Гипотеза «один ген – один фермент»

Гипотеза «один ген — один фермент» заключается в том, что гены действуют посредством производства ферментов , причем каждый ген отвечает за выработку одного фермента, который, в свою очередь, влияет на один этап метаболического пути . Эта концепция была предложена Джорджем Бидлом и Эдвардом Татумом во влиятельной статье 1941 года. на генетических мутациях плесени Neurospora crassa назвал ее «гипотезой одного гена – одного фермента» , и впоследствии их соавтор Норман Горовиц . В 2004 году Горовиц вспоминал, что «эти эксперименты положили начало науке, которую Бидл и Татум называли «биохимической генетикой». На самом деле они оказались первым оружием в том, что стало молекулярной генетикой и всеми последующими разработками». Развитие гипотезы «один ген — один фермент» часто считается первым значительным результатом в том, что стало называться молекулярной биологией . Несмотря на то, что эта гипотеза имела чрезвычайное влияние, вскоре после ее предложения было признано чрезмерным упрощением . Даже последующая переформулировка гипотезы «один ген – один полипептид» теперь считается слишком простой для описания взаимоотношений между генами и белками.

Источник

Упоминание о Нобелевской премии Бидла и Татума 1958 года на памятнике в Американском музее естественной истории в Нью-Йорке .

Хотя некоторые случаи ошибок в метаболизме в соответствии с менделевскими моделями наследования были известны и раньше, начиная с того, что Арчибальд Гаррод как в 1902 году идентифицировал алкаптонурию менделевский рецессивный признак, по большей части генетика не могла быть применена к метаболизму до конца 1930-х годов. Еще одним исключением стала работа Бориса Эфрусси и Джорджа Бидла, двух генетиков, работавших над пигментами цвета глаз плодовых мух Drosophila melanogaster в Калифорнийского технологического института лаборатории Томаса Ханта Моргана . В середине 1930-х годов они обнаружили, что гены, влияющие на цвет глаз, по-видимому, являются серийно-зависимыми и что нормальные красные глаза дрозофилы являются результатом пигментов, претерпевших серию трансформаций; Различные мутации генов цвета глаз нарушали трансформации в разных точках серии. Таким образом, Бидл пришел к выводу, что каждый ген отвечает за фермент, действующий на метаболическом пути синтеза пигмента. Однако, поскольку это был относительно поверхностный путь, а не широко распространенный среди различных организмов, о биохимических деталях метаболизма глазных пигментов плодовых мух было мало что известно. Более детальное изучение этого пути потребовало выделения пигментов из глаз мух, а это чрезвычайно утомительный процесс.

Переехав в Стэнфордский университет в 1937 году, Бидл начал работать с биохимиком Эдвардом Татумом над выделением пигментов глаз мух. После некоторого успеха в этом подходе — они идентифицировали один из промежуточных пигментов вскоре после того, как другой исследователь, Адольф Бутенандт , опередил их в этом открытии — Бидл и Татум переключили свое внимание на организм, который значительно облегчил генетические исследования биохимических признаков: плесень для хлеба. Neurospora crassa , которая недавно была подвергнута генетическим исследованиям одним из исследователей Томаса Ханта Моргана, Карлом К. Лингегреном . Neurospora имела ряд преимуществ: ей требовалась простая питательная среда , она быстро росла, а из-за образования аскоспор во время размножения было легко изолировать генетические мутанты для анализа. Они вызывали мутации, подвергая гриб рентгеновскому излучению , а затем идентифицировали штаммы с метаболическими дефектами, изменяя питательную среду. Эта работа Бидла и Татума почти сразу привела к важному обобщению. Дело в том, что большинству мутантов, не способных расти на минимальной среде, но способных расти на «полной» среде, требуется добавление только одной конкретной добавки для роста на минимальной среде. Если синтез определенного питательного вещества (например, аминокислота или витамин ) была нарушена мутацией, то мутантный штамм можно было вырастить, добавив в среду необходимое питательное вещество. Это открытие предполагает, что большинство мутаций затрагивают только один метаболический путь. Дальнейшие данные, полученные вскоре после первых результатов, показали, что обычно блокируется только один этап пути. После своего первого сообщения о трех таких мутантах- ауксотрофах в 1941 году Бидл и Татум использовали этот метод для создания серии родственных мутантов и определили порядок, в котором аминокислоты и некоторые другие метаболиты синтезировались в нескольких метаболических путях. Очевидный вывод из этих экспериментов заключался в том, что каждая мутация гена влияет на активность одного фермента. Это привело непосредственно к гипотезе «один ген – один фермент», которая, с некоторыми оговорками и уточнениями, по существу остается верной и по сей день. Как вспоминают Горовиц и др., работы Бидла и Татума также продемонстрировали, что гены играют важную роль в биосинтезе. Во время экспериментов (1941 г.) негенетики все еще в целом считали, что гены управляют только тривиальными биологическими признаками, такими как цвет глаз и расположение щетинок у плодовых мух, в то время как основная биохимия определяется в цитоплазме неизвестными процессами. Кроме того, многие уважаемые генетики считали, что действие генов слишком сложно, чтобы его можно было решить с помощью простого эксперимента. Таким образом, Бидл и Татум совершили фундаментальную революцию в нашем понимании генетики, за что им была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине в 1958 году.

