сайтах H3K9 и H3K4 . Экспрессия генов в этих гистонах, регулируемая эпигенетическими модификациями, имеет решающее значение для ограничения эмбриональных стволовых клеток желаемыми клеточными линиями и развития клеточной памяти .

В клетках млекопитающих поддержание метилирования цитозина катализируется ДНК-метилтрансферазами , и любое нарушение этих метилтрансфераз приведет к летальному фенотипу эмбриона. Метилирование цитозина исследуется в H3K9 , который связан с неактивным гетерохроматином и происходит главным образом в динуклеотидах CpG, тогда как глобальное ацетилирование исследуется в H3K4 , который связан с активным эухроматином . геном млекопитающих Зиготический подвергается активному и пассивному глобальному деметилированию цитозина после оплодотворения , которое достигает минимальной точки 20% метилирования CpG на стадии бластоцисты , за которой затем следует волна метилирования, которая перепрограммирует структуру хроматина для восстановления глобальных уровней CpG. метилирование до 60%. ^{[ 4 ]} Эмбриональные стволовые клетки, содержащие пониженный или повышенный уровень метилирования, жизнеспособны, но неспособны дифференцироваться и, следовательно, требуют критической регуляции метилирования цитозина для развития млекопитающих .

Эффекты глобальных модификаций гистонов во время дифференцировки эмбриональных стволовых клеток

Модификации гистонов в хроматине анализировали в различные промежутки времени (в течение 6 дней) после начала дифференцировки эмбриональных стволовых клеток in vitro . Удаление фактора ингибирования лейкемии (LIF) запускает дифференцировку. Репрезентативные данные модификаций гистонов в определенных сайтах после удаления LIF, оцененные с помощью вестерн-блоттинга , подтверждают сильное деацетилирование в H3K4 и H3K9 положениях гистона H3 через один день, за которым следует небольшое увеличение ацетилирования ко второму дню. ^{[ нужна ссылка ]}

Метилирование гистона H3K4 также снизилось после одного дня удаления LIF, но продемонстрировало восстановление между 2–4 днями дифференцировки и, наконец, закончилось снижением метилирования на пятый день. Эти результаты указывают на снижение уровня активных эпигенетических меток эухроматина при инициации дифференцировки эмбриональных стволовых клеток, за которой сразу же следует репрограммирование эпигенома.

Гистоновые модификации положения H3K9 демонстрируют снижение ди- и триметилирования недифференцированных эмбриональных стволовых клеток и постепенное увеличение метилирования в течение шестидневного периода дифференцировки in vitro, что указывает на глобальное увеличение неактивного гетерохроматина. уровни на этой гистоновой отметке. ^{[ нужна ссылка ]}

Поскольку эмбриональные стволовые клетки подвергаются дифференцировке, маркеры активного эухроматина (ацетилирование гистонов и метилирование H3K4 ) уменьшаются после удаления LIF, что указывает на то, что клетка действительно становится более дифференцированной. Небольшой отскок каждой из этих меток позволяет произойти дальнейшей дифференцировке, предоставляя еще одну возможность снова уменьшить количество маркеров, приближая клетку к ее зрелому состоянию. Поскольку в течение шестидневного периода также наблюдается увеличение H3K9me , маркера активного гетерохроматина, как только происходит дифференцировка, делается вывод, что образование гетерохроматина происходит, когда клетка дифференцируется в желаемую судьбу, делая клетку неактивной, чтобы предотвратить дальнейшую дифференцировку. .

Метилирование ДНК в дифференцированных и недифференцированных клетках

Глобальные уровни 5-метилцитозина сравнивали между недифференцированными и дифференцированными эмбриональными стволовыми клетками in vitro. Глобальный паттерн метилирования цитозина, по-видимому, устанавливается до перепрограммирования кода гистонов, который происходит при дифференцировке эмбриональных стволовых клеток in vitro.

По мере дифференцировки эмбриональных стволовых клеток уровень метилирования ДНК увеличивается. Это указывает на увеличение неактивного гетерохроматина во время дифференцировки.

