ТМПРСС2
| ТМПРСС2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | TMPRSS2 , PP9284, PRSS10, трансмембранная протеаза, серин 2, трансмембранная сериновая протеаза 2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | ОМИМ : 602060 ; МГИ : 1354381 ; Гомологен : 4136 ; GeneCards : TMPRSS2 ; OMA : TMPRSS2 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Трансмембранная протеаза серин 2 — это фермент , который у человека кодируется TMPRSS2 геном . [5] [6] [7] Он принадлежит к TMPRSS семейству белков , членами которого являются трансмембранные белки , обладающие активностью сериновой протеазы . [8] Белок TMPRSS2 обнаруживается в высокой концентрации в клеточных мембранах эпителиальных клеток легких сердце и предстательной железы , а также в , печени и желудочно -кишечном тракте . [8]
Мутации гена TMPRSS2 часто вызывают рак простаты . Некоторые вирусы, включая SARS-CoV-2 , используют протеазную активность белка TMPRSS2 в процессе проникновения в клетки. [8]
Функция
[ редактировать ]Ген TMPRSS2 кодирует белок, принадлежащий семейству сериновых протеаз . Кодируемый белок содержит трансмембранный домен типа II , домен класса А рецептора липопротеина низкой плотности , богатый цистеином домен рецептора-поглотителя и протеазный домен. Известно, что сериновые протеазы участвуют во многих физиологических и патологических процессах . Этот ген активируется андрогенными гормонами в клетках рака простаты и снижается в андроген-независимых тканях рака простаты. Считается, что протеазный домен этого белка расщепляется и секретируется в клеточную среду после ауторасщепления . [6] TMPRSS2 участвует в протеолитических каскадах, необходимых для нормальной физиологической функции простаты. [7] гена Мыши с нокаутом , лишенные TMPRSS2, не обнаруживают никаких отклонений. [9]
Структура
[ редактировать ]
типа II Как трансмембранная протеаза , TMPRSS2 состоит из внутриклеточного N-концевого домена , трансмембранного домена , стволовой области, которая распространяется внеклеточно, и C-концевого домена, который катализирует активность сериновой протеазы (SP). [12] Эта активность сериновой протеазы регулируется каталитической триадой, содержащей остатки His296, Asp345 и Ser441. [12] [10] Эта отмеченная каталитическая триада обычно отвечает за расщепление основных аминокислотных остатков ( остатков лизина или аргинина ), что соответствует тому, что наблюдается в сайте расщепления S1/S2, обнаруженном у SARS-CoV-2 . [12] Примечательным доменом в области ствола, который был исследован с помощью мутационного анализа, является домен класса А рецептора липопротеина низкой плотности (LDLRA). [12] Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что этот домен, вероятно, участвует в ферментативной активности белка и был исследован вместе с другим мотивом в области стебля: доменом, богатым цистеином рецептора-поглотителя (SRCR). [12] Этот домен может участвовать в связывании внеклеточных молекул и других близлежащих клеток. [13] [14] Интересно, что SRCR может играть роль в общей протеолитической активности белка, что может повлиять на общую вирулентность SARS-CoV-2. [15] [12] [16]
Клиническое значение
[ редактировать ]При раке простаты
[ редактировать ]Функция белка TMPRSS2 в канцерогенезе простаты основана на сверхэкспрессии факторов транскрипции ETS , таких как ERG и ETV1 , посредством слияния генов . Слитый ген TMPRSS2-ERG является наиболее частым и присутствует в 40–80% случаев рака простаты у людей. Сверхэкспрессия ERG способствует развитию андрогенной независимости при раке предстательной железы за счет нарушения передачи сигналов андрогенных рецепторов . [17]
Коронавирусы
[ редактировать ]Некоторые коронавирусы, например SARS-CoV-1 , MERS-CoV и SARS-CoV-2 менее эффективен). (хотя вариант омикрон [18] ), активируются TMPRSS2 и, таким образом, могут ингибироваться ингибиторами TMPRSS2. [19] [20] SARS-CoV-2 использует рецептор SARS-CoV ACE2 для проникновения и сериновую протеазу TMPRSS2 для праймирования S-белка. [21]
