синдром ЗТТК

синдром ЗТТК
синдром ЗТТК
Другие имена	Z hu- T okita- T akenouchi- K im syndrome

Синдром ЗТТК (синдром Чжу-Токита-Такенучи-Кима) — редкое мультисистемное заболевание, вызываемое у человека генетической мутацией гена SON . Общие симптомы включают задержку развития и часто от легкой до тяжелой умственной отсталости . ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}

Характерные аномалии включают пороки развития коры головного мозга, проблемы со зрением, скелетно-мышечные аномалии и врожденные дефекты . ^{[ 1 ]} Лица с мутацией гена SON могут не у всех проявлять эти особенности. Однако варианты потери функции SON (LoF), по-видимому, вызывают клинически выраженный фенотип. ^{[ 1 ]}

Признаки и симптомы

Ключевые признаки и симптомы, связанные с пациентами с синдромом ZTTK, включают глазные, лицевые и системные особенности. ^{[ нужна ссылка ]}

Особенности глаз

Отличительными глазными особенностями синдрома ЗТТК являются глубоко посаженные глаза, наклоненные вниз глазные щели и горизонтальные брови. ^{[ 1 ]} У детей с синдромом ЗТТК могут возникнуть проблемы со зрением, включая атрофию зрительных нервов и церебральные нарушения зрения, что приводит к ухудшению зрительных реакций. ^{[ 1 ]} Косоглазие ; смещение или косоглазие при рассматривании предмета, прямая дальнозоркость; дальнозоркость и нистагм ; часто присутствуют глаза, совершающие повторяющиеся и неконтролируемые движения. ^{[ 3 ]}

Черты лица

Лица с синдромом ЗТТК имеют характерные дисморфизмы лица от незначительной до умеренной степени тяжести. Отличительные черты лица включают асимметрию лица, низко посаженные уши, втягивание средней части лица, выступание передней части лица. ^{[ 4 ]} вдавленная и/или широкая переносица и гладкий или короткий желобок. ^{[ 1 ]}

Системные особенности

Мультисистемные нарушения часто встречаются при синдроме ЗТТК. У большинства людей с диагнозом синдрома ЗТТК наблюдаются врожденные пороки развития, такие как урогенитальные и пороки развития, пороки сердца, а также высокое или расщелина неба. ^{[ 1 ]}

Также были отмечены врожденные дефекты, такие как истонченная межпредсердная перегородка, дефекты межжелудочковой перегородки , открытый артериальный проток , диспластическая почка и агенезия легких и желчного пузыря. ^{[ 4 ]} У пациентов с синдромом ZTTK наблюдались скелетно-мышечные нарушения всего тела, включая полупозвонки, сколиоз или кифоз , контрактуры, слабость суставов, ^{[ 4 ]} гипермобильность и гипотония суставов . ^{[ 1 ]} В неонатальном периоде постоянные трудности с кормлением связаны с задержкой роста и низким ростом у большинства людей с синдромом ЗТТК. ^{[ 4 ]}

Центральная нервная система

Задержка развития часто встречается у пациентов с синдромом ZTTK и, по-видимому, с возрастом постепенно увеличивает тяжесть умственной отсталости. ^{[ 1 ]} Показано, что развитие грубой и мелкой моторики, а также навыков беглой и рецептивной речи задерживается в возрасте развития. Также наблюдались макроцефалия и аномалии белого вещества головного мозга. ^{[ 5 ]} Судороги часто развиваются в возрасте от 1 до 6 лет. ^{[ 3 ]}

Физиологический

Мутации гена SON могут влиять на метаболизм и функцию митохондрий у новорожденных с синдромом ZTTK. Метаболический скрининг подтвердил митохондриальную дисфункцию и дефекты О-гликозилирования у лиц с синдромом ЗТТК. ^{[ 1 ]} Снижение уровня иммуноглобулина А и/или иммуноглобулина G, выявленное у пациентов с синдромом ЗТТК, приводило к нарушениям коагуляции. ^{[ 2 ]}

Генетика

Синдром ЗТТК вызван гетерозиготными мутациями в гене SON. ^{[ 5 ]} Поскольку заболевание передается по аутосомно-доминантному типу , дети, родители которых являются носителями мутации SON, имеют 50% риск унаследовать эту мутацию. Однако у большинства больных возникают мутации de novo в гене SON. ^{[ 3 ]}