Дополнительные эффекты метилирования с помощью DNMT

У млекопитающих метилирование ДНК играет роль в регуляции ключевого компонента мультипотентности — способности к быстрому самообновлению. Хавари и др. обсудили фундаментальные механизмы метилирования ДНК и взаимодействие с несколькими путями, регулирующими дифференцировку. ^{[ 5 ]} Новые подходы к изучению геномного статуса метилирования ДНК на различных стадиях дифференцировки показали, что метилирование в сайтах CpG, связанных с предполагаемыми энхансерами, играет важную роль в этом процессе. Метилирование ДНК может модулировать аффинность связывания факторов транскрипции путем привлечения репрессоров, таких как MeCP2 , которые проявляют специфичность связывания для последовательностей, содержащих метилированные динуклеотиды CpG. Метилирование ДНК контролируется определенными метилтрансферазами , DMNT , которые в зависимости от каждого выполняют разные функции. DNMT3A и DNMT3B связаны с ролью в установлении паттерна метилирования ДНК на раннем этапе развития стволовых клеток, тогда как DNMT1 необходим для метилирования вновь синтезированной цепи ДНК после того, как клетка подверглась репликации, чтобы поддерживать эпигенетический процесс. регулирующее государство. Многочисленные белки могут физически взаимодействовать с самими DNMT , что помогает направить DNMT1 на полуметилированную ДНК .

Несколько новых ^{[ когда? ]} исследования указывают на центральную роль метилирования ДНК, взаимодействующего с регуляцией клеточных циклов и путями репарации ДНК для поддержания недифференцированного состояния. В эмбриональных стволовых клетках истощение DNMT1 в компартменте недифференцированных клеток-предшественников приводило к остановке клеточного цикла, преждевременной дифференцировке и нарушению самообновления тканей. Потеря DNMT1 произошла в результате глубоких эффектов, связанных с активацией генов дифференцировки и потерей генов, способствующих прогрессированию клеточного цикла, что указывает на то, что DNMT1 и другие DNMT не подавляют дифференцировку постоянно и, таким образом, поддерживают плюрипотентное состояние.

Эти исследования указывают на важность взаимодействия DNMT для поддержания состояний стволовых клеток, позволяющих осуществлять дальнейшую дифференцировку и образование гетерохроматина.

Эпигенетические модификации регулируемых генов при дифференцировке ЭСК

Окамото и др. ранее документально подтверждено снижение уровня экспрессии гена Oct4 по мере дифференцировки эмбриональных стволовых клеток. ^{[ 6 ]} Ли и др. выполнили ChIP -анализ региона промотора Oct4, связанного с недифференцированными клетками, для изучения эпигенетических модификаций регулируемых генов, развивающихся во время дифференцировки эмбриональных стволовых клеток. Эта промоторная область уменьшалась в сайтах метилирования H3K4 и ацетилирования H3K9 и увеличивалась в сайте метилирования H3K9 во время дифференцировки. Анализ мотива CpG промотора гена Oct4 выявил прогрессивное увеличение метилирования ДНК и был полностью метилирован на 10-й день дифференцировки, как сообщалось ранее Гидекелем и Бергманом. ^{[ 7 ]}

Эти результаты указывают на то, что произошел сдвиг от активного еврохроматина к неактивному гетерохроматину из-за снижения ацетилирования H3K4 и увеличения H3K9me. Это означает, что клетка дифференцируется по гену Oct4, что совпадает с молчанием экспрессии гена Oct4.

Другим сайт-специфическим геном, протестированным на модификацию гистонов, был ген Brachyury , маркер дифференцировки мезодермы , который лишь незначительно экспрессируется в недифференцированных эмбриональных стволовых клетках. «Брахюрию» вызывали на пятый день дифференцировки и полное молчание на 10-й день, что соответствует последнему дню дифференцировки. ^{[ 8 ]} ChIP-анализ промотора гена «Брахюры» выявил усиление экспрессии моно- и диметилирования H3K4 на 0 и 5-е сутки дифференцировки эмбриональных стволовых клеток с потерей экспрессии гена на 10-е сутки. Триметилирование H3K4 совпадает со временем самая высокая экспрессия гена Brachyury, поскольку экспрессия генов у него наблюдалась только на 5-й день. Метилирование H3K4 во всех формах отсутствует на 10-й день дифференцировки, что коррелирует с подавлением экспрессии гена Brachyury. Монометилирование обоих гистонов вызывало экспрессию в день 0, что указывает на маркер, который бесполезен для структуры хроматина. Ацетилирование H3K9 не коррелирует с экспрессией гена Brachyury , поскольку ее регуляция снижается при индукции дифференцировки. не было образования плохих участков промежуточного размера, При изучении экспрессии метилирования ДНК в Саузерн-анализе что позволяет предположить, что мотивы CpG выше области промотора не метилируются в отсутствие метилирования цитозина в этом сайте.

