Потеря гетерозиготности

Потеря гетерозиготности ( LOH ) - это тип генетической аномалии в диплоидных одна копия всего гена и окружающей его хромосомной области. организмах, в которых теряется ^{[ 1 ]} Поскольку диплоидные клетки имеют две копии своих генов, по одному от каждого родителя, одна копия потерянного гена все еще остается, когда это происходит, но любая гетерозиготность (небольшие различия между версиями гена, унаследованного от каждого родителя), больше не присутствует.

В раке

Потеря гетерозиготности является распространенным явлением в развитии рака . Первоначально требуется гетерозиготное состояние и указывает на отсутствие копии гена -супрессора функциональной опухоли в интересующей области. остается один функциональный ген Тем не менее, многие люди остаются здоровыми с такой потерей, потому что на другой хромосоме пары хромосом . Оставшаяся копия гена -супрессора опухоли может быть инактивирована точечной мутацией или посредством других механизмов, что приводит к потере события гетерозиготности и не оставляя гена -супрессора опухоли для защиты организма. Потеря гетерозиготности не подразумевает гомозиготное состояние (которое потребует присутствия двух идентичных аллелей в клетке). Точные цели для LOH не характеризуются для всех хромосомных потерь при раке, но некоторые из них очень хорошо отображаются. Некоторые примеры - 17p13 Потеря у нескольких типов рака, когда копия TP53 гена становится инактивированной, 13q14 Потеря при ретинобластоме с RB1 делецией гена или 11p13 в опухоли Вильмса опухоль где WT1 ген потерян. ^{[ 2 ]} Другие обычно потерянные хромосомные локусы все еще исследуются с точки зрения потенциальных супрессоров опухолей, расположенных в этих регионах.

Кнудсон-гипотеза о онкогенезе

Первый удар: Первый удар классически считается мутация точечной, но обычно возникает из -за эпигенетических событий, которые инактивируют одну копию гена -супрессора опухоли (TSG), таких как RB1. При наследственных синдромах рака люди рождаются с первым ударом. У человека не развивается рак на данный момент, потому что оставшийся аллель TSG в другом локусе все еще функционирует нормально.
Второй удар: Хотя второй удар обычно считается делецией , которая приводит к потере оставшегося функционирующего аллеля TSG, первоначальным опубликованным механизмом RB1 LOH был митотическая рекомбинация / конверсия гена / негитральное копирование, а не удаление. Существует критическая разница между делецией и CN-LOH, поскольку последний механизм не может быть обнаружен с помощью сравнительной геномной гибридизации (CGH), и требует аллельного генотипирования. В любом случае, Лох оставляет только не функционирующие аллели TSG, и у человека может продолжаться развитие рака.

Копия нейтральный Лох

Таким образом, нетральный копий называется, потому что не происходит чистого изменения количества копий у пострадавшего. Возможные причины для копирования нейтрального LOH включают приобретенную однополушную диссомию (UPD) и конверсию генов. В Upd человек получает две копии хромосомы или часть хромосомы от одного родителя и нет копий от другого родителя из -за ошибок в мейозе I или мейозе II. Эта приобретенная гомозиготность может привести к развитию рака, если индивид унаследовал нефункциональный аллель гена-супрессора опухоли.

В опухолевых клетках копия-нейтральные LOH могут быть биологически эквивалентны второму удару в гипотезе Кнудсона. ^{[ 3 ]} Приобретаемый обновленный довольно распространен как в гематологических, так и в солидных опухолях и, как сообщается, составляет от 20 до 80% LOH, наблюдаемых в опухолях человека. ^{[ 4 ]}^{[ 5 ]}^{[ 6 ]}^{[ 7 ]} Определение виртуальных кариотипов с использованием массивов на основе SNP может обеспечить количество копий по всему геному и статус LOH, включая обнаружение Neatral Copy-Neutral LOH. КОПИЦИЯ НЕИТРАЛЬНО ЛОХ не может быть обнаружен с помощью Arraycgh, Fish или обычной цитогенетики. Массивы на основе SNP являются предпочтительными для виртуального кариотипирования опухолей и могут быть выполнены на свежих или парафиновых тканях.

SNP-массив виртуальный кариотип колоректальной карциномы (вид цельного генома), демонстрируя делеции, прирост, усиление и приобретенные UPD (нейтральный LOH).

