Иммунопсихиатрия
Иммунопсихиатрия, по мнению Парианте, — это дисциплина, изучающая связь между мозгом и иммунной системой. Она отличается от психонейроиммунологии постулированием того, что поведение и эмоции регулируются периферическими иммунными механизмами. Депрессия , например, рассматривается как сбой в работе иммунной системы .
История
[ редактировать ]История, связывающая иммунную систему с психозом
[ редактировать ]С конца 1800-х годов ученые и врачи заметили возможную связь между иммунной системой и психическими расстройствами. [1] [2] [3] В 1876 году Александр Розенблюм, а позднее, в 1880-х годах, доктор Юлиус Вагнер-Яурегг , наблюдали, как у пациентов с нейросифилисом, сифилисом, распространившимся на нервную систему, наблюдалось уменьшение симптомов психоза после заражения малярией. [3] Затем, в 1920-х годах, Карл Меннингер заметил, как много пациентов, выздоравливающих или перенесших грипп, страдают психозом, похожим на тот, который наблюдается у пациентов с шизофренией. [1] Затем Мориц Трамер сообщает, что шизофрения связана с рождением ребенка в зимние или весенние месяцы (когда чаще всего заражаются гриппом). [1] Позже, в 1980-х годах, было проведено множество исследований, связывающих повышенный уровень заболеваемости шизофренией у пациентов с анамнезом пренатальных, послеродовых инфекций и особенно детских инфекций центральной нервной системы. [1] [4]
История: связь воспалительных состояний с изменениями настроения
[ редактировать ]Уильям Ослер в 1890-х годах заметил, что когда животные болеют, они становятся сонными, депрессивными, менее активными и, как правило, имеют более низкий аппетит. [2] Затем, в 1890-х годах, исследование сходства «больного поведения» этих животных и людей с депрессией привело ко все большему количеству исследований, показывающих повышенный уровень провоспалительных цитокинов среди людей с депрессией. Многие из этих ранних исследований поведения при болезни показали значительные различия во многих провоспалительных цитокинах, что возродило интерес к роли, которую иммунная система играет в психических расстройствах.
Современная модель иммунопсихиатрии
[ редактировать ]Современная теория иммунопсихиатрии теперь фокусируется на некоторых вариантах этой модели того, как окружающая среда приводит к биологическим изменениям, которые влияют на периферическую иммунную систему, а затем влияют на разум, настроение, поведение и реакцию на психиатрическое лечение. [3] Стресс приводит к активации симпатической нервной системы , которая высвобождает катехоламины (дофамин и норадреналин), которые увеличивают количество моноцитов, реагирующих на воспалительные сигналы ( DAMPS/MAMP ), что вызывает высвобождение провоспалительных цитокинов , которые затем позже достигают мозге и приводят к изменениям в метаболизме нейромедиаторов, передаче нейронных сигналов и, в конечном итоге, в поведении.
Поддержка роли иммунной системы, влияющей на настроение и поведение
[ редактировать ]Как цитокины могут достигать мозга и центральной нервной системы
[ редактировать ]- Проходя через более непроницаемые участки гематоэнцефалического барьера, вблизи околожелудочковых органов . [5] [6]
- Активный транспорт цитокинов в крови в обход гематоэнцефалического барьера. [5] [6]
- Активация эндотелиальных клеток, выстилающих сосуды головного мозга, которые позже высвобождают цитокины в центральную нервную систему. [5] [6]
- Цитокины связывают рецепторы на периферических афферентных нервах, которые затем передают сообщение в центральную нервную систему в специализированных областях мозга, которые высвобождают свои собственные цитокины. [5] [6]
- Набор моноцитов в кровь, которые затем попадают в мозг и высвобождают цитокины. [6]
Как цитокины могут вызывать изменения уровней нейротрансмиттеров, которые иногда можно обратить вспять.