Аллельные варианты гена SON

У многих людей с синдромом ZTTK выявлена гетерозиготность по делеции 4 пар оснований de novo. ^{[ 5 ]}^{[ 6 ]} мутация de novo в экзоне 3 гена SON ^{[ 1 ]} и вставку de novo 2-х оснований в экзон, ^{[ 1 ]} что приводит к гаплонедостаточности или сдвигу рамки считывания и преждевременной терминации в домене аргинин / серин (RS). Клетки периферической крови отобранных пациентов подтвердили снижение уровня мутантного транскрипта РНК, что соответствует гаплонедостаточности. ^{[ 1 ]} Другие наблюдаемые мутации включают нонсенс-мутацию , в рамке считывания и делецию всего гена. делецию аминокислот ^{[ 1 ]} Гетерозиготная дупликация de novo на 1 п.о. в экзоне 3 и делеция на 1 п.о. в экзоне 4 гена SON привела к сдвигу рамки считывания и преждевременной терминации. ^{[ 4 ]} Родительская ДНК подтвердила, что мутации de novo часто встречаются у пациентов с синдромом ZTTK. ^{[ 1 ]} Показано, что мутации LoF de novo и гаплонедостаточность гена SON вызывают глубокие пороки развития во время эмбрионального развития , что видно по фенотипическим проявлениям синдрома ZTTK. ^{[ 4 ]}

Структура гена SON

SON — крупный белок, состоящий из 2426 аминокислот и повторяющихся последовательностей. ^{[ 7 ]} SON расположен в хромосомной области 21q22.11 человека в ядерных спеклах и состоит из 12 экзонов. ^{[ 8 ]} Экзон 3 гена SON особенно велик: он занимает 82% всей кодирующей области. ^{[ 1 ]} Большинство вариантов SON, обнаруженных у лиц с синдромом ZTTK, локализованы в экзоне 3. ^{[ 4 ]}

Механизм

Роль SON в сплайсинге РНК

Ген SON кодирует белок SON, который способен связываться с ДНК и РНК. ^{[ 9 ]} Белок SON в основном локализован в ядерных спеклах и участвует во множестве клеточных процессов, таких как транскрипция, регуляция клеточного цикла и субъядерная организация сплайсинга премессенджерной РНК (мРНК). ^{[ 9 ]}^{[ 10 ]}

SON содержит различные домены, такие как RS-богатый домен, домен G-патча и мотив связывания двухцепочечной РНК. ^{[ 7 ]}^{[ 11 ]} Присутствие этих доменов необходимо для того, чтобы SON опосредовал конститутивный и альтернативный сплайсинг. ^{[ 1 ]} Домен, богатый RS, служит для локализации SON в ядерных спеклах с факторами процессинга пре-мРНК. ^{[ 9 ]} Функциональные домены и специфическая локализация SON в ядерных спеклах указывают на его роль в сплайсинге пре-мРНК. ^{[ 9 ]}

SON также играет ключевую роль в альтернативном сплайсинге экзонов. SON необходим для стабильности генома, обеспечивая эффективность сплайсинга РНК слабых конститутивных и альтернативных сайтов сплайсинга. SON-зависимые гены клеточного цикла обладают слабым 5'- или 3'-сайтом сплайсинга и зависят от SON для обеспечения эффективного сплайсинга и распознавания сплайсосом. ^{[ 7 ]}

Роль СОН в эмбриональном развитии

Ген SON также играет решающую роль во время развития. SON экспрессируется преимущественно в недифференцированных стволовых клетках. ^{[ 9 ]} Истощение SON приводит к дифференцировке стволовых клеток. ^{[ 9 ]}

Эмбриональные стволовые клетки человека (чЭСК) способны подвергаться дифференцировке в определенные типы клеток, известной как плюрипотентность . ^{[ 12 ]} Плюрипотентные стволовые клетки, такие как ЭСК, могут подвергаться гаструляции с образованием трех зародышевых листков. ^{[ 9 ]}

Значительный уровень экспрессии SON в тканях плода предполагает регуляторную роль SON в клеточной пролиферации и/или дифференцировке во время эмбрионального развития путем влияния на сплайсинг генов поддержания плюрипотентности. ^{[ 13 ]} Экспрессия факторов транскрипции, таких как фактор SON и эпигенетические модификаторы, регулирует плюрипотентность чЭСК, обеспечивая сплайсинг генов с РНК для создания зрелого транскрипта РНК. ^{[ 14 ]}

Ген SON необходим для сплайсинга РНК транскриптов, кодирующих белок клеточного цикла TUBG1, и генов, поддерживающих плюрипотентность ЭСК; PRDM14, OCTA, E4F1 и MED24 в ЭСК. ^{[ 12 ]} Поскольку OCT4 участвует в основной схеме транскрипции в hESC, неправильная регуляция OCT4 индуцирует дифференцировку клеток. PRDM14 является регулятором плюрипотентности, а MED24 представляет собой медиаторный комплекс, необходимый для поддержания плюрипотентности. ^{[ 12 ]} В ЭСК дикого типа связывание SON с РНК-транскриптами генов, регулирующих плюрипотентность, таких как PRDM14 и OCT4, приводит к правильному сплайсингу и поддержанию плюрипотентности. ^{[ 14 ]}

