Серповидно-клеточная анемия, молекулярное заболевание

« анемия, молекулярное заболевание » — это научная работа Лайнуса Полинга , Харви А. Итано Сеймура Дж. Сингера и Иберта К. Уэллса, опубликованная Серповидно- клеточная , в 1949 году . металлопротеина гемоглобина . в крови В статье, опубликованной в журнале Science от 25 ноября 1949 года , сообщается о разнице в электрофоретической подвижности между гемоглобином здоровых людей и людей с серповидноклеточной анемией, причем у людей с серповидноклеточной анемией наблюдается смесь этих двух типов. В статье предполагается, что разница в электрофоретической подвижности, вероятно, обусловлена ​​разным количеством ионизируемых аминокислотных остатков в белковой части гемоглобина (что было подтверждено в 1956 году Верноном Ингрэмом ), и что это изменение молекулярной структуры ответственно за серповидный синдром. процесс. В нем также сообщается о генетической основе заболевания, что согласуется с одновременным генеалогическим исследованием Джеймса В. Нила : люди с серповидноклеточной анемией гомозиготны по гену заболевания, в то время как гетерозиготные люди демонстрируют обычно бессимптомное состояние серповидноклеточной анемии.

В статье введено понятие «молекулярного заболевания» и считается основным стимулом для развития молекулярной медицины . Эта статья помогла установить, что гены контролируют не только наличие или отсутствие ферментов (как показала генетика в начале 1940-х годов), но и специфическую структуру белковых молекул. Это также был важный триумф в усилиях Полинга и других по применению инструментов и методов физических наук в биологии, и Полинг использовал его для продвижения таких исследований и привлечения финансирования.

Работа в Калифорнийском технологическом институте

Лайнус Полинг был выдающимся физико-химиком в Калифорнийском технологическом институте (основной координатор усилий Уоррена Уивера по продвижению того, что он называл «молекулярной биологией» посредством грантов Фонда Рокфеллера ). В середине 1930-х годов Полинг обратил внимание на физическую и химическую природу гемоглобина. В 1946 году он поставил аспиранту Харви Итано (который ранее получил медицинское образование) задачу найти различия в гемоглобине, которые могли бы объяснить серповидноклеточную анемию. Не сумев обнаружить каких-либо различий в размере, весе или кислотно-основном титровании (несмотря на современные инструменты, доступные в Калифорнийском технологическом институте), Итано обнаружил, что кислород может ингибировать процесс серповидного образования, в то время как различные восстановители могут его ускорить; это легло в основу первой публикации Полинга и Итано об этой болезни. Итано также обнаружил, что глобиновая часть серповидноклеточного гемоглобина имеет едва заметную разницу в электрическом заряде.

Чтобы точно измерить эту электрическую разницу, Полинг поручил аспиранту Джону Сингеру работать с Итано и другим медицинским исследователем, Ибертом К. Уэллсом, прежде чем Полинг уехал в начале 1948 года читать лекции в Англии. Используя «Аппарат Тизелиуса» для проведения электрофореза со свободными границами , трое исследователей Полинга смогли оценить, что молекулы серповидноклеточного гемоглобина имеют примерно на три положительных заряда больше, чем нормальный гемоглобин. Они также подсчитали, что кровь людей с серповидноклеточной анемией представляла собой смесь 60 процентов нормального гемоглобина и 40 процентов серповидноклеточного гемоглобина. Ближе к концу проекта они узнали о параллельных результатах генетика Джеймса В. Нила, который продемонстрировал характер наследования заболевания традиционными генетическими методами; и работа Нила, и работа группы Полинга были опубликованы в одном и том же выпуске журнала Science .

Последующая работа

После публикации статьи 1949 года Итано покинул лабораторию Полинга, чтобы работать с Нилом; в последующие годы Итано и Нил использовали электрофорез для идентификации ряда других вариантов человеческого гемоглобина, в том числе связанных с другими заболеваниями. В Калифорнийском технологическом институте сравнение содержания аминокислот в нормальном и серповидноклеточном гемоглобинах показало, что существует несколько различий в химическом составе, но не объяснило разницу в электрическом заряде, которая сделала возможным электрофоретическое разделение. Причина этого различия была определена в 1956 и 1957 годах, когда Вернон Ингрэм использовал дактилоскопию белков (комбинацию электрофореза и хроматографии ), чтобы показать, что ключевое различие между нормальными гемоглобинами и гемоглобинами серповидноклеточных клеток заключалось в единственном различии в одной цепи белка: остаток глутаминовой кислоты в нормальном гемоглобине вместо остатка валина в серповидноклеточном гемоглобине.

Концепция молекулярных заболеваний, выдвинутая в статье 1949 года, также стала основой взгляда Лайнуса Полинга на эволюцию. В 1960-х годах, когда было показано, что серповидноклеточный признак обеспечивает устойчивость к малярии и, таким образом, этот ген оказывает как положительное, так и отрицательное воздействие и демонстрирует преимущество гетерозигот , Полинг предположил, что молекулярные заболевания на самом деле являются основой эволюционных изменений. Он также выступал за евгеническую политику, такую ​​как маркировка всех, кто является носителем серповидноклеточного признака и генов других молекулярных заболеваний, чтобы уменьшить количество детей, рожденных с генетическими заболеваниями.

Внешние ссылки

• Это в Крови! Документальная история Лайнуса Полинга, гемоглобина и серповидноклеточной анемии - Библиотека Университета штата Орегон
• Серповидноклеточная анемия, молекулярное заболевание — репродукция статьи