Пищевые мутанты Neurospora также нашли практическое применение; В одном из первых, хотя и косвенных, примеров военного финансирования науки в области биологических наук Бидл получил дополнительное финансирование исследований (от Фонда Рокфеллера и ассоциации производителей военных пайков) для разработки штаммов, которые можно было бы использовать для анализа питательных веществ. содержание продуктов питания, для обеспечения полноценного питания войск во Второй мировой войне .

Гипотеза и альтернативные интерпретации

В своей первой статье о Neurospora , опубликованной 15 ноября 1941 года в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences , Бидл и Татум отмечали, что «вполне логично предположить, что эти гены, которые сами являются частью системы, контролируют или регулировать определенные реакции в системе, действуя непосредственно как ферменты или определяя особенности ферментов», идея, которая была предложена, хотя и с ограниченной экспериментальной поддержкой, еще в 1917 году; они предложили новые доказательства в поддержку этой точки зрения и наметили программу исследований, которая позволит изучить ее более полно. К 1945 году Бидл, Татум и другие, работая с Neurospora и другими модельными организмами, такими как E. coli , получили значительные экспериментальные доказательства того, что каждый этап метаболического пути контролируется одним геном. В обзоре 1945 года Бидл предположил, что «ген можно представить как управляющий окончательной конфигурацией белковой молекулы и, таким образом, определяющий ее специфичность». Он также утверждал, что «по соображениям экономии эволюционного процесса можно было бы ожидать, что, за некоторыми исключениями, окончательная специфичность конкретного фермента будет определяться только одним геном». В то время широко считалось, что гены состоят из белков или нуклеопротеинов (хотя эксперимент Эйвери-Маклауда-Маккарти и связанные с ним работы начали ставить под сомнение эту идею). Однако предполагаемая связь между одним геном и одним белком-ферментом пережила белковую теорию структуры генов. В статье 1948 года Норман Горовиц назвал эту концепцию «гипотезой одного гена – одного фермента».

Несмотря на свою влиятельность, гипотеза «один ген – один фермент» не была бесспорной. Среди прочих Макс Дельбрюк скептически относился к тому, что на каждом этапе метаболического пути фактически участвует только один фермент. Для многих, кто согласился с результатами, это усилило связь между генами и ферментами, так что некоторые биохимики считали гены ферментами ; это согласовывалось с другими работами, такими как исследования репродукции вируса табачной мозаики (который, как известно, имел наследственные вариации и следовал той же схеме автокатализа , что и многие ферментативные реакции) и кристаллизации этого вируса в виде явно чистого белка. В начале 1950-х годов открытия Neurospora вызывали широкое восхищение, но в 1951 году преобладало мнение, что вывод, сделанный на их основе Бидлом, был огромным упрощением. Бидл писал в 1966 году, что после прочтения симпозиума по генам и мутациям в Колд-Спринг-Харборе 1951 года у него сложилось впечатление, что сторонников гипотезы «один ген — один фермент» «можно пересчитать по пальцам одной руки, оставив пару оставшихся пальцев». ». К началу 1950-х годов большинство биохимиков и генетиков считали ДНК наиболее вероятным кандидатом на физическую основу гена, и гипотеза «один ген — один фермент» была соответствующим образом интерпретирована.