Влияние гаплонедостаточности SON на сплайсинг РНК и эмбриональное развитие

Снижение уровня регуляции SON может повлиять на регуляцию транскриптов митотических регуляторов и вызвать дефекты выживания клеток и процесса развития. ^{[ 9 ]} Истощение SON вызывает снижение роста клеток, ^{[ 7 ]}^{[ 15 ]}^{[ 16 ]} беспорядочные процессы микротрубочек и неупорядоченное разделение полюсов веретена, вызывающие остановку митоза в метафазе и серьезное нарушение целостности генома. ^{[ 7 ]}^{[ 15 ]}^{[ 16 ]} Митотические клетки без функционального SON имеют повышенные разрывы двухцепочечной ДНК и образование микроядер. ^{[ 15 ]} Следовательно, стабильность генома и регуляция клеточного цикла нарушаются, что способствует развитию полиорганных дефектов у пациентов с синдромом ЗТТК. ^{[ 7 ]}

Аберрантный сплайсинг и гетерозиготные мутации LoF de novo в гене SON нарушают процесс экспрессии гена и могут привести к гаплонедостаточности SON. ^{[ 17 ]}^{[ 5 ]} У лиц с синдромом ZTTK и гаплонедостаточностью SON наблюдается снижение экспрессии мРНК и аномальные продукты сплайсинга РНК многочисленных генов, которые необходимы для миграции нейрональных клеток, метаболических процессов и развития нервной системы головного мозга. ^{[ 5 ]}

Анализы РНК больных с синдромом ZTTK подтвердили подавление генов, необходимых для миграции нейронов и организации коры головного мозга ( TUBG1 , FLNA , PNKP , WDR62 , PSMD3 , HDAC6 ) и метаболизма ( PCK2 , PFKL , IDH2 , ACY1 и ADA ). ^{[ 1 ]} Аберрантный SON-опосредованный сплайсинг РНК возникает в результате накопления неправильно сплайсированных транскриптов. ^{[ 1 ]} Продукты неправильного сплайсинга РНК вызваны значительной задержкой интронов (TUBG1, FLNA, PNKP, WDR62, PSMD3, PCK2, PFKL, IDH2 и ACY1) и пропуском экзонов (HDAC6 и ADA). ^{[ 1 ]} Напротив, у родителей людей с синдромом ZTTK отсутствуют продукты неправильного сплайсинга РНК. ^{[ 1 ]}

Истощение SON подавляет и вызывает аберрантный сплайсинг факторов плюрипотентности, OCT4 , PRDM14 , MED24 и E4F1 , индуцируя спонтанную дифференцировку hESC с последующей широкомасштабной гибелью клеток. ^{[ 12 ]}^{[ 14 ]} Поскольку SON действует как активатор сплайсинга интронов , истощение SON приводит к увеличению удержания интронов и пропуска экзонов в hESC в регуляторных генах клеточного цикла и идентичности hESC. ^{[ 18 ]} Мутации в гене SON и/или гаплонедостаточность SON нарушают SON-опосредованный сплайсинг РНК и способствуют сложным дефектам развития, наблюдаемым у людей с синдромом ZTTK. ^{[ 1 ]} Ошибочная функция SON вызывает недостаточное производство нижестоящих мишеней, нестабильность генома и нарушение прогрессирования клеточного цикла, которые являются фундаментальными для дефектов развития и аномалий органов у людей с синдромом ZTTK. Например, гаплонедостаточность FLNA, наблюдаемая у лиц с синдромом ЗТТК, является основной причиной редкого заболевания головного мозга — перивентрикулярной узловой гетеротопии . Мутации LoF de novo в TUBG1 могут приводить к микроцефалии и порокам развития коры из-за нарушения SON-опосредованного сплайсинга РНК у людей с синдромом ZTTK. ^{[ 19 ]}

Последствия гаплонедостаточности SON на эмбриональное развитие также изучались на моделях рыбок данио ( Danio rerio). Наблюдался ряд дефектов развития, в том числе изогнутые, укороченные или корявые хвосты, массивные искривления тела с деформированными осями тела, пороки развития глаз и микроцефалия. ^{[ 1 ]} Эмбрионы, выжившие в течение более длительного периода времени, имеют более тяжелые фенотипы, такие как пороки развития позвоночника с отеком головного мозга, имитирующие особенности, наблюдаемые у людей с синдромом ZTTK. ^{[ 1 ]}

Диагностика

Визуализация мозга

Раннюю диагностику синдрома ЗТТК можно установить с помощью визуализации головного мозга. Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга пациентов с синдромом ЗТТК выявила значительные отклонения от нормы. ^{[ 1 ]}

