Резистентность к эндокринной терапии при раке молочной железы

Эндокринная терапия является распространенным методом лечения рака молочной железы , положительного по рецепторам эстрогена . Однако может развиться резистентность к этой терапии, что приведет к рецидиву и прогрессированию заболевания. Это подчеркивает необходимость новых стратегий борьбы с этим сопротивлением.

Обзор рака молочной железы

Гормональный статус при раке молочной железы

Во всем мире рак молочной железы является вторым по распространенности типом рака, на него в 2018 году пришлось 11,6% от общего числа случаев рака во всем мире. ^{[ 1 ]} В Соединенном Королевстве рак молочной железы является наиболее распространенным типом рака, которым страдает примерно каждая восьмая женщина. ^{[ 2 ]} Его можно условно разделить на неинвазивный, когда рак локализуется в протоках или дольках, в которых он возник ( in-situ ), или инвазивный, когда раковые клетки распространяются за пределы исходного протока или дольки в окружающую ткань молочной железы. или другую часть тела. ^{[ 3 ]} Факторы риска, которые могут предрасполагать к раку молочной железы, включают возраст и семейный анамнез рака молочной железы. ^{[ 2 ]} Несмотря на увеличение заболеваемости раком молочной железы с возрастом, после наступления менопаузы наблюдается заметное замедление этого роста. ^{[ 4 ]} Более того, риск рака молочной железы повышается после использования комбинированных пероральных контрацептивов и комбинированной заместительной гормональной терапии . ^{[ 4 ]} Вооружившись данными о том, что эндогенные и экзогенные изменения уровней эстрогена и прогестерона модулируют риск рака молочной железы, становится очевидным, что гормоны могут играть ключевую роль в развитии рака молочной железы.

Действительно, опухоли молочной железы могут экспрессировать определенные гормональные рецепторы и использовать их для роста и размножения. Этими гормональными рецепторами (HR) являются рецепторы эстрогена (ER) и рецепторы прогестерона (PR). Иммуногистохимический анализ образца опухоли, взятого с помощью биопсии или после операции, используется для определения присутствия этих рецепторов. Чтобы классифицировать опухоль как отрицательную или положительную ER или PR, используется оценка Allred, которая учитывает как долю присутствующих ER и PR, так и общую оценку интенсивности окрашивания - однако этот метод считается спорным. ^{[ 5 ]}

Другой рецептор, который часто играет роль в развитии рака молочной железы, хотя и не является рецептором гормонов, — это рецептор эпидермального фактора роста человека 2 (HER2). Сверхэкспрессию HER2 определяют с помощью иммуногистохимии (ИГХ) или с помощью флуоресцентной гибридизации in situ в тех сомнительных случаях, когда ИГХ не дает четкого результата.

Также были описаны различные молекулярные подтипы рака молочной железы, которые во многом связаны со статусом рецептора:

Люминал А (ER и/или PR положительный; HER2 отрицательный)
Люминал B (ER и/или PR положительный; HER2 положительный)
HER2-обогащенный (ER/PR отрицательный; HER2 положительный)
Базальноподобный ( тройной негативный ). ^{[ 6 ]}

Кроме того, раковые заболевания могут быть ER-/PR+ или ER+/PR-, но они не названы и относительно редки. ^{[ 7 ]} Рецепторный статус рака оценивается для всех видов рака молочной железы, поскольку он имеет важное значение для прогноза пациента. Это также определяет проводимое лечение: рак, который экспрессирует ER, скорее всего, ответит на эндокринную терапию, но этот тип терапии не окажет никакого влияния на трижды негативный рак молочной железы.

Механизм действия рецептора эстрогена

75% случаев рака молочной железы относятся к ER+. ^{[ 8 ]} ER представляет собой фактор транскрипции , содержащий ДНК-связывающий домен , который позволяет связывать ДНК с определенными последовательностями, называемыми элементами ответа на эстроген (ERE), определяемыми как 5'-GGTCAnnnTGACC-3', где «n» относится к любому нуклеотиду . ^{[ 9 ]} ER N-конец содержит домен функции активации 1 (AF1); Домен AF2 ER содержится внутри лигандсвязывающего домена. Домен AF2 содержит сайты связывания коактиваторов . ^{[ 10 ]}

Эстроген является стероидным гормоном и может проникать через клеточную мембрану свободно . Затем он может связываться с ЭР, который расположен в цитоплазме клетки. При связывании лиганд комплекс -рецептор димеризуется с другим, и этот гомодимер перемещается в ядро . Связывание лиганда эстрогена открывает сайт в домене AF2 для прикрепления коактиваторов к ER. ^{[ 9 ]} Путем рекрутирования коактиваторов и факторов транскрипции инициируется транскрипция нижестоящих генов, называемых генами, чувствительными к эстрогену. Эти гены выполняют разнообразные функции, но могут усиливать аберрантное выживание и пролиферацию клеток, способствуя онкогенезу и прогрессированию рака. Например, ЭР может способствовать транскрипции циклина D1 , важного регулятора клеточного цикла . ^{[ 10 ]} Вмешавшись в экспрессию этого регулятора, передача сигналов эстрогена и рецептора эстрогена может нарушить клеточный цикл.

