Совместная стимуляция
Костимуляция -это вторичный сигнал, на который полагаются иммунные клетки для активации иммунного ответа в присутствии антиген -прозвучающей клетки. [ 1 ] В случае Т -клеток необходимы два стимула для полной активации их иммунного ответа. Во время активации лимфоцитов костимуляция часто имеет решающее значение для развития эффективного иммунного ответа . Колимуляция требуется в дополнение к антиген-специфическому сигналу из их антигенных рецепторов.
Ко-стимуляция Т-клеток
[ редактировать ]Т -клетки требуют двух сигналов, чтобы стать полностью активированным. Первый сигнал, который является антиген -специфическим, предоставляется через рецептор Т -клеток (TCR), который взаимодействует с пептид -MHC -молекулами на мембране антигена, представляющей клетку (APC) . Второй сигнал, костимуляторный сигнал, является антигеном неспецифического и обеспечивается взаимодействием между костимулирующими молекулами, экспрессируемыми на мембране APC и T-клетки. Это взаимодействие способствует и усиливает передачу сигналов TCR, но также может быть двунаправленным. [ 2 ] Совместный сигнал необходим для пролиферации, дифференцировки и выживания Т-клеток. Активация Т-клеток без костимуляции может привести к невосприимчивости Т-клеток (также называемой анергии ), апоптозу или приобретению иммунной толерантности . [ 3 ]
Контрактом костимуляторного сигнала является (коп) ингибирующий сигнал, где ингибирующие молекулы взаимодействуют с различными сигнальными путями, чтобы остановить активацию Т-клеток. [ 2 ] В основном известные ингибирующие молекулы являются CTLA4 и PD1 , используемые при иммунотерапии рака. [ 2 ]
В биологии Т-клеток существует несколько костимулирующих молекул из разных семейств белков. В основном изучаются те, которые принадлежат к суперсемейству иммуноглобулина (IGSF) (такие как CD28 , B7, ICOS , CD226 или CRTAM) и рецептор TNF Super Family (TNFRSF) (такие как 41-BB , OX40 , CD27 , GITR , HVEM , CD40 , BAFFR , BAFF и другие). Кроме того, некоторые костимулирующие молекулы принадлежат к семейству Тим, семейству CD2/Slam или семейству BTN/BTN. [ 2 ]
Поверхностная экспрессия различных костимулирующих молекул регулируется на транскрипционном и посттранскрипционном уровне, а также с помощью эндоцитоза. [ 2 ] Динамика экспрессии рецептора обычно зависит от состояния ячейки. Некоторые молекулы постоянно экспрессируются на не стимулированных клетках, таких как CD28, [ 4 ] другие только после запуска TCR, например, 41-BB или CD27. [ 2 ] [ 5 ]
Механизм функции
[ редактировать ]Как правило, механизм функции костимуляторных молекул основан на перекрытии их сигнального пути с первичным (TCR) сигналом и индукцией других дистальных путей, часто с использованием различных путей, что приводит к усилению сигнала TCR и экспрессии эффекторные гены. [ 2 ] Кроме того, костимуляторная передача сигналов также может иметь уникальный результат. [ 4 ]
Пример молекулы IGSF является одной из наиболее важных костимулирующих молекул, экспрессируемых на Т-клетках, CD28 , которая взаимодействует преимущественно с CD80 (B7.1) и CD86 (B7.2), но также и с B7-H2 (ICOS-L и CD86 (B7.2), но также и B7-H2 (ICOS-L и CD86 (B7.2), но также с B7-H2 ( ICOS ) у людей, присутствующих на мембране активированных APC. Он конститутивно локализован среди других важных молекул сигнализации Т -клеток, в центральном SMAC (супрамолекулярном активационном комплексе) иммунологического синапса . [ 4 ] Его передача сигналов участвует в рекрутировании протеинкиназы C θ (PKCθ), RAS GEF и RAS GRP в синапс. [ 4 ] [ 2 ] Кроме того, он индуцирует активность транскрипционных факторов NFAT и NFκB посредством взаимодействия с лимфоцитами-клеточно-специфической белкой-тирозинкиназой (LCK) и GRB2 и/или активацией фопшоинозитол-3-киназы ( PI3K ), получая активацию kinas Распространение и производство IL-2. [ 2 ] [ 4 ] Кроме того, он участвует в других биохимических функциях клетки, включая метаболизм Т-клеток, посттрансляционные модификации белка или ремоделирование цитоскелета. [ 4 ]