Были замечены аномальные паттерны вращения, включая полимикрогирию ; множество необычно мелких складок в мозгу, упрощенная извилина; уменьшенное количество и неглубокий вид извилин, а также перивентрикулярная узловая гетеротопия; неспособность нейронов мигрировать должным образом на ранних стадиях развития мозга плода. ^{[ 3 ]}^{[ 20 ]}

Вентрикуломегалия также может наблюдаться на МРТ, где боковые желудочки расширяются у плода и могут способствовать задержке развития у человека с синдромом ЗТТК. ^{[ 3 ]} Другой общей особенностью, наблюдаемой у пациентов с синдромом ZTTK, являются пороки развития Арнольда-Киари , которые представляют собой структурные дефекты мозжечка, которые проявляются во время развития плода и могут привести к проблемам со зрением, сколиозу или кифозу у пациентов с синдромом ZTTK. ^{[ 21 ]}

Другие патологические особенности, наблюдаемые на МРТ у лиц с синдромом ЗТТК, включают арахноидальные кисты , гипоплазию мозолистого тела и полушарий мозжечка, а также потерю перивентрикулярного белого вещества. ^{[ 1 ]}

У большинства людей синдром ЗТТК выявляется в раннем детстве из-за задержки развития и умственных нарушений. ^{[ 22 ]} Однако формальный диагноз умственной отсталости может быть поставлен только при наличии показателя IQ ниже 70. ^{[ 21 ]}

Полное секвенирование экзома

Секвенирование всего экзома (WES) можно использовать в качестве объективного инструмента при диагностической оценке людей с подозрением на генетические нарушения, такие как синдром ZTTK. ^{[ 1 ]} С помощью WES были идентифицированы люди с усеченными вариантами SON и перекрывающимися клиническими признаками. ^{[ нужна ссылка ]}

Синдром ZTTK был идентифицирован как нарушение нервного развития, связанное с мутацией de novo в гене SON с использованием WES. Ген SON, как известно, является основной причиной тяжелой умственной отсталости и последующих нарушений развития. ^{[ 22 ]} Первый укороченный вариант SON de novo был выявлен у группы лиц с тяжелыми умственными нарушениями. ^{[ 5 ]} Секвенирование по Сэнгеру или использование WES родительских образцов подтвердили статус de novo укороченных и миссенс-мутаций гена SON у отобранных лиц с синдромом ZTTK. ^{[ 1 ]} Идентифицированные варианты включали вариант преждевременной остановки в экзоне 3, варианты со сдвигом рамки считывания в экзоне 3 и вариант сдвига рамки считывания в экзоне 4. ^{[ 1 ]}

Уход

В настоящее время лечения синдрома ЗТТК не существует. Однако физиотерапия и решение конкретных проблем полиорганных заболеваний могут оказаться полезными. ^{[ 3 ]}

Исследовать

По состоянию на 2024 год группа пациентов пытается собрать деньги для исследования лекарства, включающего генную терапию или редактирование генов. ^{[ 23 ]}