Эндокринная терапия прерывает этот путь, блокируя связывание рецептора с ответным элементом и последующую транскрипцию этих чувствительных к эстрогену генов. Было обнаружено, что рак ER+/PR+ показывает лучшие результаты при введении SERM, чем рак ER+/PR-. Эта тенденция была обнаружена и при терапии ИИ, хотя и в меньшем количестве исследований. Биологическая основа этого остается неизвестной. ^{[ 11 ]}

Обзор эндокринной терапии

Эстроген

Эстрогены отвечают за регуляцию женской репродуктивной системы и развитие вторичных половых признаков . ^{[ 12 ]}

17β- Эстрадиол – это биологически активная форма полового гормона, известного как эстроген. ^{[ 13 ]} Он секретируется гранулезными клетками фолликула яичника и желтого тела и является основной формой циркулирующей формы эстрогена. ^{[ 12 ]}

Существуют и другие формы эндогенного эстрогена, такие как эстрон , эстриол и эстретрол . Эстретрол и эстриол в основном обнаруживаются в организме во время беременности, а эстрон присутствует во время менопаузы. ^{[ 12 ]}

Все формы эстрогена, обнаруженные в организме человека, способны связываться с рецепторами эстрогена (ЭР), присутствующими на клетках. Это инициирует транскрипцию в этих клетках, что приводит к контролю экспрессии генов. ^{[ 12 ]}

Стратегии лечения, которые блокируют влияние эстрогена на рак молочной железы, называются эндокринной (или гормональной) терапией. Они могут воздействовать на регуляцию гормонов двумя разными способами. ^{[ 14 ]}

Блокирование синтеза эстрогена

Во-первых, некоторые формы эндокринной терапии могут применяться для блокирования синтеза эстрогена. У женщин в пременопаузе этого можно достичь путем хирургической абляции яичников (путем овариэктомии) или химической подавления яичников (с использованием агонистов рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона , таких как госерилин ). У женщин в постменопаузе яичники перестают быть основным источником производства эстрогенов, вместо этого эстрогены синтезируются из регуляторных стероидных гормонов, называемых андрогенами, в тканях костей, жировой ткани и молочной железы за счет активности фермента ароматазы . ^{[ 15 ]} Это можно заблокировать путем введения ингибиторов ароматазы (ИИ), которые могут представлять собой обратимые ингибиторы (нестероидные), такие как анастрозол и летрозол , или необратимые (стероидные) ингибиторы, такие как эксеместан . ^{[ 15 ]}

Влияние эстрогена

Во-вторых, другие эндокринные методы лечения могут напрямую влиять на действие эстрогена на раковые клетки. Функция ЭР может быть химически заблокирована у женщин в пре- и постменопаузе с помощью антиэстрогенов, в том числе:

Селективные модуляторы ER (SERM), такие как тамоксифен . SERM действуют как частичные агонисты эстрогена, конкурируя с эстрогеном за связывание ER.
Селективные деградаторы или понижающие регуляторы ЭР (SERD), такие как фулвестрант . SERD, которые действуют как полные антагонисты эстрогена, связываясь с ER и приводя к его деградации. ^{[ 16 ]}

Обзор эндокринной резистентности

Определение эндокринной резистентности

Термин «эндокринная резистентность» описывает устойчивость к подавлению передачи сигналов эстрогена. ^{[ 17 ]} Однако во многих научных исследованиях эндокринная резистентность означает устойчивость к эстрогену или подавление рецепторов эстрогена. ^{[ 17 ]} Это сопротивление возникает из-за развития путей ухода, которые обеспечивают новые способы выживания раковых клеток в присутствии эндокринной терапии. ^{[ 18 ]} Если у пациентки с раком молочной железы ER+ развивается эндокринная резистентность, эндокринная терапия, используемая для лечения рака, больше не будет эффективной. Примерно у 30-50% больных раком молочной железы ER+ возникает рецидив в результате эндокринной резистентности, что доказывает, что это является основной проблемой при лечении больных раком молочной железы ER+. ^{[ 19 ]}

Виды эндокринной резистентности

Существует два типа эндокринной резистентности: первичная и вторичная. Первичную резистентность также можно охарактеризовать как резистентность de novo или внутреннюю резистентность, что означает, что резистентность существовала до начала какого-либо лечения. ^{[ 18 ]} Вторичная резистентность является приобретенной, что означает, что она возникает после некоторого первоначального ответа на лечение из-за воздействия эндокринной терапии. ^{[ 18 ]}

Характеристика эндокринной резистентности

В таблице ниже показано, как два типа резистентности характеризуются в клинических условиях.

