Бриваниба аланинат

Бриваниба аланинат
Клинические данные
Маршруты ; администрация	Оральный
код АТС	никто ;
Юридический статус
Юридический статус	США : новый исследуемый препарат ;
Идентификаторы
	показывать Название ИЮПАК
Номер CAS	649735-63-7 ;
ПабХим CID	11154925 ;
ИЮФАР/БПС	8097 ;
ХимическийПаук	9330033 ;
НЕКОТОРЫЙ	U2Y5OFN795 ;
КЭБ	ЧЕБИ: 167656 ;
ХЭМБЛ	ХЕМБЛ270995 ;
Панель управления CompTox ( EPA )	DTXSID20215295 ;
Информационная карта ECHA	100.167.334
Химические и физические данные
Формула	С 22 Ч 24 Ж Н 5 О 4
Молярная масса	441.463 g·mol −1
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
	показывать УЛЫБКИ
	показывать ИнЧИ

Бриваниба аланинат ( МНН /США), также известный как BMS-582664, является исследуемым противоопухолевым препаратом для перорального применения. Препарат разрабатывается компанией Bristol-Myers Squibb для лечения гепатоцеллюлярной карциномы или ГЦК (также называемой злокачественной гепатомой ), наиболее распространенного типа рака печени . Бриваниб больше не находится в активной разработке.

Бриваниба аланинат является многоцелевым ингибитором тирозинкиназы (как и сорафениб).

Аланинат бриваниба также ингибирует VEGFR и рецепторы фактора роста фибробластов (FGFR), которые, как известно, играют важную роль в этиопатогенезе ГЦК. На сегодняшний день бриваниба аланинат исследован в 29 исследованиях, в которых приняли участие более 4000 пациентов по всему миру. ^{[ нужна ссылка ]}

Гепатоцеллюлярная карцинома (резюме)

Гепатоцеллюлярная карцинома ^{[ 1 ]} Это первичный рак печени, который чаще встречается у мужчин, чем у женщин. Заболевание возникает преимущественно у людей с рубцеванием печени ( циррозом ) или после заражения гепатитом В или гепатитом С. Симптомы включают боль и отек в животе, потерю веса, слабость, потерю аппетита и тошноту. Гепатоцеллюлярная карцинома — тяжелое и опасное для жизни заболевание, связанное с плохой общей выживаемостью. ^{[ 2 ]} Хотя выбор лечения зависит главным образом от того, насколько запущено заболевание, единственными проверенными методами лечения рака являются либо хирургическое удаление опухолей, либо удаление и замена печени посредством трансплантации, но эти методы лечения могут применяться только у очень небольшого числа пациентов. . Другие методы лечения включают химиотерапию и иммунотерапию . Радиочастотная абляция и инъекции этанола также используются для удаления небольших опухолей. ^{[ 3 ]}

Из-за плохой функции печени, метастазов или того и другого только 10–20% пациентов подвергаются хирургическому вмешательству. У пациентов, перенесших операцию, 5-летняя выживаемость составляет всего от 25% до 50%. Несколько химиотерапевтических агентов были оценены для лечения гепатоцеллюлярной карциномы. Доксорубицин (торговое название адриамицин ; также известный как гидроксидаунорубицин ), наиболее широко используемый препарат при ГЦК, показал уровень ответа от 4% до 10,5% у пациентов с ГЦК. Исследования показали, что общий уровень ответа (ОШ), но не общая выживаемость (ОВ), удваивается, когда доксорубицин назначается в сочетании с цисплатином , ИФН и 5-фторурацилом . многоцелевой ингибитор тирозинкиназы сорафениб (торговое название Нексавар ), который ингибирует рецептор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), рецептор тромбоцитарного фактора роста , raf, c-kit Было показано, что и flt-3, ингибирует HCC- индуцированная пролиферация и ангиогенез . Также было показано, что сорафениб обеспечивает значительное улучшение общей выживаемости у пациентов с ГЦК. На основании этих результатов исследователи пришли к выводу, что этот класс агентов может быть эффективен при лечении ГЦК.