Другим костимуляторным рецептором, экспрессируемым на Т-клетках, является ICOS ( I- nducible Cos Timulator), который взаимодействует с ICOS-L, экспрессируемым в основном на APC. Этот рецептор генетически тесно связан с CD28, но не может заменить его функцию. [ 2 ] [ 6 ] Среди многих сходств с CD28 он также вызывает активность AKT посредством активации PI3K и способствует пролиферации. [ 2 ] [ 6 ] Тем не менее, в этих путях существуют различия, которые способствуют неравенству между передачей сигналов CD28 и ICOS. [ 2 ] [ 6 ]
Передача сигналов через костимулирующие молекулы из TNFRSF часто включает взаимодействие с белками адаптера TRAF для усиления стимуляции Т-клеток. [ 7 ] Например, 41-BB (CD137; TNFRSF9) представляет собой сигнальную молекулу, экспрессируемая в основном на Т-клетках, но также на NK-клетках . Из-за связывания внеклеточного галектина 9 комплексы 41-Bb сохраняются на мембране. [ 5 ] Он взаимодействует с белками адаптера TRAF1 и TRAF2, которые участвуют в пути, в конечном итоге приводя к транслокации NFκB в ядро, а также путь MAPK/ERK . [ 5 ]
OX40 (CD134; TNFRSF4) является еще одной костимулирующей молекулой, экспрессируемой после активации Т-клеток, но в более поздние мороты, поскольку он ингибирует апоптоз и увеличивает скорость выживаемости через несколько дней после стимуляции. [ 8 ]
Костимуляция в разных типах Т-клеток
[ редактировать ]CD28 важен практически для всех типов Т-клеток, но некоторые другие костимулирующие молекулы экспрессируются в некоторых типах клеток больше, чем в других.
Было показано, что CD2 воспринимает наивные Т -клетки (T N ) даже без CD28 или TCR. [ 2 ] Кроме того, CD27 представляет собой рецептор, конститутивно экспрессируемый на T N (его экспрессия подавляется при стимуляции TCR) и усиливает пролиферацию Т -клеток. [ 9 ]
Дифференциация T-Helper Cells (T H ) в различные подмножества также частично зависит от их костимуляторных молекул. Было показано, что TIM1, TIM4, ICO, CD3 или DR3 и несколько молекул из семейства SLAM вызывают поляризацию в направлении T H 2. [ 2 ] [ 6 ] Напротив, CD27 и HVEM способствуют поляризации T H 1. [ 2 ] Экспрессия OX40 и ICOS была связана с дифференцировкой и поддержанием T -Folicular Helper (T FH ). [ 8 ] Регуляторные Т -клетки (T reg ) нуждаются в сигнале CD28 для их сигнала генерации и ICOS для их периферического поддержания и выживания. Напротив, HVEM, GITR и CD30 подавляют свою активность. [ 2 ] [ 4 ] [ 6 ]
Эффекторные Т-клетки в основном регулируются молекулами TNFRSF, такими как 41-BB, CD27, OX40, DR3 или GITR, которые усиливают их пролиферацию и выживание. [ 2 ]
Также было показано, что Т-клетки памяти Т.М требуют костимуляторных сигналов. Помимо CD28; ICOS, 41-BB, OX40, TIM3, CD30, BTLA или CD27, также показали, что играют роль в правильном формировании, а затем сигнализируют о t m . [ 2 ] [ 10 ]
Ко-стимуляция В-клеток