Тип сопротивления	Описание	Рецидив	Прогрессирующее заболевание	Ответ на дальнейшее лечение
Начальный. ^{[ 18 ]}	Снова. ^{[ 18 ]}	В течение первых 2 лет адъювантной эндокринной терапии. ^{[ 20 ]}	В течение первых 6 мес эндокринной терапии первой линии при метастатическом раке молочной железы. ^{[ 20 ]}	Отсутствие ответа на последующую эндокринную терапию. ^{[ 18 ]}
Вторичный. ^{[ 18 ]}	Приобретенный. ^{[ 18 ]}	После первых 2 лет лечения, во время адъювантной эндокринной терапии. ^{[ 20 ]} ИЛИ В течение 1 года после окончания адъювантной эндокринной терапии. ^{[ 20 ]}	через 6 и более месяцев после начала эндокринной терапии. ^{[ 20 ]}	Более короткие стадии ответа на серию эндокринной терапии до тех пор, пока не исчезнет дальнейший ответ на эндокринное лечение. ^{[ 18 ]}

Последствия сопротивления

Эндокринная резистентность при раке молочной железы приводит к прогрессированию заболевания и рецидивам. Резистентность к эндокринной терапии, приводящая к метастазированию (распространению рака за пределы места его возникновения) рака молочной железы, что является одной из основных причин смерти больных раком молочной железы. ^{[ 19 ]} Это подчеркивает необходимость новых стратегий для преодоления эндокринной резистентности и лучшего лечения рака молочной железы ER+.

Механизмы эндокринной резистентности

Модификации ESR1

Мутации гена ESR1 связаны с развитием резистентности к эндокринной терапии. Ген ESR1 кодирует рецепторы эстрогена ( ERα и ERβ ). Хотя до сих пор не до конца понятно, как ERβ влияет на развитие рака молочной железы, известно, что ERα играет роль в росте опухоли и выживании клеток. ^{[ 19 ]}

Миссенс-мутации , представляющие собой небольшие мутации внутри гена, которые могут изменить образующийся белок, могут привести к независимости от эстрогена. Это означает, что эндокринная терапия, блокирующая синтез эстрогена, такая как ингибиторы ароматазы , теряет эффективность, поскольку в состоянии независимости от эстрогена ЭР стимулируется без необходимости в эстрогене, что приводит к постоянной активности ЭР. Эти мутации редко встречаются в первичных опухолях; частота может быть в 30 раз выше однако при метастатических поражениях . ^{[ 19 ]}

Другой механизм, с помощью которого модификации гена ESR1 могут привести к резистентности к эндокринной терапии, заключается в возникновении транслокаций . Во время транслокаций слитый белок образуется между YAP1 , геном, имеющим решающее значение для пролиферации и апоптоза (запрограммированной гибели клеток) клеток, и ESR1. Создание этого слитого белка может позволить опухоли расти независимо от эстрогена, развивать устойчивость к антиэстрогену, индуцировать подвижность клеток и конститутивную экспрессию генов-мишеней ER. ^{[ 19 ]}

Наконец, было показано, что у пациентов с раком молочной железы амплификация гена ESR1 может достигать 37%. Однако на данный момент нет исследований, показывающих четкую корреляцию между этим усилением и эндокринной резистентностью. ^{[ 19 ]}

регуляторы микроРНК

микроРНК представляют собой некодирующие участки РНК, которые участвуют в экспрессии генов. Было показано, что активация некоторых из этих микроРНК может быть связана с развитием устойчивости к эстрогенам двумя потенциальными путями. Во-первых, за счет активации альтернативных путей роста и, во-вторых, за счет ингибирования экспрессии ER. Некоторые примеры этого описаны ниже. ^{[ 19 ]}

миР-155 стимулирует сигнальный путь STAT3 , и это связано с выживанием клеток и эндокринной резистентностью, в частности, устойчивостью к тамоксифену. Что касается ингибирования, известно, что некоторые микроРНК ингибируют ключевые ингибиторы пути p27, что позволяет ему беспрепятственно действовать. Хорошо известно, что ингибирование пути р27 вызывает пролиферацию клеток в опухолях, а уровни р27 можно измерить и использовать в качестве маркера устойчивости к тамоксифену. ^{[ 19 ]}

В отличие от этого, подавление других микроРНК также связано с развитием эндокринной резистентности. Некоторые микроРНК действуют как ингибиторы ERα-36, который действует как антагонист ERβ и агонист эстрогеноподобных эффектов SERM. Следовательно, низкие уровни этих мРНК связаны с устойчивостью, опосредованной ERα-36. ^{[ 19 ]}