Один ген – один полипептид

Приписывая генам обучающую роль, Бидл и Татум неявно наделяли гены информационной способностью. Это открытие легло в основу концепции генетического кода. Однако только после того, как были проведены эксперименты, показавшие, что ДНК является генетическим материалом, что белки состоят из определенной линейной последовательности аминокислот и что структура ДНК содержит линейную последовательность пар оснований, появилась четкая основа для решения этой проблемы. генетический код.

К началу 1950-х годов успехи биохимической генетики, частично вызванные исходной гипотезой, сделали гипотезу «один ген — один фермент» очень маловероятной (по крайней мере, в ее первоначальной форме). Начиная с 1957 года Вернон Ингрэм показали и другие с помощью электрофореза и 2D-хроматографии , что генетические вариации в белках (таких как серповидноклеточный гемоглобин ) могут быть ограничены различиями только в одной полипептидной цепи в мультимерном белке , что приводит к «один ген – один». вместо этого гипотеза «полипептида». По словам генетика Роуленда Х. Дэвиса , «к 1958 году — даже к 1948 году — один ген, один фермент больше не были гипотезой, которую нужно решительно защищать; это было просто название исследовательской программы».

В настоящее время подход «один ген – один полипептид» не может объяснить различные версии сплайсинга у многих эукариотических организмов, которые используют сплайсосому для индивидуального приготовления транскрипта РНК в зависимости от различных меж- и внутриклеточных сигналов окружающей среды. Это сращивание было обнаружено в 1977 году Филипом Шарпом и Ричардом Дж. Робертсом.

Возможное ожидание результатов Бидла и Татума

Историк Ян Сапп изучил разногласия в отношении немецкого генетика Франца Моевуса , который, как утверждали некоторые ведущие генетики 1940-х и 50-х годов, получил аналогичные результаты до знаменитой работы Бидла и Татума 1941 года. Работая над водорослями Chlamydomonas , Моевус опубликовал в 1930-х годах результаты, которые показали, что разные гены отвечают за разные ферментативные реакции при выработке гормонов, контролирующих размножение организма. Однако, как умело поясняет Сапп, эти результаты были оспорены другими, которые сочли данные статистически «слишком хорошими, чтобы быть правдой», и результаты не могли быть воспроизведены.

См. также

• Эдвард Лори Татум
• Джордж Уэллс Бидл
• Нейроспора красса
• Норман Горовиц (генетик)
• Центральная догма молекулярной биологии

Ссылки

• Фрутон Дж.С. (1999). Белки, ферменты, гены: взаимодействие химии и биологии . Нью-Хейвен: Издательство Йельского университета . ISBN  0-300-07608-8 .
• Кей Л.Е. (1993). Молекулярное видение жизни: Калифорнийский технологический институт, Фонд Рокфеллера и появление новой биологии . Нью-Йорк: Издательство Оксфордского университета . ISBN  0-19-511143-5 .
• Моранж М (1998). История молекулярной биологии . Кобб М (пер.). Кембридж: Издательство Гарвардского университета . ISBN  0-674-39855-6 .

Дальнейшее чтение

• Хикман М., Кэрнс Дж. (2003). «Столетие гипотезы одного гена и одного фермента» . Генетика . 163 (3): 839–841. дои : 10.1093/генетика/163.3.839 . ПМЦ   1462495 . ПМИД   12663526 .
• Горовиц Н.Х. (1995). «Один ген-один фермент: вспоминая биохимическую генетику» . Белковая наука . 4 (5): 1017–1019. дои : 10.1002/pro.5560040524 . ПМК   2143113 . ПМИД   7663338 .