Ген слияния

В генетике ген слияния представляет собой гибридный ген, образованный из двух ранее независимых генов. Это может произойти в результате транслокации , интерстициальной делеции или хромосомной инверсии . Было обнаружено, что гены слияния распространены во всех основных типах неоплазии человека . ^{[ 1 ]} Идентификация этих генов слияния играет заметную роль в том, чтобы стать диагностическим и прогностическим маркером . ^{[ 2 ]}

История

Первый ген слияния ^{[ 1 ]} был описан в раковых клетках в начале 1980 -х годов. Находка была основана на открытии в 1960 году Питером Ноуэллом и Дэвидом Ханджерфордом в Филадельфии небольшой аномальной маркерной хромосомы у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом - первой согласованной хромосомы, обнаруженной при злокачественной рамке человека, впоследствии обозначил филадельфийскую хромосому . ^{[ 3 ]} В 1973 году Джанет Роули в Чикаго показала, что филадельфийская хромосома возникла в результате транслокации между хромосомами 9 и 22 , а не путем простой делеции хромосомы 22, как было считалось ранее. Несколько исследователей в начале 1980 -х годов показали, что транслокация филадельфийской хромосомы привела к образованию нового гена слияния BCR :: ABL1, состоящего из 3 'части гена ABL1 в точке останова на хромосоме 9 и 5' части гена называется BCR в точке останова в хромосоме 22. В 1985 году было четко установлено, что ген слияния на хромосоме 22 продуцировал аномальный химерный белок BCR :: ABL1 с способностью индуцировать хронический миелоидный лейкоз.

Онкогены

В течение 30 лет было известно, что соответствующее слияние генов играет важную роль в онкогенезе. ^{[ 4 ]} Гены слияния могут способствовать формированию опухоли, потому что гены слияния могут продуцировать гораздо более активные аномальные белки, чем гены, не связанные с слиянием. Часто гены слияния - это онкогены , которые вызывают рак ; К ним относятся BCR-ABL , ^{[ 5 ]} Tel-AML1 ( все с T (12; 21)), AML1-ETO ( M2 AML с T (8; 21)) и TMPRSS2 - ERG с междовой делецией на хромосоме 21 , часто встречающейся при раке предстательной железы. ^{[ 6 ]} В случае TMPRSS2-ERG, нарушая передачу сигналов андрогенового рецептора (AR) и ингибируя экспрессию AR онкогенным фактором транскрипции ETS, продукт слияния регулирует рак предстательной железы. ^{[ 7 ]} Большинство генов слияния обнаружены из гематологического рака , сарком и рака простаты . ^{[ 1 ]}^{[ 8 ]} BCAM-AKT2 -это ген слияния, который является специфическим и уникальным для высококачественного рака серозных яичников . ^{[ 9 ]}

Онкогенные гены слияния могут привести к геном продукту с новой или отличной функцией, чем два партнера Fusion. Альтернативно, протоонкоген сливается с сильным промотором , и, таким образом, онкогенная функция настроена на функционирование путем активации, вызванной сильным промотором партнера по слиянию вверх по течению. Последнее распространено в лимфомах , где онкогены сочетаются с промоторами генов иммуноглобулина . ^{[ 10 ]} Онкогенные транскрипты слияния также могут быть вызваны транс-рассеянными или проведенными событиями. ^{[ 11 ]}

Поскольку хромосомные транслокации играют такую значительную роль в неоплазии, была создана специализированная база данных хромосомных аберраций и слияний генов при раке. Эта база данных называется базой данных Mitelman с аберрациями хромосом и слияниями генов при раке. ^{[ 12 ]}

Диагностика

Наличие определенных хромосомных аберраций и их полученных генов слияния обычно используется в диагностике рака, чтобы установить точную диагностику. хромосом Анализ , флуоресцентной in situ гибридизация (FISH) и обратная транскрипционная полимеразная цепная реакция (RT-PCR) являются общими методами, используемыми в диагностических лабораториях. Все эти методы имеют свои четкие недостатки из -за очень сложной природы геномов рака . Недавние события, такие как высокопроизводительное секвенирование ^{[ 13 ]} и пользовательские микрочипы ДНК обещают внедрение более эффективных методов. ^{[ 14 ]}