Другой механизм, посредством которого подавление микроРНК может быть вовлечено в развитие резистентности к эндокринной терапии, заключается в гиперэкспрессии CDK3 и усилении транскрипционной активности ER. ^{[ 19 ]}

ГПЕР

GPER — это трансмембранный белок , который действует как рецептор эстрогена и присутствует в 50–60% случаев рака молочной железы. Клеточное расположение GPER, по-видимому, в некоторой степени коррелирует с прогнозом опухоли, при этом цитоплазматический GPER связан с опухолями более низкой степени злокачественности , а ядерный GPER - с более высокой частотой метастазирования. ^{[ 21 ]}

Сигнальные пути, связанные с белком GPER, включают тирозинкиназы (из семейства Src). существуют перекрестные помехи . Кроме того, между сигнальными путями GPER и EGFR ^{[ 21 ]}

Было показано, что тамоксифен увеличивает экспрессию GPER за счет связывания с его рецептором. Инициированные сигнальные пути приводят не только к резистентности к тамоксифену, но и к более высокому риску метастазирования и роста клеток. Таким образом, общая выживаемость снижается для пациентов с высокой экспрессией GPER. ^{[ 21 ]}

PR-выражение

PR (рецептор прогестерона) — это ген, экспрессируемый примерно у 50% больных раком молочной железы ER+. Клинические исследования показали, что случаи ER+/PR+ более чувствительны к эндокринной терапии, чем случаи ER+/PR-, что позволяет предположить, что потеря экспрессии PR связана с развитием резистентности к эндокринной терапии. Было показано, что уровни PR снижаются при активации факторов роста по пути PI3K/Akt/mTOR. ^{[ 11 ]}

Гиперэкспрессия HER2

Обнаружено, что сверхэкспрессия HER2 присутствует примерно в 30% метастатических опухолей молочной железы и связана с худшим прогнозом. Исследования показали, что между сигнальными путями HER2 и ER существуют перекрестные помехи. В частности, исследования показали, что между HER2 и коактиватором ER A1B1 существуют перекрестные помехи, которые могут усиливать агонистическую активность эстрогена связанного с тамоксифеном ER. Кроме того, HER2 физически связан с ER клеточной мембраны, и было показано, что взаимодействие между ними блокирует апоптоз, инициируемый ER. ^{[ 11 ]}

Борьба с эндокринной резистентностью

При борьбе с эндокринной резистентностью при раке молочной железы текущие стратегии сосредоточены на сочетании гормональных препаратов с лекарствами, воздействующими на несколько путей ухода, как описано в разделе «Механизмы эндокринной резистентности». Цель состоит в том, чтобы заблокировать все пути выживания опухоли. ^{[ 11 ]}

Основным подходом к преодолению эндокринной резистентности при раке молочной железы, который одновременно является ER+ и HER2+, является использование комбинации эндокринных и HER2-нацеленных агентов. ^{[ 22 ]}

В исследованиях, проведенных с комбинацией анти-HER2-агентов и ингибитора ароматазы, наблюдались значительные клинические преимущества и улучшение выживаемости без прогрессирования. ^{[ 22 ]}

Трастузумаб является примером агента против HER2, который преимущественно подавляет рост клеток, сверхэкспрессирующих HER2. ^{[ 23 ]}

Многие эндокринно-резистентные виды рака молочной железы, которые не реагируют на ингибиторы ароматазы, по-прежнему зависят от передачи сигналов ER. ^{[ 23 ]}

В этих случаях можно использовать селективные деградаторы рецепторов эстрогена (SERD), поскольку они дестабилизируют ER и действуют как чистые антагонисты рецептора ER. Примером SERD является фулвестрант, который связывается с ЭР, блокируя его димеризацию и ядерную локализацию. Комплекс фулвестрант-ЭР нестабилен, что приводит к деградации. ^{[ 23 ]}

Также проводились исследования комбинированного ингибирования ER и EGFR. Примером чистого ингибитора EGFR является гефитиниб, который использовался в исследованиях фазы II для оценки его добавления к тамоксифену у пациентов с HR-позитивным распространенным раком молочной железы. ^{[ 22 ]}

Считается, что сигнальный путь PI3K -Akt-mTOR и перекрестные помехи с сигнальным путем ER участвуют в развитии резистентности к эндокринной терапии. Поэтому были проведены исследования для оценки эффективности использования ингибиторов mTOR, таких как эверолимус или темсиролимус , при ER-положительном раке молочной железы. ^{[ 22 ]}