Эти исследования показали, что как H3K9 ди-, так и триметилирование H3K4 коррелируют с метилированием ДНК и экспрессией генов, тогда как триметилирование связано с высшей стадией экспрессии гена Brachyury . Предыдущий отчет Сантос-Роза согласуется с этими данными и показывает, что активные гены связаны с H3K4 у дрожжей. триметилированием ^{[ 9 ]}

Эти данные показали те же результаты, что и для гена Oct4 , в том, что гетерохроматин формируется по мере того, как дифференцировка снова происходит, что совпадает с молчанием экспрессии гена Brachyury .

Эпигенетические перекрестные помехи в основном состоянии удерживают ЭСК от перехода в праймированное состояние.

В исследовании, проведенном Mierlo et al., были получены данные, которые позволяют предположить, что уникальные паттерны полисотовых репрессивных комплексов H3K27me3 и PCR2 защищают ЭСК от выхода из основного состояния или перехода в примированное состояние. ^{[ 10 ]} Они начали с наблюдения, что ESC основного состояния поддерживаются LIF или 2i, и начали исследовать, как выглядит эпигеном основного состояния. Используя профилирование ChIP-seq, они смогли определить, что исходные уровни H3K27me3 были выше в 2i ЭСК, в отличие от таковых в сыворотке (праймированных). Этот вывод был дополнительно подтвержден открытием в той же статье, что 2i ESCs приобрели свойства прайм-подобных после удаления функционального комплекса PRC2, что сделало H3K27me3 бесполезным. ^{[ 10 ]}

Влияние TSA на дифференцировку стволовых клеток

Фактор ингибирования лейкемии (LIF) был удален из всех клеточных линий . LIF ингибирует дифференцировку клеток, а его удаление позволяет клеточным линиям пройти через клеточную дифференцировку. Клеточные линии обрабатывали трихостатином А (TSA) - ингибитором гистондеацетилазы в течение 6 дней. Одну группу клеточных линий обрабатывали 10 нМ TSA. Западный анализ показал отсутствие начального деацетилирования в день 1, которое наблюдалось при контроле дифференцировки эмбриональных стволовых клеток. Отсутствие активности деацетилазы гистонов позволило ацетилировать H3K9 и гистон H4 . Эмбриональные стволовые клетки также были проанализированы морфологически, чтобы наблюдать формирование эмбриоидных тел как одного из показателей клеточной дифференцировки. Клетки, обработанные 10 нМ TSA, не смогли сформировать эмбриоидное тело к 6-му дню, как наблюдалось в контрольной клеточной линии. Это означает, что ES-клетки, обработанные TSA, не имели деацетилирования в день 1 и не смогли дифференцироваться после удаления LIF. Вторую группу, «-TSA Day4», лечили TSA в течение 3 дней. Как только лечение TSA прекращалось, на 4-й день наблюдалось деацетилирование, а на 5-й день ацетилирование восстанавливалось. Морфологическое исследование показало формирование образования эмбриоидного тела к 6-му дню. Кроме того, образование эмбриоидных тел происходило быстрее, чем у контрольной клеточной линии. Это предполагает, что линии '-TSA Day4' реагировали на удаление LIF, но не могли приобрести какой-либо фенотип дифференцировки. Они смогли приобрести фенотип дифференцировки после прекращения лечения ТСА и с высокой скоростью. Морфологическое исследование третьей группы «5 нМ TSA» показало промежуточный эффект между контрольной группой и группой 10 нМ TSA. Более низкая доза TSA позволила сформировать некоторое образование эмбриоидных тел. Этот эксперимент показывает, что TSA ингибирует деацетилазу гистонов, а активность деацетилазы гистонов необходима для дифференцировки эмбриональных стволовых клеток. Без первоначального деацетилирования в день 1 ES-клетки не могут пройти дифференцировку. ^{[ нужна ссылка ]}