Ссылки

^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот ^п ^д ^р ^с ^т ^в ^v ^В ^х ^и ^С ^аа ^аб ^и Ким, Юнг-Хён; Шинде, Дипали Н; Рейндерс, Марго РФ; Хаузер, Натали С; Бельмонте, Ребекка Л; Уилсон, Грегори Р.; Бош, Даниэль ГМ; Бубуля, Паула А; Шаши, Вандана; Петровский, Славе; Стоун, Джошуа К; Пак, Ын Ён; Вельтман, Йорис А; Синнема, Маргье; Стампель, Конни ТРМ; Драйсма, Джош М; Николай, Йост; Интема, Хельгер Г; Линдстрем, Кристина; Де Врис, Берт Б.А.; Джуэтт, Тамисон; Санторо, Стефани Л; Фогт, Джули; Бахман, Кристина К; Сили, Андреа Х; Крокоски, Элисон; Тернер, Клессон; Роэна, Луис; Хемпель, Майя; Кортум, Фанни; и др. (2016). «Мутации De Novo в SON нарушают сращивание РНК генов, необходимых для развития мозга и обмена веществ, вызывая синдром умственной отсталости» . Американский журнал генетики человека . 99 (3): 711–719. дои : 10.1016/j.ajhg.2016.06.029 . ПМК 5011044 . ПМИД 27545680 .
^ Перейти обратно: ^а ^б «Запись OMIM № 617140 — СИНДРОМ ЗТТК; ЗТТКС» . Интернет-менделевское наследование у человека . Университет Джонса Хопкинса . Проверено 27 октября 2017 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж «Синдром ЗТТК» .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Токита, Мари Дж.; Брэкстон, Алисия А.; Шао, Юнру; Льюис, Андреа М.; Винсент, Мари; Кюри, Себастьян; Беснар, Томас; Исидор, Бертран; Латыпова, Ксения (сентябрь 2016 г.). «Усечение вариантов SON De Novo вызывает умственную отсталость, врожденные пороки развития и отставание в развитии» . Американский журнал генетики человека . 99 (3): 720–727. дои : 10.1016/j.ajhg.2016.06.035 . ISSN 0002-9297 . ПМК 5011061 . ПМИД 27545676 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Чжу, Сяолинь; Петровский, Славе; Се, Пинсин; Руццо, Элизабет К.; Лу, И-Фань; Максвини, К. Мелоди; Бен-Зеев, Брурия; Нисенкорн, Андреа; Аникстер, Яир (15 января 2015 г.). «Целоэкзомное секвенирование при недиагностированных генетических заболеваниях: интерпретация 119 трио» . Генетика в медицине . 17 (10): 774–781. дои : 10.1038/gim.2014.191 . ISSN 1098-3600 . ПМЦ 4791490 . ПМИД 25590979 .
^ Такэнучи, Тошики; Миура, Киёкуни; Уэхара, Томоко; Мизуно, Сейджи; Косаки, Кенджиро (3 июня 2016 г.). «Установление SONin 21q22.11 как причины новой синдромальной формы умственной отсталости: возможный вклад в фенотип синдрома Брэддока-Кэри» . Американский журнал медицинской генетики, часть A. 170 (10): 2587–2590. дои : 10.1002/ajmg.a.37761 . ISSN 1552-4825 . ПМИД 27256762 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Ан, Ын Ён; ДеКелвер, Рассел К.; Ло, Мяо-Цзя; Нгуен, Тайет Энн; Мацуура, Синобу; Бояпати, Анита; Пандит, Шатакши; Фу, Сян-Донг; Чжан, Донг-Эр (апрель 2011 г.). «SON контролирует развитие клеточного цикла путем скоординированной регуляции сплайсинга РНК» . Молекулярная клетка . 42 (2): 185–198. doi : 10.1016/j.molcel.2011.03.014 . ISSN 1097-2765 . ПМК 3137374 . ПМИД 21504830 .
^ Хан, И.М.; Фишер, РА; Джонсон, Кей Джей; Бейли, МЧС; Сицилиано, MJ; Кесслинг, AM; Фаррер, М.; Кэрритт, Б.; Камалати, Т. (январь 1994 г.). «Ген SON кодирует консервативный ДНК-связывающий белок, картирующийся на 21 хромосоме человека». Анналы генетики человека . 58 (1): 25–34. дои : 10.1111/j.1469-1809.1994.tb00723.x . ISSN 0003-4800 . ПМИД 8031013 . S2CID 31519119 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час Лу, Синьи; Нг, Хак-Хуэй; Бубуля, Паула А. (30 апреля 2014 г.). «Роль SON в сращивании, развитии и заболеваниях» . Междисциплинарные обзоры Wiley: РНК . 5 (5): 637–646. дои : 10.1002/wrna.1235 . ISSN 1757-7004 . ПМЦ 4138235 . ПМИД 24789761 .
^ Спектор, Д.Л.; Ламонд, AI (6 октября 2010 г.). «Ядерные пятнышки» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 3 (2): а000646. doi : 10.1101/cshperspect.a000646 . ISSN 1943-0264 . ПМК 3039535 . ПМИД 20926517 .
^ Хики, Кристофер Дж.; Ким, Юнг-Хён; Ан, Ын-Ён Эрин (13 декабря 2013 г.). «Новые открытия старого SON: связь между сплайсингом РНК и раком». Журнал клеточной биохимии . 115 (2): 224–231. дои : 10.1002/jcb.24672 . ISSN 0730-2312 . ПМИД 24030980 . S2CID 23130360 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Лу, Синьи; Гёке, Джонатан; Сакс, Фридрих; Жак, Пьер-Этьен; Лян, Гонконг; Фэн, Бо; Бурк, Гийом; Бубуля Паула А.; Нг, Хак-Хуэй (08 сентября 2013 г.). «SON соединяет сеть регуляции сплайсинга с плюрипотентностью эмбриональных стволовых клеток человека» . Природная клеточная биология . 15 (10): 1141–1152. дои : 10.1038/ncb2839 . ISSN 1465-7392 . ПМК 4097007 . ПМИД 24013217 .
^ Ченг, Сюзанна; Лутфалла, Жорж; Узе, Жиль; Чумаков Илья М.; Гардинер, Кэтлин (1993). «Гены GART, SON, IFNAR и CRF2-4 кластеризуются на хромосоме 21 человека и хромосоме 16 мыши». Геном млекопитающих . 4 (6): 338–342. дои : 10.1007/bf00357094 . ISSN 0938-8990 . ПМИД 8318737 . S2CID 19770065 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Ливятан, Илана; Мешорер, Эран (октябрь 2013 г.). «SON проливает свет на сплайсинг и плюрипотентность РНК». Природная клеточная биология . 15 (10): 1139–1140. дои : 10.1038/ncb2851 . ISSN 1465-7392 . ПМИД 24084863 . S2CID 12137904 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Хуэн, Майкл С.Ю.; Сай, Ширли М.Х.; Люнг, Ка Ман; Чинг, Ик-Панг; Типо, Джордж Л.; Мужик, Корнелия; Донг, Шуо; Чен, Цзюньцзе (июль 2010 г.). «SON — это фактор, связанный со сплайсосомами, необходимый для митотической прогрессии» . Клеточный цикл . 9 (13): 2679–2685. дои : 10.4161/cc.9.13.12151 . ISSN 1538-4101 . ПМК 3040851 . ПМИД 20581448 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Шарма, Алок; Таката, Хидеаки; Сибахара, Кей-ичи; Бубуля, Афанасий; Бубуля, Паула А. (15 февраля 2010 г.). «Сын необходим для организации ядерных спеклов и развития клеточного цикла» . Молекулярная биология клетки . 21 (4): 650–663. дои : 10.1091/mbc.e09-02-0126 . ISSN 1059-1524 . ПМЦ 2820428 . ПМИД 20053686 .
^ Купер, Томас А.; Ван, Лили; Дрейфус, Гидеон (февраль 2009 г.). «РНК и болезни» . Клетка . 136 (4): 777–793. дои : 10.1016/j.cell.2009.02.011 . ISSN 0092-8674 . ПМК 2866189 . ПМИД 19239895 .
^ Хуан-Мэттью, Йонас; Виллате, Олац; Эйзирик, Десио Л. (май 2016 г.). «МЕХАНИЗМЫ В ЭНДОКРИНОЛОГИИ: Альтернативный сплайсинг: новый рубеж в исследованиях диабета» . Европейский журнал эндокринологии . 174 (5): Р225–Р238. дои : 10.1530/eje-15-0916 . ISSN 0804-4643 . ПМЦ 5331159 . ПМИД 26628584 .
^ Пуарье, Карин; Лебрен, Николя; Броа, Лоик; Тянь, Гуолин; Сайлур, Йоанн; Бошерон, Сесиль; Паррини, Елена; Валанс, Стефани; Пьер, Бенджамин Сен (21 апреля 2013 г.). «Мутации в TUBG1, DYNC1H1, KIF5C и KIF2A вызывают пороки развития коры и микроцефалию» . Природная генетика . 45 (6): 639–647. дои : 10.1038/ng.2613 . ISSN 1061-4036 . ПМЦ 3826256 . ПМИД 23603762 .
^ «Перивентрикулярная гетеротопия | Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD) - программа NCATS» . Rarediseases.info.nih.gov . Проверено 28 апреля 2019 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б «Мальформация Арнольда Киари: симптомы, типы и лечение» . ВебМД . Проверено 28 апреля 2019 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б Виссерс, Лисенька ЭЛМ; Гилиссен, Кристиан; Вельтман, Йорис А. (27 октября 2015 г.). «Генетические исследования умственной отсталости и связанных с ней расстройств». Обзоры природы Генетика . 17 (1): 9–18. дои : 10.1038/nrg3999 . ISSN 1471-0056 . ПМИД 26503795 . S2CID 16723395 .
^ Джонатан Зальцман (28 февраля 2024 г.). «У мальчика из Сомервилля одно из самых редких заболеваний в мире. Его родители полны решимости найти лекарство» . Бостон Глобус .