Некоторые доклинические и клинические исследования показали возможность использования ингибиторов mTOR в качестве первого этапа лечения для уменьшения опухоли рака молочной железы перед тем, как будет назначено основное лечение ингибитором ароматазы. Все согласны с тем, что для подтверждения этого вопроса необходимы дополнительные клинические испытания. ^{[ 11 ]}

Кроме того, было показано, что ингибирование циклинзависимой киназы (CDK) 4/6 повышает эффективность эндокринного лечения. ^{[ 23 ]}

Ссылки

^ Брей, Фредди; Ферле, Жак; Сурджоматарам, Изабель; Сигел, Ребекка Л.; Торре, Линдси А.; Джемаль, Ахмедин (2018). «Глобальная статистика рака за 2018 год: оценки GLOBOCAN заболеваемости и смертности во всем мире от 36 видов рака в 185 странах» . CA: Журнал рака для врачей . 68 (6): 398. doi : 10.3322/caac.21492 . ПМИД 30207593 .
^ Перейти обратно: ^а ^б «Рак молочной железы у женщин» . nhs.uk. 20 октября 2017 г. Проверено 6 октября 2021 г.
^ Акрам, Мухаммед; Икбал, Мехвиш; Даниял, Мухаммед; Хан, Асмат Улла (2017). «Осведомленность и современные знания о раке молочной железы» . Биологические исследования . 50 (1): 33. дои : 10.1186/s40659-017-0140-9 . ISSN 0717-6287 . ПМЦ 5625777 . ПМИД 28969709 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Либсон, Шай; Липпман, Марк (2013). «Обзор клинических аспектов рака молочной железы» . Международное обозрение психиатрии . 26 (1): 4–15. дои : 10.3109/09540261.2013.852971 . ISSN 0954-0261 . ПМИД 24716497 . S2CID 5951469 .
^ Брукерт, О.; Паридаенс, Р.; Флорис, Г.; Ракха, Э.; Осборн, К.; Невен, П. (2013). «Критический обзор, почему оценка рецепторов стероидных гормонов при раке молочной железы должна быть количественной» . Анналы онкологии . 24 (1): 47–53. дои : 10.1093/annonc/mds238 . ISSN 1569-8041 . ПМИД 22847811 .
^ Фахад Улла, Мохаммад (2019), Ахмад, Аамир (ред.), «Рак молочной железы: современные перспективы состояния заболевания» , Метастазирование рака молочной железы и устойчивость к лекарствам , Достижения в экспериментальной медицине и биологии, том. 1152, Чам: Springer International Publishing, стр. 51–64, doi : 10.1007/978-3-030-20301-6_4 , ISBN 978-3-030-20300-9 , PMID 31456179 , получено 6 октября 2021 г.
^ Йип, Ченг-Хар; Роудс, Энтони (2014). «Рецепторы эстрогена и прогестерона при раке молочной железы» . Будущая онкология (Лондон, Англия) . 10 (14): 2293–2301. дои : 10.2217/фон.14.110 . ISSN 1744-8301 . ПМИД 25471040 .
^ Чан, Хэй Джейсон; Петросян, Карине; Чен, Шиуань (2016). «Структурная и функциональная характеристика ароматазы, рецептора эстрогена и их генов в эндокринно-чувствительных и резистентных клетках рака молочной железы» . Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 161 : 73–83. дои : 10.1016/j.jsbmb.2015.07.018 . ISSN 1879-1220 . ПМЦ 4752924 . ПМИД 26277097 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Грубер, Кристиан Дж; Грубер, Дорис М; Грубер, Изабель М.Л.; Визер, Фриц; Хубер, Йоханнес С (2004). «Анатомия элемента ответа на эстроген» . Тенденции в эндокринологии и обмене веществ . 15 (2): 73–78. дои : 10.1016/j.tem.2004.01.008 . ПМИД 15036253 . S2CID 12593038 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Могадам, Соня Джаван; Хэнкс, Аманда М.; Кейомарси, Хандан (2011). «Разрыв цикла: понимание роли ERα в циклах эукариотических клеток» . Журнал канцерогенеза . 10:25 . дои : 10.4103/1477-3163.90440 . ISSN 1477-3163 . ПМК 3243079 . ПМИД 22190867 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Фан, Вэйминь; Чанг, Цзиньцзя; Фу, Пейфэн (2015). «Резистентность к эндокринной терапии при раке молочной железы: современное состояние, возможные механизмы и стратегии преодоления» . Будущая медицинская химия . 7 (12): 1511–1519. дои : 10.4155/fmc.15.93 . ISSN 1756-8919 . ПМЦ 5558537 . ПМИД 26306654 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Фуэнтес, Натали; Сильвейра, Патрисия (01 января 2019 г.), Донев, Россен (ред.), «Глава третья - Механизмы передачи сигналов рецептора эстрогена», « Достижения в области химии белков и структурной биологии» , «Внутриклеточные сигнальные белки», 116 , Academic Press: 135–170, дои : 10.1016/bs.apcsb.2019.01.001 , PMC 6533072 , PMID 31036290