Активность щелочной фосфатазы

Щелочные фосфатазы, обнаруженные у человека, представляют собой мембраносвязанные гликопротеины, которые катализируют гидролиз сложных эфиров монофосфата. Маккенна и др. (1979) обнаружили, что существует по крайней мере три разновидности щелочных фосфатаз: щелочные фосфатазы почек, печени и костей, которые все кодируются одним и тем же структурным геном, но содержат неидентичные углеводные фрагменты. Таким образом, разновидности щелочной фосфатазы экспрессируют уникальный набор ферментативных процессов посттрансляционного гликозилирования белков. ^{[ 11 ]}

В нормальных стволовых клетках активность щелочной фосфатазы снижается при дифференцировке. Трихостатин А заставляет клетки поддерживать активность щелочной фосфатазы. Трихостатин А может вызывать обратимое ингибирование деацетилазы гистонов млекопитающих, что приводит к ингибированию роста клеток. Значительное увеличение вымирания щелочной фосфатазы наблюдалось при отмене трихостатина А через три дня. Активность щелочной фосфатазы коррелирует с морфологическими изменениями. Начальное деацетилирование гистонов необходимо для дифференцировки эмбриональных стволовых клеток. ^{[ 12 ]}

HDAC1, но не HDAC2 контролирует дифференциацию

Довери и др. (2010) использовали HDAC мышей с нокаутом , чтобы продемонстрировать, важны ли HDAC1 или HDAC2 для дифференцировки эмбриональных стволовых клеток. Исследование глобального ацетилирования гистонов в отсутствие HDAC 1 показало увеличение ацетилирования. Глобальные уровни ацетилирования гистонов не изменились из-за потери HDAC2. Чтобы детально проанализировать процесс нокаута HDAC у мышей, эмбриональные стволовые клетки мышей, нокаутных, использовали для создания эмбриоидных тел. Оно показало, что непосредственно перед гаструляцией или во время нее эмбриональные стволовые клетки, лишенные HDAC1, приобретали видимые дефекты развития. Продолжение культивирования эмбриональных стволовых клеток с нокаутом HDAC1 показало, что образовавшиеся эмбриоидные тельца стали нерегулярными и уменьшились в размерах, а не стали равномерно сферическими, как у нормальных мышей. Потеря HDAC1 или HDAC2 не повлияла на пролиферацию эмбриональных стволовых клеток, но отсутствие HDAC 1 повлияло на дифференцировку эмбриональных стволовых клеток. Это показывает, что HDAC1 необходим для определения судьбы клеток во время дифференцировки. ^{[ 13 ]}

В исследовании, проведенном Chronis et al. (2017) было обнаружено, что при репрограммировании соматических клеток в плюрипотентные стволовые клетки OSK (три из четырех факторов Яманаки — Oct4, Sox2 , KLF4 , c-Myc ) работают вместе с другими факторами транскрипции для изменения ландшафта энхансеров, что приводит к утрате дифференцировки и приобретению плюрипотентности. Им удалось определить это путем картирования состояний OSKM-связывающего хроматина на стадиях перепрограммирования и проведения экспериментов по потере и приобретению функций. Они также смогли сделать вывод, что OSK подавляет ME ( MEF -энхансеры) частично через Hdac1, что позволяет предположить, что Hdac1 играет роль в процессе перепрограммирования соматических клеток. ^{[ 14 ]}

Эпипрепараты

Известно, что эпигенетика играет важную роль в регуляции экспрессии генов дифференцировки. Таким образом, исследования, проводимые с небольшими молекулами или лекарствами, которые ингибируют эпигенетические механизмы во время дифференцировки, могут иметь большой потенциал для клинических применений, таких как регенерация костей из мезенхимальных стволовых клеток . ^{[ 15 ]} Одним из примеров такого применения является использование децитабина ( аналога дезоксицитидина ) для истощения ДНК-метилтрансферазы 1 (DNMT1) при меланоме . ^{[ 16 ]} Алькасар и др. сделали это с намерением вызвать изменения экспрессии генов (в результате истощения DNMT1), которые привели бы к дифференцировке меланоцитов , что привело бы к ингибированию роста опухоли. Малые молекулы, такие как эти (эпипрепараты), хотя и обладают большим потенциалом для терапевтического использования, также связаны с риском. Возвращаясь к DNMTi (децитабину), существуют известные побочные эффекты, такие как анемия, которые могут возникнуть – в дополнение к другим неожиданным нецелевым эффектам. ^{[ 15 ]} Это подчеркивает важность повышения специфичности мишени эпилекарства и разработки новых и улучшенных методов доставки лекарств. ^{[ 15 ]}