[ редактировать ]Провоспалительные цитокины изменяют метаболизм нейротрансмиттеров и, как было документально подтверждено, вызывают снижение уровня серотонина, повышение активности индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO) (которая обычно катаболизирует триптофан и, как следствие, снижение синтеза серотонина), повышение уровня кинуренина (ведущее к снижению высвобождения глутамата и дофамина), снижению дофамина, а также снижению уровня экспрессии тирозингидроксилазы (которая необходима для выработки дофамина), повышению уровня хинолиновой кислоты , что приводит к большей активации рецептора NMDA и окислительному стрессу, ведущему к эксайтотоксичности и нейродегенерации. [6]
Кроме того, цитокины интерферон-альфа и IL-6 могут вызывать обратимое снижение уровня тетрагидробиоптерина в мозге (используемого в путях синтеза серотонина, дофамина и норадреналина). Однако ингибирование синтазы оксида азота , одного из последующих эффектов интерферона-альфа, может привести к обращению вспять этого снижения тетрагидробиоптерина. [6]
Как цитокины могут вызывать молекулярные и клеточные изменения, подобные тем, которые наблюдаются у пациентов с расстройствами настроения
[ редактировать ]Микроглия вырабатывает больше всего цитокинов из всех клеток головного мозга, реагирует на стресс и, вероятно, играет важную роль в реакции на стресс, поскольку обнаружено, что ее плотность увеличивается (но снижается общее количество) в различных частях мозга людей, перенесших стресс. покончили с собой из-за большого депрессивного расстройства, биполярного расстройства и шизофрении. [6]
На молекулярном уровне цитокины влияют на метаболизм глутамата в нервной системе и могут приводить к структурным изменениям с участием микроглии, аналогичным тем, которые наблюдаются у пациентов с депрессией. [6] TNF-альфа и IL-1 вследствие окислительного стресса за счет повышенного высвобождения активных форм кислорода и азота нарушают обратный захват и транспорт глутамата глиальными клетками, увеличивая высвобождение глутамата астроцитами и микроглией, что приводит к эксайтотоксическому состоянию. Эта потеря олигодендроцитов (упомянутых ранее астроцитов и микроглии) является ключевым маркером в структурном анализе мозга пациентов с депрессией. [6]
Как воспалительные цитокины могут нарушать передачу сигналов кортизола и ось HPA, наблюдаемую при психопатологиях
[ редактировать ]Гиппокамп помогает регулировать секрецию кортизола по оси HPA и имеет наибольшее количество глюкокортикоидных рецепторов в мозге. [8] Это делает его особенно чувствительным к стрессу, а связанное со стрессом повышение уровня кортизола. Кроме того, на нейроэндокринный ответ оси HPA влияет регуляция экспрессии глюкокортикоидных рецепторов в различных областях мозга. Многочисленные исследования показали, что «измененная чувствительность HPA к стрессу связана с повышенным риском психопатологии». Анализ истории стрессов в раннем детстве выявил значительные эпигенетические изменения в экспрессии глюкокортикоидных рецепторов.
Пациенты с повышенным уровнем хронических воспалительных цитокинов (например, пациенты с хроническим гепатитом С и другие, подвергающиеся инъекциям интерферона-альфа ), вызывают изменения в рецепторах глюкокортикоидов и высвобождении кортизола, аналогично пациентам с большой депрессией. У обоих наблюдается потеря нормального ритма кортизола. секреции в течение дня, и оба демонстрируют потерю функциональных глюкокортикоидных рецепторов, которые в противном случае уменьшили бы воспаление в организме. [6]
Сопутствующие результаты при большом депрессивном расстройстве
[ редактировать ]После исследований пациентов со значительным хроническим воспалением, например, тех, кто проходит терапию интерфероном-альфа по поводу гепатита С, показывающих связь с депрессивными симптомами, мало чем отличающуюся от «болезненного поведения» Ослера, были проведены дополнительные исследования большого депрессивного расстройства и его связи с воспалением. [2] Было проведено множество исследований, устанавливающих связь между воспалением и большим депрессивным расстройством на основе корреляции уровней цитокинов в крови, корреляции генов, связанных с воспалением, с реакцией на лечение и изменений цитокинов на терапию антидепрессантами.
Многие исследования, изучающие роль иммунной системы у пациентов с большим депрессивным расстройством, показали, что у таких пациентов снижается активность иммунных клеток, естественных клеток-киллеров и лимфоцитов, несмотря на достоверно повышенные уровни провоспалительных цитокинов (IL-6, TNF-альфа и С-реактивный белок). [2] [6] Депрессия также связана с уменьшением количества регуляторных Т-клеток, секретирующих противовоспалительные IL-10 и TGF-бета. [6] Различные исследования показали, что люди с депрессией также имеют более низкие уровни циркулирующего IL-10, TGF-бета, в дополнение к упомянутому повышенному уровню провоспалительного IL-6 в кровотоке. [6]