Расщепление SARS-CoV-2, S2 белка-шипа необходимого для проникновения вируса в клетки, может осуществляться протеазами TMPRSS2, расположенными на клеточной мембране, или катепсинами (в первую очередь катепсином L ) в эндолизосомах . [22] Гидроксихлорохин ингибирует действие катепсина L в эндолизосомах, но поскольку расщепление катепсина L незначительно по сравнению с расщеплением TMPRSS2, гидроксихлорохин мало ингибирует инфекцию SARS-CoV-2. [22]
Фермент Adam17 обладает активностью расщепления ACE2, аналогичной TMPRSS2, но, образуя растворимый ACE2, Adam17 может фактически оказывать защитное действие, блокируя циркулирующие частицы вируса SARS-CoV-2. [23] Поскольку растворимый ACE2 не высвобождается, расщепление TMPRSS2 более вредно. [23]
Ингибитор TMPRSS2, такой как камостат, одобренный для клинического использования, блокирует проникновение и может представлять собой вариант лечения. [20] [22] Еще одним экспериментальным кандидатом в качестве ингибитора TMPRSS2 для потенциального использования как против гриппа, так и против коронавирусных инфекций в целом, в том числе до появления COVID-19 , является безрецептурное (в большинстве стран) муколитическое лекарство от кашля бромгексин . [24] который также исследуется как возможное средство лечения самого COVID-19. [25] Тот факт, что TMPRSS2 не имеет известной незаменимой функции, делает его многообещающей мишенью для предотвращения передачи вируса SARS-CoV-2. [9]
Тот факт, что тяжелое заболевание и смерть от Sars-Cov-2 чаще встречаются у мужчин, чем у женщин, и что TMPRSS2 экспрессируется в несколько раз выше в простаты, эпителии чем в любой ткани, предполагает роль TMPRSS2 в гендерных различиях. [26] [27] с раком простаты, Пациенты получающие андрогенную терапию, имеют меньший риск заражения SARS-CoV-2, чем те, кто не получает эту терапию. [26] [27]
Ингибиторы
[ редактировать ]Камостат является ингибитором активности сериновой протеазы TMPRSS2. Его применяют для лечения панкреатита и рефлюкс-эзофагита . [28] Было установлено, что он неэффективен против COVID-19. [29] Было обнаружено, что новый ингибитор TMPRSS2 ( N-0385 ) эффективен против инфекции SARS-CoV-2 на клеточных и животных моделях. [30]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000184012 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000000385 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Паолони-Джакобино А., Чен Х., Пейч М.К., Россье С., Антонаракис С.Е. (сентябрь 1997 г.). «Клонирование гена TMPRSS2, который кодирует новую сериновую протеазу с трансмембранными доменами, LDLRA и SRCR и картируется 21q22.3». Геномика . 44 (3): 309–320. дои : 10.1006/geno.1997.4845 . ПМИД 9325052 .
- ^ Jump up to: а б «Ген Энтрез: трансмембранная протеаза TMPRSS2, серин 2» .
- ^ Jump up to: а б «Белок UniProt: трансмембранная протеаза TMPS2_HUMAN» .
- ^ Jump up to: а б с Тандерс М., Делахант Б. (декабрь 2020 г.). «Ген месяца: TMPRSS2 (трансмембранная сериновая протеаза 2)» . Журнал клинической патологии . 73 (12): 773–776. doi : 10.1136/jclinpath-2020-206987 . ПМК 7470178 . ПМИД 32873700 .
- ^ Jump up to: а б Саркер Дж., Дас П., Саркер С., Рой А.К., Момен А.З. (2021). «Обзор экспрессии, патологической роли и ингибирования TMPRSS2, сериновой протеазы, ответственной за активацию шипового белка SARS-CoV-2» . Научка . 2021 : 2706789. дои : 10.1155/2021/2706789 . ПМЦ 8313365 . ПМИД 34336361 .
- ^ Jump up to: а б с Фрейзер Б.Дж., Белдар С., Сеитова А., Хатчинсон А., Маннар Д., Ли Ю. и др. (сентябрь 2022 г.). «Структура и активность человеческой протеазы TMPRSS2, участвующей в активации SARS-CoV-2» . Химическая биология природы . 18 (9): 963–971. дои : 10.1038/s41589-022-01059-7 . ПМИД 35676539 .
- ^ «Дополнительная информация 4: Химера UCSF». дои : 10.7717/peerj.4593/supp-4 .
{{cite web}}: Отсутствует или пусто|url=( помощь ) - ^ Jump up to: а б с д и ж Веттштейн Л., Кирхгоф Ф., Мюнх Дж. (январь 2022 г.). «Трансмембранная протеаза TMPRSS2 как терапевтическая мишень для лечения COVID-19» . Международный журнал молекулярных наук . 23 (3): 1351. doi : 10.3390/ijms23031351 . ПМЦ 8836196 . ПМИД 35163273 .
