Исследования пестицидов
начала двадцать первого века Исследования пестицидов были сосредоточены на разработке молекул, которые сочетают в себе низкую интенсивность использования и которые являются более селективными, безопасными, разрушающими резистентность и экономически эффективными. Препятствия включают растущую устойчивость к пестицидам и ужесточение нормативной базы. [1]
Источниками новых молекул являются натуральные продукты, конкуренты, университеты, поставщики химикатов, комбинаторной химии . библиотеки [2] промежуточные продукты проектов по другим показаниям и коллекции соединений фармацевтических и ветеринарных компаний. [1]
История
[ редактировать ]Наряду с улучшением агрохимикатов, семян, удобрений, механизации и точного земледелия остро стоит вопрос улучшения защиты сельскохозяйственных культур от сорняков, насекомых и других угроз. Изменения, произошедшие за период с 1960 по 2013 год, позволили снизить уровень использования гербицидов ( сульфонилмочевины 5), фунгицидов эмамектина пиперидинилтиазола, а также инсектицидов и акарицидов , достигнув 99%, при одновременном улучшении состояния окружающей среды. [1]
Скорость внедрения новых молекул снизилась. Затраты на вывод новой молекулы на рынок выросли со 152 миллионов долларов США в 1995 году до 256 миллионов долларов США в 2005 году, поскольку количество соединений, синтезированных для вывода на рынок одной новой молекулы, выросло с 52 500 в 1995 году до 140 000 в 2005 году. [1]
США Новые регистрации активных ингредиентов в Агентстве по охране окружающей среды (EPA) в период 1997–2010 годов включали биологические (B), натуральные продукты (NP), синтетические (S) и синтетические вещества природного происхождения (SND). Если объединить традиционные пестициды и биопестициды , на долю NP пришлось большинство регистраций – 35,7%, за ними следовали S – 30,7%, B – 27,4% и SND – 6,1%. [3]
Процесс исследования
[ редактировать ]Молекулы-кандидаты оптимизируются посредством цикла проектирования-синтеза-тестирования-анализа. Хотя соединения в конечном итоге тестируются на целевом организме(ах). Однако анализы in vitro становятся все более распространенными. [1]
Параллели с фармацевтикой
[ редактировать ]Агрохимия и фармацевтика могут работать посредством одних и тех же процессов. В некоторых случаях речь идет о гомологичном ферменте / рецепторе , который потенциально может быть полезен в обоих контекстах. Одним из примеров являются триазольные антимикотики или фунгициды. Однако химические среды, встречающиеся на пути от места применения к цели, обычно требуют разных физико-химических свойств, а удельные затраты обычно намного ниже. [1] Агрохимикаты обычно имеют меньшее количество доноров водородных связей . [4] Например, более 70% инсектицидов не имеют донора водородной связи, а более 90% гербицидов имеют два или меньше донора. Желательные агрохимикаты обладают остаточной активностью и продолжительностью действия до нескольких недель, что позволяет проводить большие интервалы опрыскивания. Большинство гетероциклов , встречающихся в агрохимикатах, являются гетероароматическим . [1]
Структурный дизайн
[ редактировать ]Структурно-ориентированное проектирование — это междисциплинарный процесс, относительно новый в агрохимии. По состоянию на 2013 год ни один продукт на рынке не был прямым результатом такого подхода. Тем не менее, программы открытий выиграли от структурного проектирования, в том числе для сциталондегидратазы ингибиторов в качестве фунгицидов для рисового взрыва . [1] [5]
Структурно-ориентированный дизайн привлекателен для исследователей сельскохозяйственных культур из-за множества белковых структур, находящихся в открытом доступе, число которых увеличилось с 13 600 до 92 700 в период с 200 по 2013 год. Многие агрохимические кристаллы сейчас находятся в открытом доступе. Структуры нескольких интересных ионных каналов теперь стали достоянием общественности. Например, о кристаллической структуре глутамат -управляемого хлоридного канала в комплексе с ивермектином было сообщено в 2011 году, что представляет собой отправную точку для разработки новых инсектицидов. Эта структура привела к модели гомологии родственного хлоридного канала, управляемого γ- аминомасляной кислотой ( ГАМК ), и способа связывания мета-диамидов, другого класса инсектицидов. [1]
Фрагментарный и целевой дизайн
[ редактировать ]Такие методы, как дизайн на основе фрагментов , виртуальный скрининг и секвенирование генома, помогли привлечь потенциальных клиентов в области лекарств. Опубликованные примеры агрохимического дизайна на основе фрагментов были сравнительно редки, хотя этот метод использовался для создания новых ингибиторов АСС. Сочетание in silico дизайна на основе фрагментов с кристаллическими структурами белковых лигандов позволило получить синтетически поддающиеся лечению соединения. Общим для всех ингибиторов является метоксиакрилатная «боевая часть», взаимодействие и положение которой хорошо известны по стробилуриновым фунгицидам. Фрагменты были связаны с боеголовкой, образуя виртуальную библиотеку. [1]