^ Бел, Кристиан (июнь 2002 г.). «Эстроген как нейропротекторный гормон» . Обзоры природы Неврология . 3 (6): 433–442. дои : 10.1038/nrn846 . ISSN 1471-0048 . ПМИД 12042878 . S2CID 6292171 .
^ Мартинес-Перес, Карлос; Тернбулл, Арран К.; Диксон, Дж. Майкл (февраль 2019 г.). «Развивающаяся роль рецепторов как прогностических биомаркеров метастатического рака молочной железы» . Экспертный обзор противораковой терапии . 19 (2): 121–138. дои : 10.1080/14737140.2019.1552138 . hdl : 20.500.11820/a19d24db-2713-4a0b-abfb-f409bed96c75 . ISSN 1473-7140 . ПМИД 30501540 . S2CID 54565167 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Кларк, Роберт; Скаар, Тодд С.; Букер, Керри Б.; Дэвис, Натали; Ли, Ю.Ричард; Уэлч, Джеймс Н.; Леонесса, Фабио (март 2001 г.). «Молекулярные и фармакологические аспекты устойчивости к антиэстрогенам» . Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 76 (1–5): 71–84. дои : 10.1016/s0960-0760(00)00193-x . ISSN 0960-0760 . ПМИД 11384865 . S2CID 38235536 .
^ Пэн, Цзин; Сенгупта, Суроджит; Джордан, В. Крейг (июнь 2009 г.). «Потенциал селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов в качестве лечения и профилактики рака молочной железы» . Противораковые агенты в медицинской химии . 9 (5): 481–499. дои : 10.2174/187152009788451833 . ISSN 1871-5206 . ПМК 3767174 . ПМИД 19519291 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Хэнкер, Ариэлла Б.; Судхан, Дивья Р.; Артеага, Карлос Л. (апрель 2020 г.). «Преодоление эндокринной резистентности при раке молочной железы» . Раковая клетка . 37 (4): 496–513. doi : 10.1016/j.ccell.2020.03.009 . ПМК 7169993 . ПМИД 32289273 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я Аль Факи, А.; Брезден-Мэсли, К. (01.06.2018). «Преодоление эндокринной резистентности при раке молочной железы с положительным рецептором гормонов» . Современная онкология . 25 (11): 18–27. дои : 10.3747/co.25.3752 . ISSN 1718-7729 . ПМК 6001756 . ПМИД 29910644 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж Шостаковская, Малгожата; Трембиньска-Стриевска, Алисия; Гжибовска, Ева Анна; Фабисевич, Анна (ноябрь 2018 г.). «Резистентность к эндокринной терапии рака молочной железы: молекулярные механизмы и будущие цели» . Исследование и лечение рака молочной железы . 173 (3): 489–497. дои : 10.1007/s10549-018-5023-4 . ISSN 0167-6806 . ПМК 6394602 . ПМИД 30382472 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Д'Суза, Анишка; Спайсер, Дарси; Лу, Дженис (11 июня 2018 г.). «Преодоление эндокринной резистентности при метастатическом раке молочной железы, положительном по рецепторам гормонов» . Журнал гематологии и онкологии . 11 (1): 80. дои : 10.1186/s13045-018-0620-6 . ISSN 1756-8722 . ПМК 5996460 . ПМИД 29891002 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Рондон-Лагос, Милена; Вильегас, Виктория Э.; Рэнджел, Нельсон; Санчес, Магда Каролина; Зафиропулос, Питер Г. (август 2016 г.). «Резистентность к тамоксифену: новые молекулярные мишени» . Международный журнал молекулярных наук . 17 (8): 1357. doi : 10.3390/ijms17081357 . ПМК 5000752 . ПМИД 27548161 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Милани, Андреа; Геуна, Елена; Миттика, Глория; Валабрега, Джорджио (10 декабря 2014 г.). «Преодоление эндокринной резистентности при метастатическом раке молочной железы: текущие данные и будущие направления» . Всемирный журнал клинической онкологии . 5 (5): 990–1001. дои : 10.5306/wjco.v5.i5.990 . ISSN 2218-4333 . ПМЦ 4259959 . ПМИД 25493235 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Харткопф, Андреас Д.; Гришке, Ева-Мария; Брукер, Сара Ю. (2020). «Эндокринно-резистентный рак молочной железы: механизмы и лечение» . Уход за грудью . 15 (4): 347–354. дои : 10.1159/000508675 . ISSN 1661-3791 . ПМЦ 7490658 . ПМИД 32982644 .