[ редактировать ]В-клетки связывают антигены с его BCR (мембрановое антитело ), которое переносит внутриклеточные сигналы в B-клетку, а также индуцируя B-клетку для охвата антигена, обрабатывать его и представлять его на молекулах MHC II. Последний случай индуцирует распознавание антиген-специфическими клетками TH2 или клетками TFH, что приводит к активации B-клеток посредством связывания TCR с комплексом MHC-Antigen. За ним следует синтез и представление CD40L (CD154) на клетке TH2, которая связывается с CD40 на B-клетке, поэтому клетка TH2 может совместно костимулировать В-клетку. [ 11 ] Без этой костимуляции В-клетка не может пролиферировать дальше. [ 12 ]
Совместная стимуляция для В-клеток предоставляется альтернативно рецепторами комплемента . Микробы могут напрямую активировать систему комплемента и комплемента компонент C3B связываться с микробами. После того, как C3B разлагается в фрагмент IC3B (неактивная производная C3B), затем расщепляется до C3DG и, наконец, к C3D, который продолжает связываться с микробной поверхностью, B -клетки экспрессируют рецептор комплемента CR2 (CD21), чтобы связываться с IC3B, C3DG или C3d. [ 13 ] Это дополнительное связывание делает В-клетки в 100-10 000 раз более чувствительными к антигене. [ 14 ] CR2 на зрелых В -клетках образует комплекс с CD19 и CD81 . Этот комплекс называется B -клеточным комплексом корецептора для такого повышения чувствительности к антигену. [ 15 ]
Приложения
[ редактировать ]Abatacept (Orencia) является модулятором костимуляции Т-клеток, одобренным для лечения ревматоидного артрита . артритом . Считается, что цитокины, секретируемые активированными Т -клетками, как инициируют и распространяют иммунологически управляемое воспаление, связанное с ревматоидным Orencia, растворимый слитый белок , работает, изменяя костимуляторный сигнал, необходимый для полной активации Т-клеток. Белатацепт -это еще одна новая молекула, которая проверяется как лекарство от отказа от использования при трансплантации почек.
Новый костимулирующий супергононистический препарат TGN1412 Парк стал предметом клинического испытания в больнице Нортвик- , Лондон . Судебный процесс стал окруженным спорами, поскольку шесть добровольцев серьезно заболели в течение нескольких минут после того, как получили наркотик.
По сути, костимулирующие молекулы функционируют как «мигающие красные светильники», которые взаимодействуют с Т-клетками, сообщая, что материал, представляемый дендритным материалом клеток, указывает на опасность. Дендритные клетки, демонстрирующие костимуляторные молекулы при представлении антигена, способны активировать Т-клетки. Напротив, Т-клетки, которые распознают антиген, представленные дендритными клетками, не демонстрирующими костимулирующие молекулы, как правило, приводятся к апоптозу или могут не отвечать на будущие встречи с антигеном.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Костимуляция» , бесплатный словарь , извлеченный 2019-07-05
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Дж k л м не а п Q. ведущий Чен, лжи ; Мухи, Даллас Б. (апрель 2013 г.). «Молекулярные механизмы совместной стимуляции Т-клеток и ингибирования» . Природа обзоры иммунологии . 13 (4): 227–242. doi : 10.1038/nri3405 . ISSN 1474-1741 . PMC 3786574 . PMID 23470321 .
- ^ Алегре, Мария-Луиза; Frauwirth, Kenneth A.; Томпсон, Крейг Б. (декабрь 2001 г.). «Регуляция Т-клеток CD28 и CTLA-4» . Природа обзоры иммунологии . 1 (3): 220–228. doi : 10.1038/3510502024 . ISSN 1474-1741 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин Эсенстен, Джонатан Х.; Хелу, Инес А.; Чопра, Гаурав; Вайс, Артур; Bluestone, Джеффри А. (май 2016 г.). «CD28 Костимуляция: от механизма до терапии» . Иммунитет . 44 (5): 973–988. doi : 10.1016/j.immuni.2016.04.020 . PMC 4932896 . PMID 27192564 .