Вероятность обнаружения активных аналогов на основе экранного хита с нового каркаса можно повысить с помощью виртуального скрининга. Поскольку фармакофор эталонного лиганда четко определен, была создана виртуальная библиотека потенциальных гербицидных ингибиторов фермента антранилатсинтазы путем сохранения постоянного каркаса ядра и присоединения различных линкеров. Оценки, полученные в результате исследований стыковки, ранжировали эти молекулы. Полученные в результате новые соединения показали первичную результативность 10,9%, что намного выше, чем при обычном высокопроизводительном скрининге. Другие инструменты, такие как трехмерная (3D) форма, сходство типов атомов или двумерные отпечатки пальцев расширенной связности, также извлекают интересующие молекулы из базы данных с полезным уровнем успеха. Перемещение по каркасу также эффективно достигается с помощью виртуального скрининга, при этом 2D- и 3D-варианты дают наилучшие результаты. [1]
Методы секвенирования генома, нокаута генов или антисмыслового нокдауна предоставили агрохимикам метод проверки потенциальных новых биохимических мишеней. Однако такие гены, как гены авирулентности, не являются существенными для организма, и у многих потенциальных мишеней отсутствуют известные ингибиторы. Примеры этой процедуры включают поиск новых гербицидных соединений немевалоната, таких как открытие новых ингибиторов 2-C-метил-D-эритрит-4-фосфатцитидилилтрансферазы (IspD, номер Комиссии по ферментам (EC) 2.7.7.60) с лучший из них демонстрирует полумаксимальную ингибирующую концентрацию ( IC50 ) 140 нМ в теплице при дозе 3 кг/га (2,7 фунта/акр). Благодаря рентгеновской кристаллической структуре Arabidopsis thaliana фермент IspD сокристаллизовался с ингибитором, был разработан более мощный ингибитор с IC50 35 нМ. митохондриальной серингидроксиметилтрансферазы Также были обнаружены ингибиторы (SHMT). Триста тысяч соединений были протестированы на фермент SHMT, что дало 24 результата. Среди этих совпадений подкласс был подвергнут скринингу in vivo, а соединения были переведены на полевые испытания. [1]
Активация растений
[ редактировать ]Активаторы растений — это соединения, которые активируют иммунную систему растения в ответ на вторжение патогенов. Они играют решающую роль в выживании сельскохозяйственных культур. В отличие от пестицидов, активаторы растений не являются специфичными для патогенов и не подвержены лекарственной устойчивости , что делает их идеальными для использования в сельском хозяйстве. Фермеры, выращивающие рис по всей Восточной Азии, используют активаторы растений как устойчивое средство улучшения здоровья сельскохозяйственных культур. [6] [7]
Активация реакций растений часто связана с остановкой роста и снижением урожайности по причинам, которые остаются неясными. Молекулярные механизмы, управляющие активаторами растений, в значительной степени неизвестны. [6]
Скрининг позволяет отличить соединения, которые самостоятельно вызывают иммунные реакции, от тех, которые делают это исключительно в присутствии какого-либо патогена. Независимые активаторы могут быть токсичными для клеток. Другие повышают устойчивость только в присутствии возбудителей. В 2012 году было обнаружено пять активаторов, которые защищали от бактерий Pseudomonas , запуская иммунный ответ без прямой активации защитных генов. Соединения ингибируют два фермента, которые инактивируют защитный гормон салициловую кислоту (SA- глюкозилтрансферазы или SAGT), обеспечивая повышенную устойчивость к болезням. [6]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л Ламберт С., Жанмар С., Лукш Т., Завод А (август 2013 г.). «Текущие проблемы и тенденции в открытии агрохимикатов». Наука . 341 (6147): 742–6. дои : 10.1126/science.1237227 . ПМИД 23950530 . S2CID 206548681 .
- ^ Линделл С.Д., Паттенден Л.К., Шеннон Дж. (июнь 2009 г.). «Комбинаторная химия в агронауках». Биоорганическая и медицинская химия . 17 (12): 4035–46. дои : 10.1016/j.bmc.2009.03.027 . ПМИД 19349185 .
- ^ Кантрелл CL, Даян Ф.Е., Дюк С.О. (июнь 2012 г.). «Натуральные продукты как источники новых пестицидов». Журнал натуральных продуктов . 75 (6): 1231–42. дои : 10.1021/np300024u . ПМИД 22616957 .
- ^ Кларк ЭД, Делани Дж.С. (2003). «Физические и молекулярные свойства агрохимикатов: анализ входных данных, совпадений, потенциальных клиентов и продуктов» . Международный химический журнал Chimia . 57 (11): 731–734. дои : 10.2533/000942903777678641 .
- ^ Клебе Г (2000). «Последние разработки в области разработки лекарств на основе структуры». Журнал молекулярной медицины . 78 (5): 269–81. дои : 10.1007/s001090000084 . ПМИД 10954199 . S2CID 21314020 .
- ^ Jump up to: а б с «Техника скрининга выявила пять новых соединений-активаторов растений» . Физика.орг . Проверено 11 февраля 2014 г.
- ^ Нотоши Ю, Окадзаки М, Кида Т, Нишина Ю, Моришита Ю, Огава Т, Судзуки Х, Сибата Д, Дзикумару Ю, Ханада А, Камия Ю, Ширасу К (сентябрь 2012 г.). «Новые соединения, стимулирующие иммунитет растений, идентифицированные с помощью высокопроизводительного химического скрининга на глюкозилтрансферазы салициловой кислоты в арабидопсисе» . Растительная клетка . 24 (9): 3795–804. дои : 10.1105/tpc.112.098343 . ПМЦ 3480303 . ПМИД 22960909 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Теннефи AB (июнь 2008 г.). Тенденции исследования пестицидов . Издательство Nova Science. ISBN 978-1-60456-200-2 .
- Стеттер Дж., Либ Ф. (2000). «Инновации в защите растений: тенденции исследований». Angewandte Chemie, международное издание . 39 (10): 1724–1744. doi : 10.1002/(SICI)1521-3773(20000515)39:10<1724::AID-ANIE1724>3.0.CO;2-5 . ПМИД 10934351 .
- Мюллер У (2002). «Исследования в области химической защиты растений. Методы и задачи» . Чистая и прикладная химия . 74 (12): 2241–2246. дои : 10.1351/pac200274122241 . S2CID 96664327 .