- ^ Паолони-Джакобино А., Чен Х., Пейч М.К., Россье С., Антонаракис С.Е. (сентябрь 1997 г.). «Клонирование гена TMPRSS2, который кодирует новую сериновую протеазу с трансмембранными доменами, LDLRA и SRCR и картируется 21q22.3». Геномика . 44 (3): 309–320. дои : 10.1006/geno.1997.4845 . ПМИД 9325052 .
- ^ Веттштейн Л., Кирхгоф Ф., Мюнх Дж. (январь 2022 г.). «Трансмембранная протеаза TMPRSS2 как терапевтическая мишень для лечения COVID-19» . Международный журнал молекулярных наук . 23 (3): 1351. doi : 10.3390/ijms23031351 . ПМЦ 8836196 . ПМИД 35163273 .
- ^ Гуиппони М., Антонаракис С.Е., Скотт Х.С. (январь 2008 г.). «TMPRSS3, трансмембранная сериновая протеаза II типа, мутировавшая при несиндромальной аутосомно-рецессивной глухоте» . Границы бионауки . 13 (13): 1557–1567. дои : 10.2741/2780 . ПМИД 17981648 .
- ^ Афар Д.Э., Виванко И., Хьюберт Р.С., Куо Дж., Чен Э., Саффран Д.С. и др. (февраль 2001 г.). «Каталитическое расщепление андроген-регулируемой протеазы TMPRSS2 приводит к ее секреции эпителием простаты и рака простаты» . Исследования рака . 61 (4): 1686–1692. ПМИД 11245484 .
- ^ Ю Дж., Ю Дж., Мани Р.С., Цао К., Бреннер С.Дж., Цао Х. и др. (май 2010 г.). «Интегрированная сеть слияний генов андрогенных рецепторов, поликомб и TMPRSS2-ERG в прогрессировании рака простаты» . Раковая клетка . 17 (5): 443–454. дои : 10.1016/j.ccr.2010.03.018 . ПМЦ 2874722 . ПМИД 20478527 .
- ^ Мэн Б., Абдуллахи А., Феррейра И.А., Гунавардан Н., Сайто А., Кимура И. и др. (март 2022 г.). «Измененное использование TMPRSS2 Омикроном SARS-CoV-2 влияет на инфекционность и фузогенность» . Природа . 603 (7902): 706–714. Бибкод : 2022Natur.603..706M . дои : 10.1038/s41586-022-04474-x . ПМЦ 8942856 . ПМИД 35104837 .
- ^ Хаггинс DJ (ноябрь 2020 г.). «Структурный анализ экспериментальных препаратов, связывающихся с мишенью SARS-CoV-2 TMPRSS2» . Журнал молекулярной графики и моделирования . 100 : 107710. doi : 10.1016/j.jmgm.2020.107710 . ПМЦ 7417922 . ПМИД 32829149 .
- ^ Jump up to: а б Хоффманн М., Кляйне-Вебер Х., Шредер С., Крюгер Н., Херрлер Т., Эриксен С. и др. (апрель 2020 г.). «Проникновение в клетку SARS-CoV-2 зависит от ACE2 и TMPRSS2 и блокируется клинически проверенным ингибитором протеазы» . Клетка . 181 (2): 271–280.e8. doi : 10.1016/j.cell.2020.02.052 . ПМЦ 7102627 . ПМИД 32142651 .
- Разместить резюме в: «Предотвращение распространения коронавируса SARS-2 среди людей» . Немецкий центр приматов (пресс-релиз). 5 марта 2020 г.
- ^ Рахман Н., Башарат З., Юсуф М., Кастальдо Г., Растрелли Л., Хан Х. (май 2020 г.). «Виртуальный скрининг натуральных продуктов на трансмембранную сериновую протеазу типа II (TMPRSS2), праймер-агент коронавируса 2 (SARS-CoV-2)» . Молекулы . 25 (10): 2271. doi : 10,3390/molecules25102271 . ПМЦ 7287752 . ПМИД 32408547 .
- ^ Jump up to: а б с Джексон CB, Фарзан М, Чен Б, Чхве Х (январь 2022 г.). «Механизмы проникновения SARS-CoV-2 в клетки» . Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 23 (1): 3–20. дои : 10.1038/s41580-021-00418-x . ПМЦ 8491763 . ПМИД 34611326 .
- ^ Jump up to: а б Зипето Д., Палмейра Дж.Д., Арганьярас Г.А., Арганьярас Э.Р. (2020). «Взаимодействие ACE2/ADAM17/TMPRSS2 может быть основным фактором риска заражения COVID-19» . Границы в иммунологии . 11 : 576745. дои : 10.3389/fimmu.2020.576745 . ПМЦ 7575774 . ПМИД 33117379 .