Количественная оценка ландшафта Уоддингтона

К. Уоддингтон придумал метафору « эпигенетического ландшафта », в которой шарик катится по ландшафту, его курс определяется топографией суши, в конечном итоге приближаясь к более низкой точке. В разных точках эти пути разветвляются, и шарик идет по одному пути. В этой метафоре мяч — это клетка в процессе развития, и эту метафору можно распространить на динамику регуляции генов, лежащую в основе дифференцировки клеток (эпигенетика). ^{[ 17 ]} Ван и др. (2011). разработали теоретическую/математическую основу для этого, что важно, поскольку это одна из первых попыток связать идею ландшафта Уоддингтона с сетями регуляции генов на основе данных. Это, по их собственным словам, обеспечивает «рамку для изучения глобального характера принятия решения о бинарной судьбе и приверженности мультипотентной клетки одной из двух клеточных судеб», что может быть чрезвычайно ценным инструментом для перепрограммирования клеток или просто для получения дополнительной информации о что может стимулировать дифференциацию.

Будущее

Любое нарушение стабильной эпигенетической регуляции экспрессии генов, опосредованное метилированием ДНК , связано с рядом заболеваний человека, включая рак, а также врожденные заболевания, такие как псевдогипопаратиреоз типа IA , Беквита-Видемана , Прадера-Вилли и синдромы Ангельмана , каждый из которых является вызвано измененным импринтингом, основанным на метилировании, в определенных локусах.

Нарушения как глобального, так и ген-специфического паттерна метилирования цитозина обычно наблюдаются при раке, тогда как деацетилирование гистонов является важной особенностью ядерного перепрограммирования в ооцитах во время мейоза . ^{[ 18 ]}

Недавние исследования показали, что существует множество различных путей, которые взаимодействуют друг с другом, чтобы обеспечить правильную эпигенетическую регуляцию посредством метилирования ДНК. Будущие исследования будут необходимы для дальнейшего выяснения определенных путей механизма, таких как белки, связывающие ДНК , репарация ДНК и некодирующие РНК, которые служат для регулирования метилирования ДНК для подавления дифференцировки и поддержания самообновления соматических стволовых клеток в эпидермисе и других тканях. Ответ на эти вопросы поможет расширить понимание этих недавних открытий о центральной роли эпигенетических регуляторов метилирования ДНК в контроле дифференцировки эмбриональных стволовых клеток. ^{[ 5 ]}