Эволюция

Gene Fusion играет ключевую роль в эволюции архитектуры генов. Мы можем наблюдать его эффект, если слияние генов происходит в кодирующих последовательностях. ^{[ 15 ]} Дублирование, дивергенция последовательности и рекомбинация являются основными участниками в эволюции генов. ^{[ 16 ]} Эти события, вероятно, могут создать новые гены из уже существующих частей. Когда слияние генов происходит в области некодирующей последовательности, оно может привести к неправильной регистрации экспрессии гена, которое сейчас под контролем цис-регуляторной последовательности другого гена. Если это происходит в кодирующих последовательностях, слияние генов вызывает сборку нового гена, то это позволяет появиться новым функциям, добавляя пептидные модули в многодомен-белок. ^{[ 15 ]} Методы обнаружения для инвентаризации событий слияния генов в большом биологическом масштабе могут дать представление о многомодульной архитектуре белков. ^{[ 17 ]}^{[ 18 ]}^{[ 19 ]}

Пуриновый биосинтез

пуринов являются двумя из четырех оснований , Аденин и гуанин кодирующих информационные кодировки универсального генетического кода . Биосинтез этих пуринов происходит по сходным, но не идентичным путям у разных видов трех доменов жизни, археи , бактерий и эукариот . Основной отличительной особенностью пуриновых биосинтетических путей у бактерий является распространенность слияний генов, когда два или более биосинтетические ферменты пурина кодируются одним геном. ^{[ 20 ]} Такие слияния генов почти исключительно между генами, которые кодируют ферменты, которые выполняют последовательные этапы в биосинтетическом пути. Эукариотические виды, как правило, демонстрируют наиболее распространенные генные слияния, наблюдаемые в бактериях, но, кроме того, имеют новые слияния, которые потенциально увеличивают метаболический поток.

Обнаружение

В последние годы технология секвенирования следующего поколения уже стала доступной для скрининга известных и новых событий слияния генов в широком масштабе генома. Однако предварительным условием для крупномасштабного обнаружения представляет собой парное секвенирование транскриптома клетки . Направление обнаружения слияния генов в основном касается анализа данных и визуализации. Некоторые исследователи уже разработали новый инструмент под названием Transcriptome Viewer (TVIEWER), чтобы непосредственно визуализировать обнаруженные слияния генов на уровне транскрипта. ^{[ 21 ]}

Исследовательские приложения

Биологи могут также намеренно создавать гены слияния для исследовательских целей. Слияние репортерных генов с регуляторными элементами, представляющих интерес, позволяет исследованиям изучать экспрессию генов. Репортерные слияния генов могут быть использованы для измерения уровней активности регуляторов генов, идентификации регуляторных сайтов генов (включая необходимые сигналы), идентифицировать различные гены, которые регулируются в ответ на тот же стимул, и искусственно контролируют экспрессию желаемых генов, в частности, в частности, в частности, в частности, в частности, в частности ячейки ^{[ 22 ]} Например, создавая слияние гена слияния белка, представляющего интерес и зеленого флуоресцентного белка , интересный белок может наблюдаться в клетках или ткани с использованием флуоресцентной микроскопии . ^{[ 23 ]} Белок синтезируется, когда экспрессируется ген слияния, называется слитым белком .