- ^ Jump up to: а беременный в Санчес-Паулте, Альфонсо Р.; Лабиано, Сара; Родригес-Руиз, Мэри Э.; Azpricatees, Arantza; Etxeberry, Iñaki; Боланьос, Эликсабет; Ланг, Валери; Родригес, Мануэль; Азнар, М. Анжела; Юре-Кункель, Мэри; Меллео, Игнасио (март 2016 г.). «Укаживание передачи сигналов CD137 (4-1BB) в Т-клеточной костимуляции для трансляции в успешной иммунотерапии рака » Европейский журнал иммунологии 46 (3): 513–5 Doi : 10.1002/ eji.2014445 PMID 26773716 . 2200367S2CID
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и Wikenheiser, Daniel J.; Stumhofer, Jason S. (2016). "Ко-стимуляция ICOS: друг или враг?" Полем Границы в иммунологии . 7 : 304. DOI : 10.3389/fimmu.2016.00304 . ISSN 1664-3224 . PMC 4979228 . PMID 27559335 .
- ^ Уорд-Кавана, Линдсей К.; Лин, Вай Вай; Шед, Джон Р.; Ware, Carl F. (2016-05-17). «Суперсемейство рецептора TNF в костимулирующих и совместных реакциях» . Иммунитет . 44 (5): 1005–1019. doi : 10.1016/j.immuni.2016.04.019 . ISSN 1074-7613 . PMC 4882112 . PMID 27192566 .
- ^ Jump up to: а беременный Фу, Наннан; Xie, клык; Солнце, Чжунвен; Ван, Цинь (2021). «Ось OX40/OX40L регулирует дифференцировку T -фолликулярных вспомогательных клеток: последствия для аутоиммунных заболеваний» . Границы в иммунологии . 12 : 670637. DOI : 10.3389/fimmu.2021.670637 . ISSN 1664-3224 . PMC 8256170 . PMID 34234777 .
- ^ Lutfi, forat; Ву, Лонг; Саншайн, Сара; Cao, Xuefang (2021-09-22). «Нацеливание на путь CD27-CD70 для улучшения результатов как в иммунотерапии контрольной точки, так и в трансплантации аллогенных гематопоэтических клеток» . Границы в иммунологии . 12 : 715909. DOI : 10.3389/fimmu.2021.715909 . ISSN 1664-3224 . PMC 8493876 . PMID 34630390 .
- ^ Лю, Цинджун; Солнце, Чжунджи; Чен, Лигонг (2020-08-01). «Память Т -клетки: стратегии оптимизации иммунотерапии опухоли» . Белок и клетка . 11 (8): 549–564. doi : 10.1007/s13238-020-00707-9 . ISSN 1674-8018 . PMC 7381543 . PMID 32221812 .
- ^ Janeway CA, Travers P, Walport M, Shlomchik M (2001). Иммунобиология 5: иммунная система в области здоровья и заболеваний, 5 -е изд. Нью -Йорк: Garland Pub., ISBN 0-8153-3642-X
- ^ Ноэль, RJ; Рой, М.; Шепард, DM; Стаменкович, я.; Ледбеттер, JA; Aruffo, A. (1992). «Белок 39 кДа на активированных вспомогательных Т-клетках связывает CD40 и преобразует сигнал для родственной активации B-клеток» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (14): 6550–6554. Bibcode : 1992pnas ... 89.6550n . doi : 10.1073/pnas.89.14.6550 . PMC 49539 . PMID 1378631 .
- ^ Фрэнк К, Аткинсон Дж.П. (2001). «Система комплемента». В Остин К.Ф., Фрэнк К., Аткинсон Дж.П., Кантор Х. Эдс. Иммунологические заболевания Самтера, 6 -е изд. Тол. 1, с. 281–298, Филадельфия: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс, ISBN 0-7817-2120-2
- ^ Демпси, PW; Эллисон, я; Akkaraju, S.; GoodNow, CC; Fearon, DT (1996). «C3D комплемента как молекулярный адъювант: соединение врожденного и приобретенного иммунитета». Наука . 271 (5247): 348–350. Bibcode : 1996sci ... 271..348d . doi : 10.1126/science.271.5247.348 . PMID 8553069 . S2CID 43201833 .
- ^ Аббас А.К., Лихтман А.Х. (2003). Клеточная и молекулярная иммунология, 5 -е изд. Филадельфия: Сондерс, ISBN 0-7216-0008-5 .