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б Чжоу Ю, Ким Дж, Юань Х, Браун Т (2011). «Эпигенетические модификации стволовых клеток — парадигма контроля сердечных клеток-предшественников» . Исследование кровообращения . 109 (9): 1067–1081. дои : 10.1161/circresaha.111.243709 . ПМИД 21998298 .
^
Катания С., Думесич П.А., Пиментел Х., Насиф А., Стоддард С.И., Берк Дж.Е. и др. (январь 2020 г.). «Эволюционная устойчивость метилирования ДНК в течение миллионов лет после древней потери метилтрансферазы De Novo» . Клетка . 180 (2): 263–277.e20. дои : 10.1016/j.cell.2019.12.012 . ПМЦ 7197499 . ПМИД 31955845 .
- Разместить резюме в: Ланезе Н. (21 января 2020 г.). «Ученые открывают новый способ эволюции» . Живая наука .
^ Ван Ю.П., Лэй Цюй (21 мая 2018 г.). «Метаболическое перекодирование эпигенетики рака» . Раковая коммуна (Лондон) . 38 (1): 25. дои : 10.1186/s40880-018-0302-3 . ПМЦ 5993135 . ПМИД 29784032 .
^ Jump up to: ^а ^б Ли Дж. Х.; Харт С.; Скальник Д. (январь 2004 г.). «Активность гистондеацетилазы необходима для дифференцировки эмбриональных стволовых клеток». Бытие . 38 (1): 32–38. дои : 10.1002/gen.10250 . ПМИД 14755802 . S2CID 22177426 .
^ Jump up to: ^а ^б Хавари Д.; Сен Г.; Ринн Дж. (2010). «Метилирование ДНК и эпигенетический контроль клеточной дифференцировки» . Клеточный цикл . 9 (19): 3880–3883. дои : 10.4161/cc.9.19.13385 . ПМИД 20890116 .
^ Окамото К., Окадзава Х., Окуда А., Сакаи М., Мурмацу М., Хамада Х. (1990). «Новый фактор транскрипции, связывающий октамер, дифференциально экспрессируется в эмбриональных клетках мыши». Клетка . 60 (3): 461–472. дои : 10.1016/0092-8674(90)90597-8 . ПМИД 1967980 . S2CID 205020227 .
^ Гидекель С., Бергман Ю. (2002). «Уникальный образец метилирования ДНК Oct3/4 контролируется элементом цис-демодификации» . Журнал биологической химии . 277 (37): 34521–34530. дои : 10.1074/jbc.m203338200 . ПМИД 12110668 .
^ Келлер Г., Кеннеди М., Папаяннопулу Т., Уайлс М. (1993). «Кремопоэтическая активность во время дифференцировки эмбриональных стволовых клеток в культуре» . Молекулярно-клеточная биология . 13 (1): 473–486. дои : 10.1128/mcb.13.1.473 . ПМК 358927 . ПМИД 8417345 .
^ Сантос-Роза Х, Шнайдер Р., Баннистер А.Дж., Шеррифф Дж., Бернштейн Б.Е., Эмре Н.К., Шрайбер С.Л., Меллор Дж., Кузаридес Т. (2002). «Активные гены триметилированы по K4 гистона H3». Природа . 419 (6905): 407–411. Бибкод : 2002Natur.419..407S . дои : 10.1038/nature01080 . ПМИД 12353038 . S2CID 4356260 .
^ Jump up to: ^а ^б ван Мирло Дж., Диркс Р., Де Клерк Л., Бринкман А.Б., Хут М., Клот С.Л., Саксук Н., Кроэзе Л.И., Виллемс С., Фарлик М., Бок С., Янсен Дж.Х., Дефорс Д., Вермёлен М., Дежарден Дж., Дэненс М., Маркс Х (2019). «Интегративное протеомное профилирование показывает, что PRC2-зависимые эпигенетические перекрестные помехи поддерживают плюрипотентность основного состояния» . Клеточная стволовая клетка . 24 (1): 123–137. дои : 10.1016/j.stem.2018.10.017 . hdl : 2066/200091 . ПМИД 30472157 . S2CID 53787521 .
^ Маккенна М.Дж., Гамильтон Т.А., Сассман Х.Х. (июль 1979 г.). «Сравнение изоферментов щелочной фосфатазы человека. Структурные доказательства трех классов белков» . Биохим Дж . 181 (1): 67–73. дои : 10.1042/bj1810067 . ПМЦ 1161126 . ПМИД 90505 .
^ Сиавошян С., Сегейн Дж. П., Корнпробст М., Бонне С., Чербут С., Галмиш Дж. П., Блоттьер Х. М. (апрель 2000 г.). «Влияние бутирата и трихостатина А на пролиферацию/дифференцировку эпителиальных клеток кишечника человека: индукция экспрессии циклина D3 и p21» . Гут . 46 (4): 507–14. дои : 10.1136/gut.46.4.507 . ПМЦ 1727889 . ПМИД 10716680 . ПроКвест 1779960811 .
^ Дови О.; Фостер К.; Коули С. (2010). «Гистондеацетилаза 1 (HDAC1), но не HDAC2, контролирует дифференцировку эмбриональных стволовых клеток» . ПНАС . 107 (18): 8242–8247. Бибкод : 2010PNAS..107.8242D . дои : 10.1073/pnas.1000478107 . ПМЦ 2889513 . ПМИД 20404188 .
^ Хронис С., Физиев П., Папп Б., Бутц С., Бонора Г., Сабри С., Эрнст Дж., Плат К. (2017). «Кооперативное связывание факторов транскрипции управляет перепрограммированием» . Клетка . 168 (3): 442–459. дои : 10.1016/j.cell.2016.12.016 . ПМК 5302508 . ПМИД 28111071 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Горбанинежад М, Хадеми-Ширван М, Хоссейни С, Эсламинежад МБ (2020). «Эпипрепараты: новые эпигенетические регуляторы, которые открывают новые возможности для нацеливания на дифференцировку остеобластов» . Исследования и терапия стволовыми клетками . 11 (1): 456. doi : 10.1186/s13287-020-01966-3 . ПМЦ 7594482 . ПМИД 33115508 .
^ Алькасар О, Ахбергер С, Олдрич В, Ху З, Негротто С, Саунтарараджа И, Триоцци П (2012). «Эпигенетическая регуляция децитабином дифференцировки меланомы in vitro и in vivo» . Международный журнал рака . 131 (1): 18–29. дои : 10.1002/ijc.26320 . ПМЦ 3454528 . ПМИД 21796622 .
^ Ван Дж, Чжан К, Сюй Л, Ван Э (2011). «Количественная оценка ландшафта Уоддингтона и биологических путей развития и дифференциации» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (20): 8257–8262. Бибкод : 2011PNAS..108.8257W . дои : 10.1073/pnas.1017017108 . ПМК 3100956 . ПМИД 21536909 .
^ Ким Дж.М., Лю Х., Тазаки М., Нагата М., Аоки Ф. (2003). «Изменения ацетилирования гистонов во время мейоза ооцитов мышей» . Журнал клеточной биологии . 162 (1): 37–47. дои : 10.1083/jcb.200303047 . ПМК 2172711 . ПМИД 12835313 .