- ^ Шен Л.В., Мао Х.Дж., Ву Ю.Л., Танака Ю., Чжан В. (ноябрь 2017 г.). «TMPRSS2: потенциальная мишень для лечения вируса гриппа и коронавирусных инфекций» . Биохимия . 142 : 1–10. дои : 10.1016/j.biochi.2017.07.016 . ПМК 7116903 . ПМИД 28778717 .
- ^ Депфенхарт М., де Вильерс Д., Лемперль Г., Мейер М., Ди Сомма С. (август 2020 г.). «Потенциальные новые стратегии лечения COVID-19: есть ли роль бромгексина в качестве дополнительной терапии?» . Внутренняя и неотложная медицина . 15 (5): 801–812. дои : 10.1007/s11739-020-02383-3 . ПМЦ 7249615 . ПМИД 32458206 .
- ^ Jump up to: а б Моллика В., Риццо А., Массари Ф. (сентябрь 2020 г.). «Основная роль TMPRSS2 в развитии коронавирусной болезни 2019 года и рака простаты» . Будущая онкология . 16 (27): 2029–2033. дои : 10.2217/фон-2020-0571 . ПМЦ 7359420 . ПМИД 32658591 .
- ^ Jump up to: а б Эпштейн Р.Дж. (2021). «Секретные особенности TMPRSS2: фактор фертильности, торговец вирусом, модератор воспаления, защитник простаты и супрессор опухоли» . Биология опухолей . 43 (1): 159–176. дои : 10.3233/TUB-211502 . ПМИД 34420994 . S2CID 237268413 .
- ^ Брейнинг П., Фрёлунд А.Л., Хойен Дж.Ф., Ганст Дж.Д., Стерке Н.Б., Саеддер Э., Кейс-Томас М., Литтл П., Нильсен Л.П., Сёгаард О.С., Кьолби М. (февраль 2021 г.). «Камостата мезилат против SARS-CoV-2 и COVID-19 – Обоснование, дозировка и безопасность» . Базовая и клиническая фармакология и токсикология . 128 (2): 204–212. дои : 10.1111/bcpt.13533 . ПМИД 33176395 .
- ^ «ACTG объявляет, что Camostat не перейдет к третьей фазе исследования амбулаторного лечения COVID-19» . ЭврекАлерт! . Проверено 1 июля 2021 г.
- ^ Шапира Т., Монреаль И.А., Дион С.П., Бухгольц Д.В., Имбиаха Б., Олмстед А.Д. и др. (март 2022 г.). «Ингибитор TMPRSS2 действует как профилактическое и терапевтическое средство против SARS-CoV-2» . Природа . 605 (7909): 340–348. Бибкод : 2022Natur.605..340S . дои : 10.1038/s41586-022-04661-w . ПМЦ 9095466 . ПМИД 35344983 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Маруяма К., Сугано С. (январь 1994 г.). «Олиго-кэпирование: простой метод замены кэп-структуры эукариотических мРНК олигорибонуклеотидами». Джин . 138 (1–2): 171–174. дои : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . ПМИД 8125298 .
- Сузуки Ю, Ёситомо-Накагава К, Маруяма К, Суяма А, Сугано С (октябрь 1997 г.). «Создание и характеристика библиотеки кДНК, обогащенной по полной длине и по 5'-концу». Джин . 200 (1–2): 149–156. дои : 10.1016/S0378-1119(97)00411-3 . ПМИД 9373149 .
- Лин Б., Фергюсон С., Уайт Дж.Т., Ван С., Весселла Р., Тру Л.Д. и др. (сентябрь 1999 г.). «Локализация в простате и андроген-регулируемая экспрессия мембраносвязанной сериновой протеазы TMPRSS2» . Исследования рака . 59 (17): 4180–4184. PMID 10485450 .
- Ваарала М.Х., Порвари К.С., Келлокумпу С., Кюллёнен А.П., Вихко П.Т. (январь 2001 г.). «Экспрессия трансмембранной сериновой протеазы TMPRSS2 в тканях мыши и человека». Журнал патологии . 193 (1): 134–140. doi : 10.1002/1096-9896(2000)9999:9999<::AID-PATH743>3.0.CO;2-T . ПМИД 11169526 . S2CID 37552020 .
- Афар Д.Э., Виванко И., Хьюберт Р.С., Куо Дж., Чен Э., Саффран Д.С. и др. (февраль 2001 г.). «Каталитическое расщепление андроген-регулируемой протеазы TMPRSS2 приводит к ее секреции эпителием простаты и рака простаты» . Исследования рака . 61 (4): 1686–1692. ПМИД 11245484 .
