Сакубитрил
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | КУЗОВ-377 |
| Данные лицензии | |
| код АТС |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C24H29NOC24H29NO5 |
| Молярная масса | 411.498 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Сакубитрил ( / səˈkjuːbɪtrɪl , / МНН ; валсартаном ) в применяемый — антигипертензивный . сочетании с препарат Комбинированный препарат сакубитрил/валсартан , известный во время испытаний как LCZ696 и продаваемый под торговой маркой Entresto , предназначен для лечения сердечной недостаточности . [ 1 ] FDA Он был одобрен в рамках процесса приоритетной проверки для использования при сердечной недостаточности 7 июля 2015 года.
Побочные эффекты
[ редактировать ]Сакубитрил повышает уровень брадикинина , который отвечает за отеки , которые иногда наблюдаются у пациентов, принимающих это лекарство. Вот почему препарат не рекомендуется пациентам с отеком легких в анамнезе , принимавшим ингибиторы АПФ . [ нужна ссылка ]
Механизм действия
[ редактировать ]Сакубитрил представляет собой пролекарство , которое активируется до сакубитрилата (LBQ657) путем деэтилирования с помощью эстераз . [ 2 ] Sacubitrilat inhibits the enzyme neprilysin , [ 3 ] который отвечает за деградацию натрийуретического пептида предсердий и мозга снижающих кровяное давление , двух пептидов, , которые действуют главным образом за счет уменьшения объема крови. [ 4 ] Кроме того, неприлизин разрушает различные пептиды, включая брадикинин . [ 5 ] медиатор воспаления.
Синтез
[ редактировать ]Крупномасштабный синтез сакубритила начинается с 4-бром-1,1'-бифенила, который превращают в соответствующий реактив Гриньяра ; он вступает в реакцию непосредственно с ( S )-эпихлоргидрином региоселективно в менее замещенном участке эпоксида. [ 6 ] [ 7 ]
с реакцию Мицунобу сукцинимидом с Проводят последующим кислотным гидролизом защитной группы сукцинимида , гидролизом алкилхлорида с использованием гидроксида натрия и защитой свободного амина трет -бутоксикарбонильной (Boc) группой. Первичный спирт окисляется с использованием отбеливателя с использованием TEMPO в качестве катализатора. Этот альдегид подвергается реакции Виттига с образованием α.β-ненасыщенного эфира, который превращается в карбоксилат лития путем гидролиза с использованием гидроксида лития в водном этаноле. Асимметрическое гидрирование с использованием рутениевого катализатора и хирального бисфосфинового лиганда устанавливает второй стереоцентр. Карбоксилат этерифицируется реакцией с тионилхлоридом с образованием ацилхлорида, который вступает в реакцию с этанолом. Кислые условия, в которых образуется ацилхлорид, приводят к удалению Вос-группы, что позволяет проводить прямую реакцию амина с янтарным ангидридом в присутствии пиридина в качестве основания.
Синтетический путь получения сакубитрила в промышленном масштабе
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ МакМюррей Дж.Дж., Пакер М., Десаи А.С., Гонг Дж., Лефковиц М.П., Ризкала А.Р. и др. (сентябрь 2014 г.). «Ингибирование ангиотензина-неприлизина по сравнению с эналаприлом при сердечной недостаточности». Медицинский журнал Новой Англии . 371 (11): 993–1004. дои : 10.1056/NEJMoa1409077 . HDL : 2336/552372 . ПМИД 25176015 .
- ^ Соломон СД. «HFpEF в будущем: новые методы диагностики и лечения в разработке» . Бостон. п. 48. Архивировано из оригинала 12 сентября 2014 года . Проверено 26 января 2012 г.
- ^ Гу Дж., Ноэ А., Чандра П., Аль-Фаюми С., Лигерос-Сайлан М., Сарангапани Р. и др. (апрель 2010 г.). «Фармакокинетика и фармакодинамика LCZ696, нового ингибитора рецепторов ангиотензина и неприлизина двойного действия (ARNi)». Журнал клинической фармакологии . 50 (4): 401–414. дои : 10.1177/0091270009343932 . ПМИД 19934029 . S2CID 24853279 .
- ^ Шуберт-Жсилавеч М., Вурглиц М. Новые лекарства 2010/2011 (на немецком языке).
- ^ «Ген Энтрез: Мембранная металлоэндопептидаза» .
- ^ Флик AC, Дин HX, Леверетт CA, Кайн Р.Э., Лю К.К., Финк SJ, О'Доннелл CJ (август 2017 г.). «Синтетические подходы к новым лекарствам, одобренным в 2015 году» . Журнал медицинской химии . 60 (15): 6480–6515. doi : 10.1021/acs.jmedchem.7b00010 . ПМИД 28421763 .
- ^ WO2014032627A1 , Чжу, Голян; Е, Вэньфа и Чжэн, Хуэй и др., «Новый процесс», выпущено 6 марта 2014 г.