[1] Брей, Фредди; Ферле, Жак; Сурджоматарам, Изабель; Сигел, Ребекка Л.; Торре, Линдси А.; Джемаль, Ахмедин (2018). «Глобальная статистика рака за 2018 год: оценки GLOBOCAN заболеваемости и смертности во всем мире от 36 видов рака в 185 странах» . CA: Журнал рака для врачей . 68 (6): 398. doi : 10.3322/caac.21492 . ПМИД 30207593 .

[:0-2] Перейти обратно: ^а ^б «Рак молочной железы у женщин» . nhs.uk. 20 октября 2017 г. Проверено 6 октября 2021 г.

[3] Акрам, Мухаммед; Икбал, Мехвиш; Даниял, Мухаммед; Хан, Асмат Улла (2017). «Осведомленность и современные знания о раке молочной железы» . Биологические исследования . 50 (1): 33. дои : 10.1186/s40659-017-0140-9 . ISSN 0717-6287 . ПМЦ 5625777 . ПМИД 28969709 .

[:1-4] Перейти обратно: ^а ^б Либсон, Шай; Липпман, Марк (2013). «Обзор клинических аспектов рака молочной железы» . Международное обозрение психиатрии . 26 (1): 4–15. дои : 10.3109/09540261.2013.852971 . ISSN 0954-0261 . ПМИД 24716497 . S2CID 5951469 .

[5] Брукерт, О.; Паридаенс, Р.; Флорис, Г.; Ракха, Э.; Осборн, К.; Невен, П. (2013). «Критический обзор, почему оценка рецепторов стероидных гормонов при раке молочной железы должна быть количественной» . Анналы онкологии . 24 (1): 47–53. дои : 10.1093/annonc/mds238 . ISSN 1569-8041 . ПМИД 22847811 .

[6] Фахад Улла, Мохаммад (2019), Ахмад, Аамир (ред.), «Рак молочной железы: современные перспективы состояния заболевания» , Метастазирование рака молочной железы и устойчивость к лекарствам , Достижения в экспериментальной медицине и биологии, том. 1152, Чам: Springer International Publishing, стр. 51–64, doi : 10.1007/978-3-030-20301-6_4 , ISBN 978-3-030-20300-9 , PMID 31456179 , получено 6 октября 2021 г.

[7] Йип, Ченг-Хар; Роудс, Энтони (2014). «Рецепторы эстрогена и прогестерона при раке молочной железы» . Будущая онкология (Лондон, Англия) . 10 (14): 2293–2301. дои : 10.2217/фон.14.110 . ISSN 1744-8301 . ПМИД 25471040 .

[8] Чан, Хэй Джейсон; Петросян, Карине; Чен, Шиуань (2016). «Структурная и функциональная характеристика ароматазы, рецептора эстрогена и их генов в эндокринно-чувствительных и резистентных клетках рака молочной железы» . Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 161 : 73–83. дои : 10.1016/j.jsbmb.2015.07.018 . ISSN 1879-1220 . ПМЦ 4752924 . ПМИД 26277097 .

[:2-9] Перейти обратно: ^а ^б Грубер, Кристиан Дж; Грубер, Дорис М; Грубер, Изабель М.Л.; Визер, Фриц; Хубер, Йоханнес С (2004). «Анатомия элемента ответа на эстроген» . Тенденции в эндокринологии и обмене веществ . 15 (2): 73–78. дои : 10.1016/j.tem.2004.01.008 . ПМИД 15036253 . S2CID 12593038 .

[:3-10] Перейти обратно: ^а ^б Могадам, Соня Джаван; Хэнкс, Аманда М.; Кейомарси, Хандан (2011). «Разрыв цикла: понимание роли ERα в циклах эукариотических клеток» . Журнал канцерогенеза . 10:25 . дои : 10.4103/1477-3163.90440 . ISSN 1477-3163 . ПМК 3243079 . ПМИД 22190867 .

[:11-11] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Фан, Вэйминь; Чанг, Цзиньцзя; Фу, Пейфэн (2015). «Резистентность к эндокринной терапии при раке молочной железы: современное состояние, возможные механизмы и стратегии преодоления» . Будущая медицинская химия . 7 (12): 1511–1519. дои : 10.4155/fmc.15.93 . ISSN 1756-8919 . ПМЦ 5558537 . ПМИД 26306654 .

[:10-12] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Фуэнтес, Натали; Сильвейра, Патрисия (01 января 2019 г.), Донев, Россен (ред.), «Глава третья - Механизмы передачи сигналов рецептора эстрогена», « Достижения в области химии белков и структурной биологии» , «Внутриклеточные сигнальные белки», 116 , Academic Press: 135–170, дои : 10.1016/bs.apcsb.2019.01.001 , PMC 6533072 , PMID 31036290

[13] Бел, Кристиан (июнь 2002 г.). «Эстроген как нейропротекторный гормон» . Обзоры природы Неврология . 3 (6): 433–442. дои : 10.1038/nrn846 . ISSN 1471-0048 . ПМИД 12042878 . S2CID 6292171 .