Смотрите также

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Мительман Ф., Йоханссон Б., Мертенс Ф. (апрель 2007 г.). «Влияние транслокаций и слияний генов на причину рака». Природа рецензирует рак . 7 (4): 233–45. doi : 10.1038/nrc2091 . PMID 17361217 . S2CID 26093482 .
^ Prensner JR, Chinnaiyan Am (февраль 2009 г.). «Онкогенные слияния генов в эпителиальных карциномах» . Текущее мнение в области генетики и развития . 19 (1): 82–91. doi : 10.1016/j.gde.2008.11.008 . PMC 2676581 . PMID 19233641 .
^ «Национальная академия наук» (PDF) . Наука . 132 (3438): 1488–501. Ноябрь 1960 года. Bibcode : 1960sci ... 132.1488. Полем doi : 10.1126/science.132.3438.1488 . PMID 17739576 .
^ Эдвардс П.А. (январь 2010 г.). «Гены слияния и транслокации хромосом при общем эпителиальном раке» . Журнал патологии . 220 (2): 244–54. doi : 10.1002/path.2632 . PMID 19921709 . S2CID 46435450 .
^ «Национальная академия наук» (PDF) . Наука . 132 (3438): 1488–501. Ноябрь 1960 года. Bibcode : 1960sci ... 132.1488. Полем doi : 10.1126/science.132.3438.1488 . PMID 17739576 .
^ Tomlins SA, Rhodes DR, Perner S, Dhanasekaran SM, Mehra R, Sun XW, et al. (Октябрь 2005 г.). «Рецидивирующее слияние генов транскрипции TMPRS2 и ETS при раке простаты». Наука . 310 (5748): 644–8. Bibcode : 2005sci ... 310..644T . doi : 10.1126/science.1117679 . PMID 16254181 . S2CID 85788789 .
^ Yu J, Yu J, Mani RS, Cao Q, Brenner CJ, Cao X, et al. (Май 2010). «Интегрированная сеть слияний генов андрогенов, поликомба и гена TMPRSS2-ERG при прогрессировании рака простаты» . Раковая клетка . 17 (5): 443–54. doi : 10.1016/j.ccr.2010.03.018 . PMC 2874722 . PMID 20478527 .
^ Teixeira MR (декабрь 2006 г.). «Рецидивирующие онкогены слияния в карциномах». Критические обзоры в онкогенезе . 12 (3–4): 257–71. doi : 10.1615/critrevoncog.v12.i3-4.40 . PMID 17425505 . S2CID 40770452 .
^ Расшифровка транскриптома рака. 2016
^ Vega F, Medeiros LJ (сентябрь 2003 г.). «Хромосомные транслокации, участвующие в неходжкинских лимфомах». Архив патологии и лабораторной медицины . 127 (9): 1148–60. doi : 10.5858/2003-127-1148-ctiinl . PMID 12946230 .
^ Nacu S, Yuan W, Kan Z, Bhatt D, Rivers CS, Stinson J, et al. (Январь 2011). «Глубокий анализ секвенирования РНК сражения генов считывания при аденокарциноме простаты человека и контрольных образцов» . BMC Medical Genomics . 4 (1): 11. doi : 10.1186/1755-8794-4-11 . PMC 3041646 . PMID 21261984 .
^ Мительман Ф; Йоханссон Б; Mertens F. «База данных Mitelman, аберрации хромосом и слияния генов при раке» . Архивировано с оригинала 2016-05-25 . Получено 2014-09-13 .
^ Maher CA, Kumar-Sinha C, Cao X, Kalyana-Sundaram S, Han B, Jing X, et al. (Март 2009 г.). «Секвенирование транскриптома для обнаружения слияний генов при раке» . Природа . 458 (7234): 97–101. Bibcode : 2009natur.458 ... 97M . doi : 10.1038/nature07638 . PMC 2725402 . PMID 19136943 .
^ Skotheim Ri, Thomassen Go, Eken M, Lind GE, Micci F, Ribeiro FR, et al. (Январь 2009 г.). «Универсальный анализ обнаружения онкогенных транскриптов слияния с помощью анализа микрочипов олиго» . Молекулярный рак . 8 : 5. DOI : 10.1186/1476-4598-8-5 . PMC 2633275 . PMID 19152679 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Дерренс П., Никольски М., Шерман Д. (октябрь 2008 г.). «Слияние и деление генов определяют метрику между геномами грибов» . PLOS Computational Biology . 4 (10): E1000200. BIBCODE : 2008PLSCB ... 4E0200D . doi : 10.1371/journal.pcbi.1000200 . PMC 2557144 . PMID 18949021 .
^ Eichler EE (ноябрь 2001 г.). «Недавнее дублирование, аккреция домена и динамическая мутация генома человека». Тенденции в генетике . 17 (11): 661–9. doi : 10.1016/s0168-9525 (01) 02492-1 . PMID 11672867 .
^ Enright AJ, Ouzounis CA (2001). «Функциональные ассоциации белков во всех геномах с помощью исчерпывающего обнаружения слияний генов» . Биология генома . 2 (9): Research0034. doi : 10.1186/gb-2001-2-9-research0034 . PMC 65099 . PMID 11820254 .
^ Yanai I, Derti A, Delisi C (июль 2001 г.). «Гены, связанные событиями слияния, обычно имеют одинаковую функциональную категорию: систематический анализ 30 микробных геномов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (14): 7940–5. Bibcode : 2001pnas ... 98.7940y . doi : 10.1073/pnas.141236298 . PMC 35447 . PMID 11438739 .
^ Pasek S, Risler JL, Brezellec P (июнь 2006 г.). «Слияние/деление генов является основным фактором эволюции многодоменных бактериальных белков» . Биоинформатика . 22 (12): 1418–23. doi : 10.1093/bioinformatics/btl135 . PMID 16601004 .
^ Chua SM, Fraser JA (ноябрь 2020 г.). «Обследование биосинтеза пурина во всех областях жизни раскрывает многообещающие лекарственные цели в патогенных микроорганизмах» . Иммунология и клеточная биология . 98 (10): 819–831. doi : 10.1111/imcb.12389 . PMID 32748425 .
^ Ужин Дж., Гугенмус С., Воллник Дж., Дрюке Т., Шерф М., Хан А. и др. (Январь 2013). «Обнаружение и визуализация слияний генов» . Методы 59 (1): S24-8. doi : 10.1016/j.ymeth.2012.09.013 . PMID 23036331 .
^ Hartwell, Leland H.; и др. (2011). Генетика: от генов до геномов (4 -е изд.). Нью-Йорк: МакГроу-Хилл. С. 533 –534. ISBN 978-0073525266 .
^ Prendergast FG, Mann KG (август 1978 г.). «Химические и физические свойства аэворина и зеленого флуоресцентного белка, выделенного из Aequorea forskålea». Биохимия . 17 (17): 3448–53. doi : 10.1021/bi00610a004 . PMID 28749 .

