Хиральное разрешение
Хиральное разрешение или энантиомерное разрешение . [1] — это процесс в стереохимии разделения рацемических смесей на их энантиомеры . [2] Это важный инструмент в производстве оптически активных соединений, в том числе лекарств . [3] Другой термин с тем же значением — оптическое разрешение .
Использование хирального разделения для получения энантиомерно чистых соединений имеет тот недостаток, что необходимо отбрасывать по меньшей мере половину исходной рацемической смеси. Асимметричный синтез одного из энантиомеров является одним из способов избежать этих потерь.
Кристаллизация диастереомерных солей
[ редактировать ]Наиболее распространенный метод хирального разделения включает преобразование рацемической смеси в пару диастереомерных производных путем взаимодействия их с хиральными дериватизирующими агентами , также известными как хиральные разделяющие агенты . Производные затем разделяют обычной кристаллизацией и превращают обратно в энантиомеры путем удаления разделяющего агента. Процесс может быть трудоемким и зависит от различной растворимости диастереомеров, которую трудно предсказать. Часто менее растворимый диастереомер подвергается воздействию, а другой выбрасывается или рацемизируется для повторного использования. Обычно тестируют несколько растворяющих агентов. Типичная дериватизация включает образование соли между амином и карбоновой кислотой . Затем простое депротонирование дает чистый энантиомер. Примерами хиральных дериватизирующих агентов являются винная кислота и амин бруцин . Этот метод был (снова) введен Луи Пастером в 1853 году путем растворения рацемической винной кислоты оптически активным (+)- цинхотоксином .
Тематическое исследование
[ редактировать ]Один современный метод хирального разрешения используется при органическом синтезе препарата дулоксетина : [4]
На одном из этапов рацемический спирт 1 растворяют в смеси толуола и метанола , к раствору добавляют оптически активную (S) -миндальную кислоту 3 . (S)-энантиомер спирта образует нерастворимую диастереомерную соль с миндальной кислотой и может быть отфильтрован из раствора. Простое депротонирование гидроксидом натрия приводит к высвобождению свободного (S)-спирта. Тем временем (R)-спирт остается в растворе нетронутым и возвращается обратно в рацемическую смесь путем эпимеризации с соляной кислотой в толуоле. Этот процесс известен как синтез RRR , в котором R означает разрешение-рацемизация-переработка .
Распространенные растворяющие агенты
[ редактировать ]- Тартрат калия сурьмы — анион, образующий диастереомерные соли с хиральными катионами. [5]
- Камфорсульфоновая кислота — кислота, образующая диастереомерные соли с хиральными аминами.
- 1-фенилэтиламин — основание, образующее диастереомерные соли с хиральными кислотами. [6] Было продемонстрировано множество родственных хиральных аминов. [7]
Хиральный пул состоит из многих широко доступных растворяющих агентов. [8]
Спонтанное разрешение и связанные с ним специализированные методы.
[ редактировать ]В результате процесса, известного как спонтанное разделение , 5–10% всех рацематов кристаллизуются в виде смеси энантиочистых кристаллов. [9] Это явление позволило Луи Пастеру разделить левые и правые кристаллы тартрата натрия-аммония . Эти эксперименты легли в основу его открытия оптической активности . В 1882 году он продемонстрировал, что при засеве в пересыщенный раствор тартрата натрия и аммония d-кристалла на одной стороне реактора и l-кристалла на противоположной стороне, на противоположных сторонах реактора образуются кристаллы противоположной направленности. реактор.
Спонтанное разрешение также было продемонстрировано при использовании рацемического метадона . [10] В типичной установке 50 грамм дл-метадона растворяют в петролейном эфире и концентрируют. Добавляют два d- и l-кристалла миллиметрового размера и после перемешивания в течение 125 часов при 40°C выделяют два крупных d- и l-кристалла с выходом 50%.
Другой формой прямой кристаллизации является преимущественная кристаллизация, также называемая разделением путем уноса одного из энантиомеров. Например, затравочные кристаллы (-)-гидробензоина вызывают кристаллизацию этого энантиомера из этанольного раствора (±) -гидробензоина .
Хиральная колоночная хроматография
[ редактировать ]В хиральной колоночной хроматографии неподвижную фазу делают хиральной с помощью разделяющих агентов, аналогичных описанным выше.
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]Шелдон , Роджер Артур (1993). Хиротехнология: промышленный синтез оптически активных соединений . Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Деккер. ISBN 978-0-8247-9143-8 .
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Кун, Рейнхард; Эрни, Фриц.; Беройтер, Томас; Хойслер, Йоханнес. (15 ноября 1992 г.). «Хиральное распознавание и энантиомерное разрешение на основе комплексообразования хозяин-гость с краун-эфирами в капиллярном зональном электрофорезе». Аналитическая химия . 64 (22): 2815–2820. дои : 10.1021/ac00046a026 .
- ^ Смит, Майкл Б.; Марч, Джерри (2007), Продвинутая органическая химия: реакции, механизмы и структура (6-е изд.), Нью-Йорк: Wiley-Interscience, стр. 173–179, ISBN 978-0-471-72091-1
- ^ Уильям Х. Портер (1991). «Растворение хиральных препаратов» (PDF) . Чистое приложение. хим. 63 (8): 1119–1122. дои : 10.1351/pac199163081119 . S2CID 35860450 .
- ^ Ёсито Фудзима; Масая Икунака; Тору Иноуэ; Джун Мацумото (2006). «Синтез (S)-3-(N-метиламино)-1-(2-тиенил)пропан-1-ола: возвращение к синтезу дулоксетина с разрешением-рацемизацией-рециркуляцией компании Eli Lilly и его надежными процессами». Орг. Процесс Рез. Дев. 10 (5): 905–913. дои : 10.1021/op060118l .
- ^ Ф. П. Дуайер; ФЛ Гарван (1960). «Разрешение иона цис-динитробис(этилендиамина)кобальта». Разрешение ионов цис -динитробис(этилендиамина)кобальта . Неорганические синтезы. Том. 6. с. 195-197. дои : 10.1002/9780470132371.ch62 . ISBN 978-0-470-13237-1 .
- ^ А. В. Ингерсолл (1937). «D- и 1-α-фенилэтиламин». Органические синтезы . 17:80 . дои : 10.15227/orgsyn.017.0080 .
- ^ Мохачи, Э.; Леймгрубер, В. (1976). «(S)-(-)-α-(1-Нафтил)этиламин». Орг . 55 : 80. дои : 10.15227/orgsyn.055.0080 .
- ^ Жак, Дж.; Фуке, К. (1989). «Энантиомерный ( S )-(+)- и ( R )-(-)-1,1'-бинафтил-2,2'-диилгидрофосфат». Орг. Синтез . 67 : 1. дои : 10.15227/orgsyn.067.0001 .
- ^ Жан Жак, Андре Колле, Сэмюэл Х. Вилен (1981). Энантиомеры, рацематы и резолюции . Уайли. ISBN 0-471-08058-6 .
{{cite book}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Гарольд Э. Заугг (1955). «Механическое разрешение основания dl-метадона». Дж. Ам. хим. Соц. 77 (10): 2910. doi : 10.1021/ja01615a084 .
| Базы данных органов управления : Национальные |
|---|