Ретинобластома

Классическим примером такой потери защиты генов является наследственная ретинобластома , при которой вклад одного родителя в опухолевом супрессоре RB1 является ошибочным. Хотя большинство клеток будет иметь функциональную вторую копию, случайная потеря событий гетерозиготности в отдельных клетках почти всегда приводит к развитию этого рака сетчатки у маленького ребенка.

Рак молочной железы и BRCA1/2

Гены BRCA1 и BRCA2 демонстрируют потерю гетерозиготности в выборках опухолей от пациентов, имеющих мутации зародышевой линии . ^{[ Цитация необходима ]} BRCA1/2 - это гены, которые продуцируют белки, которые регулируют путь репарации ДНК путем связывания с RAD51 . ^{[ Цитация необходима ]}

Гомологичный ремонт рекомбинации

При раке молочной , железы яичника , поджелудочной железы и рака простаты основной фермент, используемый в гомологичной рекомбинации (HRR) повреждения ДНК , часто дефектный из -за LOH, который является генетическим дефектами в обеих копиях (в геноме диплоида человека) гено кодирования Фермент, необходимый для HRR. ^{[ 8 ]} Такой LOH в этих различных видах рака был обнаружен для генов репарации ДНК BRCA1 , BRCA2 , BARD1 , PALB2 , FANCC , RAD51C и RAD51D . ^{[ 8 ]} Снижение способности точного восстановления повреждения ДНК гомологичной рекомбинацией может привести к компенсации неточного восстановления, увеличения мутации и прогрессирования рака.

Обнаружение

Потеря гетерозиготности может быть идентифицирована при раке, отмечая наличие гетерозиготности в генетическом локусе организма зародышевой линии в ДНК и отсутствие гетерозиготности в этом локусе в раковых клетках. Это часто делается с использованием полиморфных маркеров, таких как микросателлиты или однонуклеотидные полиморфизмы , для которых двое родителей внесли разные аллели . Статус LOH в масштабах генома свежих или парафиновых образцов ткани может оцениваться с помощью виртуального кариотипирования с использованием массивов SNP.

В асексуальных организмах

Было предложено, что LOH может ограничить долговечность бесполых организмов. ^{[ 9 ]}^{[ 10 ]} Незначительный аллель в гетерозиготных областях генома, вероятно, будет иметь легкие последствия для подготовки по сравнению с мутациями de-Novo, потому что отбор имел время для удаления вредных аллелей. Когда преобразование аллельного гена удаляет основной аллель на этих участках, организмы, вероятно, испытывают легкое снижение в физической форме. Поскольку LOH гораздо чаще, чем мутация de-Novo, и поскольку последствия для физической подготовки ближе к нейтралитету, этот процесс должен стимулировать хпотет Мюллера быстрее, чем мутации de-Novo. В то время как этот процесс получил мало экспериментальных исследований, известно, что основной подписью асексуальности в геномах метазоа, по-видимому, является широко геном, что-то вроде эффекта антицезельсона .