Внешние ссылки

Chitars 5.0 : улучшенная база данных химерных Ttancripts и RNA-Seq данных.
Chippi Archived 2021-11-10 на машине Wayback : взаимодействие белка-белка белка белков химерных белков.
CHIMERDB 2.0 : база знаний для обновления генов слияния.
DBCRID : новая комплексная база данных о событиях CR человека и связанных с ними заболеваний (как опухоль, так и не топух) с подробной документацией событий CR.
базы данных Mitelman Архивировал 2016-05-25 на машине Wayback : база данных связывает хромосомные аберрации с характеристиками опухоли, основанные либо на отдельных случаях, либо в ассоциациях.

[mitelman2007-1] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Мительман Ф., Йоханссон Б., Мертенс Ф. (апрель 2007 г.). «Влияние транслокаций и слияний генов на причину рака». Природа рецензирует рак . 7 (4): 233–45. doi : 10.1038/nrc2091 . PMID 17361217 . S2CID 26093482 .

[2] Prensner JR, Chinnaiyan Am (февраль 2009 г.). «Онкогенные слияния генов в эпителиальных карциномах» . Текущее мнение в области генетики и развития . 19 (1): 82–91. doi : 10.1016/j.gde.2008.11.008 . PMC 2676581 . PMID 19233641 .

[3] «Национальная академия наук» (PDF) . Наука . 132 (3438): 1488–501. Ноябрь 1960 года. Bibcode : 1960sci ... 132.1488. Полем doi : 10.1126/science.132.3438.1488 . PMID 17739576 .

[4] Эдвардс П.А. (январь 2010 г.). «Гены слияния и транслокации хромосом при общем эпителиальном раке» . Журнал патологии . 220 (2): 244–54. doi : 10.1002/path.2632 . PMID 19921709 . S2CID 46435450 .

[5] «Национальная академия наук» (PDF) . Наука . 132 (3438): 1488–501. Ноябрь 1960 года. Bibcode : 1960sci ... 132.1488. Полем doi : 10.1126/science.132.3438.1488 . PMID 17739576 .

[6] Tomlins SA, Rhodes DR, Perner S, Dhanasekaran SM, Mehra R, Sun XW, et al. (Октябрь 2005 г.). «Рецидивирующее слияние генов транскрипции TMPRS2 и ETS при раке простаты». Наука . 310 (5748): 644–8. Bibcode : 2005sci ... 310..644T . doi : 10.1126/science.1117679 . PMID 16254181 . S2CID 85788789 .

[7] Yu J, Yu J, Mani RS, Cao Q, Brenner CJ, Cao X, et al. (Май 2010). «Интегрированная сеть слияний генов андрогенов, поликомба и гена TMPRSS2-ERG при прогрессировании рака простаты» . Раковая клетка . 17 (5): 443–54. doi : 10.1016/j.ccr.2010.03.018 . PMC 2874722 . PMID 20478527 .

[8] Teixeira MR (декабрь 2006 г.). «Рецидивирующие онкогены слияния в карциномах». Критические обзоры в онкогенезе . 12 (3–4): 257–71. doi : 10.1615/critrevoncog.v12.i3-4.40 . PMID 17425505 . S2CID 40770452 .

[9] Расшифровка транскриптома рака. 2016

[10] Vega F, Medeiros LJ (сентябрь 2003 г.). «Хромосомные транслокации, участвующие в неходжкинских лимфомах». Архив патологии и лабораторной медицины . 127 (9): 1148–60. doi : 10.5858/2003-127-1148-ctiinl . PMID 12946230 .