Биологическая активность

Бриваниб представляет собой аланиновый эфир ингибитора VEGFR-2 BMS-540215 и гидролизуется до активного фрагмента BMS-540215 in vivo . BMS-540215, двойной ингибитор тирозинкиназы, демонстрирует мощное и селективное ингибирование VEGFR и рецептора фактора роста фибробластов ( FGFR ) тирозинкиназ . ^{[ 4 ]}^{[ 5 ]}

BMS-540215 представляет собой АТФ-конкурентный ингибитор человеческого VEGFR-2 с IC ₅₀ 25 нмоль/л и K _i 26 нмоль/л. Кроме того, он ингибирует VEGFR-1 (IC ₅₀ = 380 нмоль/л) и VEGFR-3 (IC ₅₀ = 10 нмоль/л). BMS-540215 также показал хорошую селективность в отношении FGFR-1 (IC ₅₀ = 148 нмоль/л), FGFR-2 (IC ₅₀ = 125 нмоль/л) и FGFR-3 (IC ₅₀ = 68 нмоль/л). Кроме того, было показано, что BMS-540215 избирательно ингибирует пролиферацию эндотелиальных клеток, стимулированную VEGF и FGF in vitro, со значениями IC ₅₀ 40 и 276 нмоль/л соответственно. ^{[ 6 ]}^{[ 7 ]} Он также демонстрирует широкий спектр противоопухолевой активности in vivo при нескольких уровнях дозы и вызывает стаз в крупных опухолях, что позволяет предположить, что он может играть роль в лечении гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК).

Фармакокинетический и фармакодинамический профили

Механизмы действия

Точные механизмы, с помощью которых лечение бриванибом вызывает задержку роста, недостаточно изучены. Продолжающиеся исследования показали, что бриваниб влияет на эндотелий хозяина как в условиях in vitro , так и in vivo ). Бриваниб может предотвратить увеличение опухолевой массы, перекрывая поступление питательных веществ и факторов роста к опухолевым клеткам.

Недавнее исследование показало, что бриваниб эффективно ингибирует рост опухоли и что ингибирование роста, вызванное бриванибом , связано с инактивацией VEGFR-2, усилением апоптоза, снижением плотности микрососудов, ингибированием пролиферации клеток и подавлением регуляторов клеточного цикла, в том числе циклин D1, Cdk-2, Cdk-4, циклин B1 и фосфо-c-Myc. ^{[ 4 ]} На основании этого исследования исследователи пришли к выводу, что остановка клеточного цикла из-за снижения количества положительных регуляторов клеточного цикла может быть ответственна за наблюдаемое торможение роста. То же исследование показало, что лечение бриванибом также привело к уменьшению количества пролиферирующих клеток по сравнению с контролем.

Продолжающиеся клинические разработки

В то время как исследование II фазы гепатоцеллюлярной карциномы показало приемлемый профиль безопасности и результаты, указывающие на эффективность против ГЦК, четыре последующих исследования фазы III не выявили увеличения выживаемости и увеличения частоты побочных эффектов по сравнению с сорафенибом или плацебо. ^{[ 8 ]}

Нормативный статус

27 октября 2011 года компании Bristol-Myers Squibb статус «сиротский» предоставила Европейская комиссия (EU/3/11/918) для бриваниба аланината для лечения гепатоцеллюлярной карциномы. ^{[ 9 ]} На момент признания в качестве орфанного препарата в ЕС было разрешено использовать несколько препаратов для лечения гепатоцеллюлярной карциномы. ^{[ нужна ссылка ]}

Ссылки

^ раку Национального института рака Словарь терминов, посвященных
^ Национального института рака (PDQ®) Первичное лечение рака печени у взрослых
^ Национального института рака / Обзор вариантов лечения Первичное лечение рака печени у взрослых (PDQ®)
^ Jump up to: ^а ^б Хюинь Х., Нго В.К., Фарньоли Дж., Айерс М., Су К.С., Кунг Х.Н. и др. (октябрь 2008 г.). «Аланинат Бриваниба, двойной ингибитор тирозинкиназ рецептора фактора роста эндотелия сосудов и рецептора фактора роста фибробластов, вызывает задержку роста на мышиных моделях гепатоцеллюлярной карциномы человека» . Клинические исследования рака . 14 (19): 6146–53. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-08-0509 . ПМИД 18829493 .
^ Цай З.В., Чжан Ю., Борзиллери Р.М., Цянь Л., Барбоза С., Вэй Д. и др. (март 2008 г.). «Открытие аланината бриваниба ((S)-((R)-1-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f] [1 ,2,4]триазин-6-илокси)пропан-2-ил)2-аминопропаноат), новое пролекарство двойного рецептора фактора роста эндотелия сосудов-2 и Ингибитор киназы рецептора-1 фактора роста фибробластов (BMS-540215)». Журнал медицинской химии . 51 (6): 1976–80. дои : 10.1021/jm7013309 . ПМИД 18288793 .
^ Айерс М., Фарньоли Дж., Левин А., Ву Кью, Платеро Дж.С. (июль 2007 г.). «Открытие и проверка биомаркеров, которые реагируют на лечение аланинатом бриваниба, низкомолекулярным антагонистом VEGFR-2/FGFR-1» . Исследования рака . 67 (14): 6899–906. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-06-4555 . ПМИД 17638901 .
^ Бхиде Р.С., Цай З.В., Чжан Ю.З., Цянь Л., Вэй Д., Барбоза С. и др. (апрель 2006 г.). «Открытие и доклинические исследования (R)-1-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4] триазин-6-илокси)пропан-2-ол (BMS-540215), активный in vivo мощный ингибитор VEGFR-2». Журнал медицинской химии . 49 (7): 2143–6. дои : 10.1021/jm051106d . ПМИД 16570908 .
^ «ТЕМАТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ, ГДЕ ИСПЫТАНИЯ ФАЗЫ 2 И ФАЗЫ 3 ИМЕЛИ РАЗЛИЧНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ» (PDF) . www.fda.gov . 2017 . Проверено 6 июня 2019 г.
^ обозначение сироты ^{[ нужна полная цитата ]}