[:0-1] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот ^п ^д ^р ^с ^т ^в ^v ^В ^х ^и ^С ^аа ^аб ^и Ким, Юнг-Хён; Шинде, Дипали Н; Рейндерс, Марго РФ; Хаузер, Натали С; Бельмонте, Ребекка Л; Уилсон, Грегори Р.; Бош, Даниэль ГМ; Бубуля, Паула А; Шаши, Вандана; Петровский, Славе; Стоун, Джошуа К; Пак, Ын Ён; Вельтман, Йорис А; Синнема, Маргье; Стампель, Конни ТРМ; Драйсма, Джош М; Николай, Йост; Интема, Хельгер Г; Линдстрем, Кристина; Де Врис, Берт Б.А.; Джуэтт, Тамисон; Санторо, Стефани Л; Фогт, Джули; Бахман, Кристина К; Сили, Андреа Х; Крокоски, Элисон; Тернер, Клессон; Роэна, Луис; Хемпель, Майя; Кортум, Фанни; и др. (2016). «Мутации De Novo в SON нарушают сращивание РНК генов, необходимых для развития мозга и обмена веществ, вызывая синдром умственной отсталости» . Американский журнал генетики человека . 99 (3): 711–719. дои : 10.1016/j.ajhg.2016.06.029 . ПМК 5011044 . ПМИД 27545680 .