[11] Nacu S, Yuan W, Kan Z, Bhatt D, Rivers CS, Stinson J, et al. (Январь 2011). «Глубокий анализ секвенирования РНК сражения генов считывания при аденокарциноме простаты человека и контрольных образцов» . BMC Medical Genomics . 4 (1): 11. doi : 10.1186/1755-8794-4-11 . PMC 3041646 . PMID 21261984 .

[12] Мительман Ф; Йоханссон Б; Mertens F. «База данных Mitelman, аберрации хромосом и слияния генов при раке» . Архивировано с оригинала 2016-05-25 . Получено 2014-09-13 .

[13] Maher CA, Kumar-Sinha C, Cao X, Kalyana-Sundaram S, Han B, Jing X, et al. (Март 2009 г.). «Секвенирование транскриптома для обнаружения слияний генов при раке» . Природа . 458 (7234): 97–101. Bibcode : 2009natur.458 ... 97M . doi : 10.1038/nature07638 . PMC 2725402 . PMID 19136943 .

[14] Skotheim Ri, Thomassen Go, Eken M, Lind GE, Micci F, Ribeiro FR, et al. (Январь 2009 г.). «Универсальный анализ обнаружения онкогенных транскриптов слияния с помощью анализа микрочипов олиго» . Молекулярный рак . 8 : 5. DOI : 10.1186/1476-4598-8-5 . PMC 2633275 . PMID 19152679 .

[durrens2008-15] Jump up to: ^а ^{беременный} Дерренс П., Никольски М., Шерман Д. (октябрь 2008 г.). «Слияние и деление генов определяют метрику между геномами грибов» . PLOS Computational Biology . 4 (10): E1000200. BIBCODE : 2008PLSCB ... 4E0200D . doi : 10.1371/journal.pcbi.1000200 . PMC 2557144 . PMID 18949021 .

[16] Eichler EE (ноябрь 2001 г.). «Недавнее дублирование, аккреция домена и динамическая мутация генома человека». Тенденции в генетике . 17 (11): 661–9. doi : 10.1016/s0168-9525 (01) 02492-1 . PMID 11672867 .

[17] Enright AJ, Ouzounis CA (2001). «Функциональные ассоциации белков во всех геномах с помощью исчерпывающего обнаружения слияний генов» . Биология генома . 2 (9): Research0034. doi : 10.1186/gb-2001-2-9-research0034 . PMC 65099 . PMID 11820254 .

[18] Yanai I, Derti A, Delisi C (июль 2001 г.). «Гены, связанные событиями слияния, обычно имеют одинаковую функциональную категорию: систематический анализ 30 микробных геномов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (14): 7940–5. Bibcode : 2001pnas ... 98.7940y . doi : 10.1073/pnas.141236298 . PMC 35447 . PMID 11438739 .

[19] Pasek S, Risler JL, Brezellec P (июнь 2006 г.). «Слияние/деление генов является основным фактором эволюции многодоменных бактериальных белков» . Биоинформатика . 22 (12): 1418–23. doi : 10.1093/bioinformatics/btl135 . PMID 16601004 .

[20] Chua SM, Fraser JA (ноябрь 2020 г.). «Обследование биосинтеза пурина во всех областях жизни раскрывает многообещающие лекарственные цели в патогенных микроорганизмах» . Иммунология и клеточная биология . 98 (10): 819–831. doi : 10.1111/imcb.12389 . PMID 32748425 .

[21] Ужин Дж., Гугенмус С., Воллник Дж., Дрюке Т., Шерф М., Хан А. и др. (Январь 2013). «Обнаружение и визуализация слияний генов» . Методы 59 (1): S24-8. doi : 10.1016/j.ymeth.2012.09.013 . PMID 23036331 .

[22] Hartwell, Leland H.; и др. (2011). Генетика: от генов до геномов (4 -е изд.). Нью-Йорк: МакГроу-Хилл. С. 533 –534. ISBN 978-0073525266 .

[23] Prendergast FG, Mann KG (август 1978 г.). «Химические и физические свойства аэворина и зеленого флуоресцентного белка, выделенного из Aequorea forskålea». Биохимия . 17 (17): 3448–53. doi : 10.1021/bi00610a004 . PMID 28749 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

v Т и Генетика : гомологичная рекомбинация / мобильные генетические элементы
В первую очередь прокариотические	Сопряжение Трансдукция Трансформация
Происходит у эукариот	Трансфекция Хромосомный кроссовер Конверсия гена Ген слияния Горизонтальный перенос генов Сестра хроматид обмен Транспосон
Популярный	Антигенный сдвиг Переоборудование Вирусный сдвиг