Смотрите также

Ссылки

^ [Ассоциация аутоиммунных заболеваний склеродермии с иммунологическим ответом на рак,] Кристина Г. Джозеф и др., Наука, 343: 152 (10 января 2014 г.)
^ Бертино, Джозеф Р., изд. (2002). Энциклопедия рака (2 -е изд.). Сан -Диего, Калифорния: Академическая пресса. ISBN 978-0-12-227555-5 .
^ Mao X, Young Bd, Lu YJ. Применение однонуклеотидных полиморфизма микрочипов в исследованиях рака. Curr Genomics. 2007 июня; 8 (4): 219–28.
^ Gondek LP, Tiu R, O'Keefe CL, Sekeres MA, Theil KS, Maciejewski JP. Хромосомные поражения и однопарный диссомия, обнаруженные с помощью SNP-массивов в MDS, MDS/MPD и MDS, AML. Кровь. 2008 февраля; 111 (3): 1534–42.
^ Beroukhim R, Lin M, Park Y, Hao K, Zhao X, Garraway LA, et al. Вывод о потере гетерозиготности из непарных опухолей с использованием олигонуклеотидных массивов с высокой плотностью. PLOS Comput. Биол. 2006 май; 2 (5): E41.
^ Ишикава С., Комура Д., Цудзи С., Нишимура К., Ямамото С., Панда Б. и др. Анализ аллельной дозировки с генотипированием микрочипов. Biochem Biophys Res Commun. 2005 г. 12 августа; 333 (4): 1309–14.
^ Lo KC, Bailey D, Burkhardt T, Gardina P, Turpaz Y, Cowell JK. Комплексный анализ потери событий гетерозиготности при глиобластоме с использованием массивов сопоставления 100K SNP и сравнения с аномалиями количества копий, определяемых сравнительной гибридизацией геномной массивы BAC. Гены хромосомы рак. 2008 март; 47 (3): 221–37.
^ Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} Вестфальен К.Б., Файн А.Д., Андре Ф., Ганесан С., Хейнеманн В., Руло Е., Тернбулл С., Гарсия Паласиос Л., Лопес Дж.А., Сокол Э.С., Матео Дж. Пан-кансер анализа гомологичных изменений генов гомологичной рекомбинации и всего генома Оценка потеря гетерозиготности. Clin Cancer Res. 2022 апрель 1; 28 (7): 1412-1421. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-21-2096. PMID 34740923; PMCID: PMC8982267
^ Tucker AE, Ackerman MA, Eads BD, Xu S, Lynch M. Популяционная геномная информация об эволюционном происхождении и судьбе обязательно асексуальной дафнии Пулет. ПНА. 2013; 110: 15740.
^ Археетти М. Рекомбинация и потеря комплементации: более чем два раза затрат на партеногенез. J Evol Biol 2004; 17 (5): 1084–1097.

Внешние ссылки

[1] [Ассоциация аутоиммунных заболеваний склеродермии с иммунологическим ответом на рак,] Кристина Г. Джозеф и др., Наука, 343: 152 (10 января 2014 г.)

[2] Бертино, Джозеф Р., изд. (2002). Энциклопедия рака (2 -е изд.). Сан -Диего, Калифорния: Академическая пресса. ISBN 978-0-12-227555-5 .

[3] Mao X, Young Bd, Lu YJ. Применение однонуклеотидных полиморфизма микрочипов в исследованиях рака. Curr Genomics. 2007 июня; 8 (4): 219–28.

[4] Gondek LP, Tiu R, O'Keefe CL, Sekeres MA, Theil KS, Maciejewski JP. Хромосомные поражения и однопарный диссомия, обнаруженные с помощью SNP-массивов в MDS, MDS/MPD и MDS, AML. Кровь. 2008 февраля; 111 (3): 1534–42.

[5] Beroukhim R, Lin M, Park Y, Hao K, Zhao X, Garraway LA, et al. Вывод о потере гетерозиготности из непарных опухолей с использованием олигонуклеотидных массивов с высокой плотностью. PLOS Comput. Биол. 2006 май; 2 (5): E41.

[6] Ишикава С., Комура Д., Цудзи С., Нишимура К., Ямамото С., Панда Б. и др. Анализ аллельной дозировки с генотипированием микрочипов. Biochem Biophys Res Commun. 2005 г. 12 августа; 333 (4): 1309–14.

[7] Lo KC, Bailey D, Burkhardt T, Gardina P, Turpaz Y, Cowell JK. Комплексный анализ потери событий гетерозиготности при глиобластоме с использованием массивов сопоставления 100K SNP и сравнения с аномалиями количества копий, определяемых сравнительной гибридизацией геномной массивы BAC. Гены хромосомы рак. 2008 март; 47 (3): 221–37.

[Westphalen2022-8] Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} Вестфальен К.Б., Файн А.Д., Андре Ф., Ганесан С., Хейнеманн В., Руло Е., Тернбулл С., Гарсия Паласиос Л., Лопес Дж.А., Сокол Э.С., Матео Дж. Пан-кансер анализа гомологичных изменений генов гомологичной рекомбинации и всего генома Оценка потеря гетерозиготности. Clin Cancer Res. 2022 апрель 1; 28 (7): 1412-1421. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-21-2096. PMID 34740923; PMCID: PMC8982267

[9] Tucker AE, Ackerman MA, Eads BD, Xu S, Lynch M. Популяционная геномная информация об эволюционном происхождении и судьбе обязательно асексуальной дафнии Пулет. ПНА. 2013; 110: 15740.

[10] Археетти М. Рекомбинация и потеря комплементации: более чем два раза затрат на партеногенез. J Evol Biol 2004; 17 (5): 1084–1097.

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]