Внешние ссылки

Номер клинического исследования NCT00798252 «Исследование многократного введения бриваниба аланината в комбинации с химиотерапевтическими агентами у субъектов с поздними стадиями рака» на сайте ClinicalTrials.gov.
Номер клинического исследования NCT00437437 «Исследование фазы I по определению влияния пищи на бриваниб (BMS-582664)» на сайте ClinicalTrials.gov.
Номер клинического исследования NCT00633789 «Исследование фазы II бриваниба (BMS-582664) для лечения множественных типов опухолей» на сайте ClinicalTrials.gov.
Номер клинического исследования NCT00888173 «Бриваниба аланинат в лечении пациентов с рецидивирующим или персистирующим раком эндометрия» на сайте ClinicalTrials.gov.
Номер клинического исследования NCT01253668 «Метастатическая почечно-клеточная карцинома Бриваниба» на сайте ClinicalTrials.gov.
[1] Публичное резюме мнения по поводу признания сиротой. Бриваниба аланинат для лечения гепатоцеллюлярной карциномы
[2] Информация о новых лекарствах/Сокращенное научное описание

[1] раку Национального института рака Словарь терминов, посвященных

[2] Национального института рака (PDQ®) Первичное лечение рака печени у взрослых

[3] Национального института рака / Обзор вариантов лечения Первичное лечение рака печени у взрослых (PDQ®)

[Huynh-4] Jump up to: ^а ^б Хюинь Х., Нго В.К., Фарньоли Дж., Айерс М., Су К.С., Кунг Х.Н. и др. (октябрь 2008 г.). «Аланинат Бриваниба, двойной ингибитор тирозинкиназ рецептора фактора роста эндотелия сосудов и рецептора фактора роста фибробластов, вызывает задержку роста на мышиных моделях гепатоцеллюлярной карциномы человека» . Клинические исследования рака . 14 (19): 6146–53. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-08-0509 . ПМИД 18829493 .

[5] Цай З.В., Чжан Ю., Борзиллери Р.М., Цянь Л., Барбоза С., Вэй Д. и др. (март 2008 г.). «Открытие аланината бриваниба ((S)-((R)-1-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f] [1 ,2,4]триазин-6-илокси)пропан-2-ил)2-аминопропаноат), новое пролекарство двойного рецептора фактора роста эндотелия сосудов-2 и Ингибитор киназы рецептора-1 фактора роста фибробластов (BMS-540215)». Журнал медицинской химии . 51 (6): 1976–80. дои : 10.1021/jm7013309 . ПМИД 18288793 .

[6] Айерс М., Фарньоли Дж., Левин А., Ву Кью, Платеро Дж.С. (июль 2007 г.). «Открытие и проверка биомаркеров, которые реагируют на лечение аланинатом бриваниба, низкомолекулярным антагонистом VEGFR-2/FGFR-1» . Исследования рака . 67 (14): 6899–906. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-06-4555 . ПМИД 17638901 .

[7] Бхиде Р.С., Цай З.В., Чжан Ю.З., Цянь Л., Вэй Д., Барбоза С. и др. (апрель 2006 г.). «Открытие и доклинические исследования (R)-1-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4] триазин-6-илокси)пропан-2-ол (BMS-540215), активный in vivo мощный ингибитор VEGFR-2». Журнал медицинской химии . 49 (7): 2143–6. дои : 10.1021/jm051106d . ПМИД 16570908 .

[8] «ТЕМАТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ, ГДЕ ИСПЫТАНИЯ ФАЗЫ 2 И ФАЗЫ 3 ИМЕЛИ РАЗЛИЧНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ» (PDF) . www.fda.gov . 2017 . Проверено 6 июня 2019 г.

[9] обозначение сироты ^{[ нужна полная цитата ]}

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]