- Жакине Э., Рао Н.В., Рао Г.В., Чжэнмин В., Альбертина К.Х., Хойдал-младший (май 2001 г.). «Клонирование и характеристика кДНК и гена эпителиазина человека» . Европейский журнал биохимии . 268 (9): 2687–2699. дои : 10.1046/j.1432-1327.2001.02165.x . ПМИД 11322890 .
- Тенг Д.Х., Чен Ю, Лиан Л., Ха ПК, Тавтигян С.В., Вонг А.К. (июнь 2001 г.). «Анализ мутаций 268 генов-кандидатов в линиях опухолевых клеток человека». Геномика . 74 (3): 352–364. дои : 10.1006/geno.2001.6551 . ПМИД 11414763 .
- Уилсон С., Грир Б., Хупер Дж., Зийлстра А., Уокер Б., Куигли Дж., Хоторн С. (июнь 2005 г.). «Закрепленная на мембране сериновая протеаза TMPRSS2 активирует PAR-2 в клетках рака простаты» . Биохимический журнал . 388 (Часть 3): 967–972. дои : 10.1042/BJ20041066 . ПМЦ 1183478 . ПМИД 15537383 .
- Соллер М.Ю., Исакссон М., Эльфвинг П., Соллер В., Лундгрен Р., Панагопулос I (июль 2006 г.). «Подтверждение высокой частоты слитого гена TMPRSS2/ERG при раке простаты». Гены, хромосомы и рак . 45 (7): 717–719. дои : 10.1002/gcc.20329 . ПМИД 16575875 . S2CID 86518137 .
- Томлинс С.А., Мехра Р., Роудс Д.Р., Смит Л.Р., Роулстон Д., Хельгесон Б.Е. и др. (апрель 2006 г.). «Слияние генов TMPRSS2:ETV4 определяет третий молекулярный подтип рака простаты» . Исследования рака . 66 (7): 3396–3400. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-06-0168 . ПМИД 16585160 .
- Йошимото М., Джошуа А.М., Чилтон-Макнейл С., Баяни Дж., Сельвараджа С., Эванс А.Дж. и др. (июнь 2006 г.). «Трехцветный FISH-анализ слияний TMPRSS2/ERG при раке простаты показывает, что геномная микроделеция хромосомы 21 связана с перестройкой» . Неоплазия . 8 (6): 465–469. дои : 10.1593/neo.06283 . ПМК 1601467 . ПМИД 16820092 .
- Бетчер Э., Матросович Т., Байерле М., Кленк Х.Д., Гартен В., Матросович М. (октябрь 2006 г.). «Протеолитическая активация вирусов гриппа сериновыми протеазами TMPRSS2 и HAT из эпителия дыхательных путей человека» . Журнал вирусологии . 80 (19): 9896–9898. дои : 10.1128/JVI.01118-06 . ПМЦ 1617224 . ПМИД 16973594 .
- Сервейра Н., Рибейру Ф.Р., Пейшото А., Коста В., Энрике Р., Херонимо К., Тейшейра М.Р. (октябрь 2006 г.). «Слияние генов TMPRSS2-ERG, вызывающее сверхэкспрессию ERG, предшествует изменению числа копий хромосом при карциномах предстательной железы и парных поражениях HGPIN» . Неоплазия . 8 (10): 826–832. дои : 10.1593/neo.06427 . ПМК 1715930 . ПМИД 17032499 .
- Ю, Нью-Джерси, Ли Дж.В., Ли Ш. (март 2007 г.). «Отсутствие слияния генов транскрипционных факторов TMPRSS2 и ETS при раке желудка и колоректальном раке». АПМИС . 115 (3): 252–253. дои : 10.1111/j.1600-0463.2007.apm_652.x . ПМИД 17367471 . S2CID 34487156 .
- Виннес М., Лиссбрант Э., Дамбер Дж. Э., Стенман Г. (май 2007 г.). «Молекулярно-генетический анализ слияний генов TMPRSS2-ERG и TMPRSS2-ETV1 в 50 случаях рака простаты» . Отчеты онкологии . 17 (5): 1033–1036. дои : 10.3892/или.17.5.1033 . ПМИД 17390040 .
- Ту Дж.Дж., Рохан С., Као Дж., Китабаяши Н., Мэтью С., Чен Ю.Т. (сентябрь 2007 г.). «Слияние генов между генами семейства TMPRSS2 и ETS при раке предстательной железы: анализ частоты и вариантов транскриптов с помощью RT-PCR и FISH на тканях, залитых парафином» . Современная патология . 20 (9): 921–928. doi : 10.1038/modpathol.3800903 . ПМИД 17632455 .