[14] Мартинес-Перес, Карлос; Тернбулл, Арран К.; Диксон, Дж. Майкл (февраль 2019 г.). «Развивающаяся роль рецепторов как прогностических биомаркеров метастатического рака молочной железы» . Экспертный обзор противораковой терапии . 19 (2): 121–138. дои : 10.1080/14737140.2019.1552138 . hdl : 20.500.11820/a19d24db-2713-4a0b-abfb-f409bed96c75 . ISSN 1473-7140 . ПМИД 30501540 . S2CID 54565167 .

[Clarke_71–84-15] Перейти обратно: ^а ^б Кларк, Роберт; Скаар, Тодд С.; Букер, Керри Б.; Дэвис, Натали; Ли, Ю.Ричард; Уэлч, Джеймс Н.; Леонесса, Фабио (март 2001 г.). «Молекулярные и фармакологические аспекты устойчивости к антиэстрогенам» . Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 76 (1–5): 71–84. дои : 10.1016/s0960-0760(00)00193-x . ISSN 0960-0760 . ПМИД 11384865 . S2CID 38235536 .

[16] Пэн, Цзин; Сенгупта, Суроджит; Джордан, В. Крейг (июнь 2009 г.). «Потенциал селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов в качестве лечения и профилактики рака молочной железы» . Противораковые агенты в медицинской химии . 9 (5): 481–499. дои : 10.2174/187152009788451833 . ISSN 1871-5206 . ПМК 3767174 . ПМИД 19519291 .

[:4-17] Перейти обратно: ^а ^б Хэнкер, Ариэлла Б.; Судхан, Дивья Р.; Артеага, Карлос Л. (апрель 2020 г.). «Преодоление эндокринной резистентности при раке молочной железы» . Раковая клетка . 37 (4): 496–513. doi : 10.1016/j.ccell.2020.03.009 . ПМК 7169993 . ПМИД 32289273 .

[:5-18] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я Аль Факи, А.; Брезден-Мэсли, К. (01.06.2018). «Преодоление эндокринной резистентности при раке молочной железы с положительным рецептором гормонов» . Современная онкология . 25 (11): 18–27. дои : 10.3747/co.25.3752 . ISSN 1718-7729 . ПМК 6001756 . ПМИД 29910644 .

[:6-19] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж Шостаковская, Малгожата; Трембиньска-Стриевска, Алисия; Гжибовска, Ева Анна; Фабисевич, Анна (ноябрь 2018 г.). «Резистентность к эндокринной терапии рака молочной железы: молекулярные механизмы и будущие цели» . Исследование и лечение рака молочной железы . 173 (3): 489–497. дои : 10.1007/s10549-018-5023-4 . ISSN 0167-6806 . ПМК 6394602 . ПМИД 30382472 .

[:7-20] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Д'Суза, Анишка; Спайсер, Дарси; Лу, Дженис (11 июня 2018 г.). «Преодоление эндокринной резистентности при метастатическом раке молочной железы, положительном по рецепторам гормонов» . Журнал гематологии и онкологии . 11 (1): 80. дои : 10.1186/s13045-018-0620-6 . ISSN 1756-8722 . ПМК 5996460 . ПМИД 29891002 .

[:12-21] Перейти обратно: ^а ^б ^с Рондон-Лагос, Милена; Вильегас, Виктория Э.; Рэнджел, Нельсон; Санчес, Магда Каролина; Зафиропулос, Питер Г. (август 2016 г.). «Резистентность к тамоксифену: новые молекулярные мишени» . Международный журнал молекулярных наук . 17 (8): 1357. doi : 10.3390/ijms17081357 . ПМК 5000752 . ПМИД 27548161 .

[:8-22] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Милани, Андреа; Геуна, Елена; Миттика, Глория; Валабрега, Джорджио (10 декабря 2014 г.). «Преодоление эндокринной резистентности при метастатическом раке молочной железы: текущие данные и будущие направления» . Всемирный журнал клинической онкологии . 5 (5): 990–1001. дои : 10.5306/wjco.v5.i5.990 . ISSN 2218-4333 . ПМЦ 4259959 . ПМИД 25493235 .

[:9-23] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Харткопф, Андреас Д.; Гришке, Ева-Мария; Брукер, Сара Ю. (2020). «Эндокринно-резистентный рак молочной железы: механизмы и лечение» . Уход за грудью . 15 (4): 347–354. дои : 10.1159/000508675 . ISSN 1661-3791 . ПМЦ 7490658 . ПМИД 32982644 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]