[zhou-1] Jump up to: ^а ^б Чжоу Ю, Ким Дж, Юань Х, Браун Т (2011). «Эпигенетические модификации стволовых клеток — парадигма контроля сердечных клеток-предшественников» . Исследование кровообращения . 109 (9): 1067–1081. дои : 10.1161/circresaha.111.243709 . ПМИД 21998298 .

[pmid31955845-2] Катания С., Думесич П.А., Пиментел Х., Насиф А., Стоддард С.И., Берк Дж.Е. и др. (январь 2020 г.). «Эволюционная устойчивость метилирования ДНК в течение миллионов лет после древней потери метилтрансферазы De Novo» . Клетка . 180 (2): 263–277.e20. дои : 10.1016/j.cell.2019.12.012 . ПМЦ 7197499 . ПМИД 31955845 .
Разместить резюме в: Ланезе Н. (21 января 2020 г.). «Ученые открывают новый способ эволюции» . Живая наука .

[3] Разместить резюме в: Ланезе Н. (21 января 2020 г.). «Ученые открывают новый способ эволюции» . Живая наука .

[3] Ван Ю.П., Лэй Цюй (21 мая 2018 г.). «Метаболическое перекодирование эпигенетики рака» . Раковая коммуна (Лондон) . 38 (1): 25. дои : 10.1186/s40880-018-0302-3 . ПМЦ 5993135 . ПМИД 29784032 .

[Lee-4] Jump up to: ^а ^б Ли Дж. Х.; Харт С.; Скальник Д. (январь 2004 г.). «Активность гистондеацетилазы необходима для дифференцировки эмбриональных стволовых клеток». Бытие . 38 (1): 32–38. дои : 10.1002/gen.10250 . ПМИД 14755802 . S2CID 22177426 .

[Khav-5] Jump up to: ^а ^б Хавари Д.; Сен Г.; Ринн Дж. (2010). «Метилирование ДНК и эпигенетический контроль клеточной дифференцировки» . Клеточный цикл . 9 (19): 3880–3883. дои : 10.4161/cc.9.19.13385 . ПМИД 20890116 .

[6] Окамото К., Окадзава Х., Окуда А., Сакаи М., Мурмацу М., Хамада Х. (1990). «Новый фактор транскрипции, связывающий октамер, дифференциально экспрессируется в эмбриональных клетках мыши». Клетка . 60 (3): 461–472. дои : 10.1016/0092-8674(90)90597-8 . ПМИД 1967980 . S2CID 205020227 .

[7] Гидекель С., Бергман Ю. (2002). «Уникальный образец метилирования ДНК Oct3/4 контролируется элементом цис-демодификации» . Журнал биологической химии . 277 (37): 34521–34530. дои : 10.1074/jbc.m203338200 . ПМИД 12110668 .

[8] Келлер Г., Кеннеди М., Папаяннопулу Т., Уайлс М. (1993). «Кремопоэтическая активность во время дифференцировки эмбриональных стволовых клеток в культуре» . Молекулярно-клеточная биология . 13 (1): 473–486. дои : 10.1128/mcb.13.1.473 . ПМК 358927 . ПМИД 8417345 .

[9] Сантос-Роза Х, Шнайдер Р., Баннистер А.Дж., Шеррифф Дж., Бернштейн Б.Е., Эмре Н.К., Шрайбер С.Л., Меллор Дж., Кузаридес Т. (2002). «Активные гены триметилированы по K4 гистона H3». Природа . 419 (6905): 407–411. Бибкод : 2002Natur.419..407S . дои : 10.1038/nature01080 . ПМИД 12353038 . S2CID 4356260 .