[omim-2] Перейти обратно: ^а ^б «Запись OMIM № 617140 — СИНДРОМ ЗТТК; ЗТТКС» . Интернет-менделевское наследование у человека . Университет Джонса Хопкинса . Проверено 27 октября 2017 г.

[:1-3] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж «Синдром ЗТТК» .

[:2-4] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Токита, Мари Дж.; Брэкстон, Алисия А.; Шао, Юнру; Льюис, Андреа М.; Винсент, Мари; Кюри, Себастьян; Беснар, Томас; Исидор, Бертран; Латыпова, Ксения (сентябрь 2016 г.). «Усечение вариантов SON De Novo вызывает умственную отсталость, врожденные пороки развития и отставание в развитии» . Американский журнал генетики человека . 99 (3): 720–727. дои : 10.1016/j.ajhg.2016.06.035 . ISSN 0002-9297 . ПМК 5011061 . ПМИД 27545676 .

[:3-5] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Чжу, Сяолинь; Петровский, Славе; Се, Пинсин; Руццо, Элизабет К.; Лу, И-Фань; Максвини, К. Мелоди; Бен-Зеев, Брурия; Нисенкорн, Андреа; Аникстер, Яир (15 января 2015 г.). «Целоэкзомное секвенирование при недиагностированных генетических заболеваниях: интерпретация 119 трио» . Генетика в медицине . 17 (10): 774–781. дои : 10.1038/gim.2014.191 . ISSN 1098-3600 . ПМЦ 4791490 . ПМИД 25590979 .

[6] Такэнучи, Тошики; Миура, Киёкуни; Уэхара, Томоко; Мизуно, Сейджи; Косаки, Кенджиро (3 июня 2016 г.). «Установление SONin 21q22.11 как причины новой синдромальной формы умственной отсталости: возможный вклад в фенотип синдрома Брэддока-Кэри» . Американский журнал медицинской генетики, часть A. 170 (10): 2587–2590. дои : 10.1002/ajmg.a.37761 . ISSN 1552-4825 . ПМИД 27256762 .

[:4-7] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Ан, Ын Ён; ДеКелвер, Рассел К.; Ло, Мяо-Цзя; Нгуен, Тайет Энн; Мацуура, Синобу; Бояпати, Анита; Пандит, Шатакши; Фу, Сян-Донг; Чжан, Донг-Эр (апрель 2011 г.). «SON контролирует развитие клеточного цикла путем скоординированной регуляции сплайсинга РНК» . Молекулярная клетка . 42 (2): 185–198. doi : 10.1016/j.molcel.2011.03.014 . ISSN 1097-2765 . ПМК 3137374 . ПМИД 21504830 .

[8] Хан, И.М.; Фишер, РА; Джонсон, Кей Джей; Бейли, МЧС; Сицилиано, MJ; Кесслинг, AM; Фаррер, М.; Кэрритт, Б.; Камалати, Т. (январь 1994 г.). «Ген SON кодирует консервативный ДНК-связывающий белок, картирующийся на 21 хромосоме человека». Анналы генетики человека . 58 (1): 25–34. дои : 10.1111/j.1469-1809.1994.tb00723.x . ISSN 0003-4800 . ПМИД 8031013 . S2CID 31519119 .

[:5-9] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час Лу, Синьи; Нг, Хак-Хуэй; Бубуля, Паула А. (30 апреля 2014 г.). «Роль SON в сращивании, развитии и заболеваниях» . Междисциплинарные обзоры Wiley: РНК . 5 (5): 637–646. дои : 10.1002/wrna.1235 . ISSN 1757-7004 . ПМЦ 4138235 . ПМИД 24789761 .

[10] Спектор, Д.Л.; Ламонд, AI (6 октября 2010 г.). «Ядерные пятнышки» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 3 (2): а000646. doi : 10.1101/cshperspect.a000646 . ISSN 1943-0264 . ПМК 3039535 . ПМИД 20926517 .

[11] Хики, Кристофер Дж.; Ким, Юнг-Хён; Ан, Ын-Ён Эрин (13 декабря 2013 г.). «Новые открытия старого SON: связь между сплайсингом РНК и раком». Журнал клеточной биохимии . 115 (2): 224–231. дои : 10.1002/jcb.24672 . ISSN 0730-2312 . ПМИД 24030980 . S2CID 23130360 .