[van_Mierlo_Dirks_De_Clerck_2019-10] Jump up to: ^а ^б ван Мирло Дж., Диркс Р., Де Клерк Л., Бринкман А.Б., Хут М., Клот С.Л., Саксук Н., Кроэзе Л.И., Виллемс С., Фарлик М., Бок С., Янсен Дж.Х., Дефорс Д., Вермёлен М., Дежарден Дж., Дэненс М., Маркс Х (2019). «Интегративное протеомное профилирование показывает, что PRC2-зависимые эпигенетические перекрестные помехи поддерживают плюрипотентность основного состояния» . Клеточная стволовая клетка . 24 (1): 123–137. дои : 10.1016/j.stem.2018.10.017 . hdl : 2066/200091 . ПМИД 30472157 . S2CID 53787521 .

[pmid90505-11] Маккенна М.Дж., Гамильтон Т.А., Сассман Х.Х. (июль 1979 г.). «Сравнение изоферментов щелочной фосфатазы человека. Структурные доказательства трех классов белков» . Биохим Дж . 181 (1): 67–73. дои : 10.1042/bj1810067 . ПМЦ 1161126 . ПМИД 90505 .

[pmid10716680-12] Сиавошян С., Сегейн Дж. П., Корнпробст М., Бонне С., Чербут С., Галмиш Дж. П., Блоттьер Х. М. (апрель 2000 г.). «Влияние бутирата и трихостатина А на пролиферацию/дифференцировку эпителиальных клеток кишечника человека: индукция экспрессии циклина D3 и p21» . Гут . 46 (4): 507–14. дои : 10.1136/gut.46.4.507 . ПМЦ 1727889 . ПМИД 10716680 . ПроКвест 1779960811 .

[13] Дови О.; Фостер К.; Коули С. (2010). «Гистондеацетилаза 1 (HDAC1), но не HDAC2, контролирует дифференцировку эмбриональных стволовых клеток» . ПНАС . 107 (18): 8242–8247. Бибкод : 2010PNAS..107.8242D . дои : 10.1073/pnas.1000478107 . ПМЦ 2889513 . ПМИД 20404188 .

[14] Хронис С., Физиев П., Папп Б., Бутц С., Бонора Г., Сабри С., Эрнст Дж., Плат К. (2017). «Кооперативное связывание факторов транскрипции управляет перепрограммированием» . Клетка . 168 (3): 442–459. дои : 10.1016/j.cell.2016.12.016 . ПМК 5302508 . ПМИД 28111071 .

[Ghorbaninejad_Khademi-Shirvan_Hosseini_2020-15] Jump up to: ^а ^б ^с Горбанинежад М, Хадеми-Ширван М, Хоссейни С, Эсламинежад МБ (2020). «Эпипрепараты: новые эпигенетические регуляторы, которые открывают новые возможности для нацеливания на дифференцировку остеобластов» . Исследования и терапия стволовыми клетками . 11 (1): 456. doi : 10.1186/s13287-020-01966-3 . ПМЦ 7594482 . ПМИД 33115508 .

[16] Алькасар О, Ахбергер С, Олдрич В, Ху З, Негротто С, Саунтарараджа И, Триоцци П (2012). «Эпигенетическая регуляция децитабином дифференцировки меланомы in vitro и in vivo» . Международный журнал рака . 131 (1): 18–29. дои : 10.1002/ijc.26320 . ПМЦ 3454528 . ПМИД 21796622 .

[17] Ван Дж, Чжан К, Сюй Л, Ван Э (2011). «Количественная оценка ландшафта Уоддингтона и биологических путей развития и дифференциации» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (20): 8257–8262. Бибкод : 2011PNAS..108.8257W . дои : 10.1073/pnas.1017017108 . ПМК 3100956 . ПМИД 21536909 .

[18] Ким Дж.М., Лю Х., Тазаки М., Нагата М., Аоки Ф. (2003). «Изменения ацетилирования гистонов во время мейоза ооцитов мышей» . Журнал клеточной биологии . 162 (1): 37–47. дои : 10.1083/jcb.200303047 . ПМК 2172711 . ПМИД 12835313 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]