[:6-12] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Лу, Синьи; Гёке, Джонатан; Сакс, Фридрих; Жак, Пьер-Этьен; Лян, Гонконг; Фэн, Бо; Бурк, Гийом; Бубуля Паула А.; Нг, Хак-Хуэй (08 сентября 2013 г.). «SON соединяет сеть регуляции сплайсинга с плюрипотентностью эмбриональных стволовых клеток человека» . Природная клеточная биология . 15 (10): 1141–1152. дои : 10.1038/ncb2839 . ISSN 1465-7392 . ПМК 4097007 . ПМИД 24013217 .

[13] Ченг, Сюзанна; Лутфалла, Жорж; Узе, Жиль; Чумаков Илья М.; Гардинер, Кэтлин (1993). «Гены GART, SON, IFNAR и CRF2-4 кластеризуются на хромосоме 21 человека и хромосоме 16 мыши». Геном млекопитающих . 4 (6): 338–342. дои : 10.1007/bf00357094 . ISSN 0938-8990 . ПМИД 8318737 . S2CID 19770065 .

[:7-14] Перейти обратно: ^а ^б ^с Ливятан, Илана; Мешорер, Эран (октябрь 2013 г.). «SON проливает свет на сплайсинг и плюрипотентность РНК». Природная клеточная биология . 15 (10): 1139–1140. дои : 10.1038/ncb2851 . ISSN 1465-7392 . ПМИД 24084863 . S2CID 12137904 .

[:8-15] Перейти обратно: ^а ^б ^с Хуэн, Майкл С.Ю.; Сай, Ширли М.Х.; Люнг, Ка Ман; Чинг, Ик-Панг; Типо, Джордж Л.; Мужик, Корнелия; Донг, Шуо; Чен, Цзюньцзе (июль 2010 г.). «SON — это фактор, связанный со сплайсосомами, необходимый для митотической прогрессии» . Клеточный цикл . 9 (13): 2679–2685. дои : 10.4161/cc.9.13.12151 . ISSN 1538-4101 . ПМК 3040851 . ПМИД 20581448 .

[:9-16] Перейти обратно: ^а ^б Шарма, Алок; Таката, Хидеаки; Сибахара, Кей-ичи; Бубуля, Афанасий; Бубуля, Паула А. (15 февраля 2010 г.). «Сын необходим для организации ядерных спеклов и развития клеточного цикла» . Молекулярная биология клетки . 21 (4): 650–663. дои : 10.1091/mbc.e09-02-0126 . ISSN 1059-1524 . ПМЦ 2820428 . ПМИД 20053686 .

[17] Купер, Томас А.; Ван, Лили; Дрейфус, Гидеон (февраль 2009 г.). «РНК и болезни» . Клетка . 136 (4): 777–793. дои : 10.1016/j.cell.2009.02.011 . ISSN 0092-8674 . ПМК 2866189 . ПМИД 19239895 .

[18] Хуан-Мэттью, Йонас; Виллате, Олац; Эйзирик, Десио Л. (май 2016 г.). «МЕХАНИЗМЫ В ЭНДОКРИНОЛОГИИ: Альтернативный сплайсинг: новый рубеж в исследованиях диабета» . Европейский журнал эндокринологии . 174 (5): Р225–Р238. дои : 10.1530/eje-15-0916 . ISSN 0804-4643 . ПМЦ 5331159 . ПМИД 26628584 .

[19] Пуарье, Карин; Лебрен, Николя; Броа, Лоик; Тянь, Гуолин; Сайлур, Йоанн; Бошерон, Сесиль; Паррини, Елена; Валанс, Стефани; Пьер, Бенджамин Сен (21 апреля 2013 г.). «Мутации в TUBG1, DYNC1H1, KIF5C и KIF2A вызывают пороки развития коры и микроцефалию» . Природная генетика . 45 (6): 639–647. дои : 10.1038/ng.2613 . ISSN 1061-4036 . ПМЦ 3826256 . ПМИД 23603762 .

[20] «Перивентрикулярная гетеротопия | Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD) - программа NCATS» . Rarediseases.info.nih.gov . Проверено 28 апреля 2019 г.

[:10-21] Перейти обратно: ^а ^б «Мальформация Арнольда Киари: симптомы, типы и лечение» . ВебМД . Проверено 28 апреля 2019 г.

[:11-22] Перейти обратно: ^а ^б Виссерс, Лисенька ЭЛМ; Гилиссен, Кристиан; Вельтман, Йорис А. (27 октября 2015 г.). «Генетические исследования умственной отсталости и связанных с ней расстройств». Обзоры природы Генетика . 17 (1): 9–18. дои : 10.1038/nrg3999 . ISSN 1471-0056 . ПМИД 26503795 . S2CID 16723395 .

[23] Джонатан Зальцман (28 февраля 2024 г.). «У мальчика из Сомервилля одно из самых редких заболеваний в мире. Его родители полны решимости найти лекарство» . Бостон Глобус .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]