Антидепрессанты использовались, чтобы установить связь между воспалением и большим депрессивным расстройством. В исследованиях на людях, связывающих связь между воспалением и депрессией, было обнаружено, что прием антидепрессантов до ожидаемого воспалительного процесса снижает наблюдаемую тяжесть депрессии. Например, было обнаружено, что прием пароксетина перед лечением злокачественной меланомы и гепатита С уменьшает симптомы депрессии по сравнению с лицами, не получавшими пароксетин (антидепрессант). Было также обнаружено, что дополнительное экспериментальное подтверждение приема антидепрессанта перед инъекцией эндотоксина (вещества, которое, как известно, вызывает системное воспаление) уменьшает симптомы депрессии, о которых сообщают сами пациенты. [6] В исследованиях по использованию антидепрессантов у некоторых людей наблюдалось возвращение к нормальному уровню цитокинов при лечении депрессии. У пациентов с большим депрессивным расстройством, получающих антидепрессанты, наблюдается увеличение количества регуляторных Т-клеток и снижение уровня воспалительного IL-1 бета. [6] И, что еще важнее, пациенты с повышенным уровнем провоспалительных цитокинов или даже генов, связанных с повышенной провоспалительной активностью, с большей вероятностью будут иметь депрессию, резистентную к антидепрессантам. [6] [9]
Судя по всем этим исследованиям, наблюдается небольшая разница в симптомах большого депрессивного расстройства с воспалением и без него. Депрессия, связанная с воспалением, имеет тенденцию вызывать меньшее чувство вины/самонегативности, повышенную медлительность и отсутствие аппетита по сравнению с депрессией у людей без повышенного уровня системного воспаления. [6]
Предполагаемая роль иммунной системы при шизофрении и психотических расстройствах
[ редактировать ]Существует связь между эпизодами психоза и лицами с риском развития шизофрении, тяжестью шизофрении и антипсихотической терапией, особенно с уровнями IL-6 в крови, а также спинномозговой жидкости пациентов с шизофренией. [1]
После исследований, выявивших уникальность кинуреновой кислоты как единственного эндогенного (естественно встречающегося в организме) антагониста рецептора NMDA, а также тот факт, что психоз может быть вызван антагонизмом к рецептору NMDA, многочисленные исследования изучали и подтвердили уровни изменения этой кинуреновой кислоты, которые могут быть связаны с психоз. Более поздние исследования лекарств показали, что ингибирование ЦОГ1, которое увеличивает кинуреновую кислоту, может вызывать психотические симптомы. В нерандомизированных, неслепых клинических исследованиях было обнаружено, что селективные ингибиторы ЦОГ2, такие как целекоксиб, которые снижают уровень кинуреновой кислоты, уменьшают клиническую тяжесть шизофрении. [1] [10] Несмотря на обнадеживающие результаты, эти результаты еще предстоит подтвердить в рандомизированных клинических исследованиях с подтверждающими результатами, прежде чем их даже можно будет рассматривать для использования не по назначению.
Общее влияние на клиническую медицину
[ редактировать ]Общие результаты многих клинических испытаний комбинаций НПВП и антидепрессантов, предложенных для более тщательного лечения стандартного большого депрессивного расстройства и резистентного к лечению большого депрессивного расстройства, показывают, что текущая степень важности воздействия на воспалительный компонент расстройств настроения неясна. Смешанные результаты некоторых улучшений или их отсутствия в таких исследованиях, а также относительное отсутствие исследований, включающих достаточное количество пациентов с резистентной к лечению депрессией, отсутствие исследований пациентов с хроническим воспалением и депрессией, вызванной лечением, а также отсутствие стандартизированного определения повышенного хроническое воспалительное состояние оставляет желать лучшего в изучении воспалений и психических расстройств. [3]
Ссылки
[ редактировать ]- Парианте, CM (2015). «Психонейроиммунология или иммунопсихиатрия?» . Ланцет Психиатрия . 2 (3): 197–199. дои : 10.1016/S2215-0366(15)00042-5 . ПМК 4580988 . ПМИД 26359887 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Хандакер, Голам М; Казинс, Лесли; Дикин, Джулия; Леннокс, Белинда Р.; Йолкен, Роберт; Джонс, Питер Б. (март 2015 г.). «Воспаление и иммунитет при шизофрении: значение для патофизиологии и лечения» . Ланцет Психиатрия . 2 (3): 258–270. дои : 10.1016/s2215-0366(14)00122-9 . ISSN 2215-0366 . ПМЦ 4595998 . ПМИД 26359903 .
- ^ Jump up to: а б с д Консман, Ян Питер (март 2019 г.). «Воспаление и депрессия: нервная просьба к психиатрии не становиться невосприимчивой к интерпретации» . Фармацевтика . 12 (1): 29. дои : 10.3390/ph12010029 . ПМК 6469164 . PMID 30769887 .
- ^ Jump up to: а б с д Джонс, Бретт Д.М.; Даскалакис, Зафирис Дж.; Карвальо, Андре Ф.; Стробридж, Ребекка; Янг, Аллан Х.; Мулсант, Бенуа Х.; Хусейн, М. Ишрат (июль 2020 г.). «Воспаление как цель лечения расстройств настроения: обзор» . Открытый турнир BJPsych . 6 (4): е60. дои : 10.1192/bjo.2020.43 . ISSN 2056-4724 . ПМЦ 7345526 . ПМИД 32498754 .
- ^ Хандакер, генеральный директор; Данцер, Р.; Джонс, П.Б. (октябрь 2017 г.). «Иммунопсихиатрия: важные факты» . Психологическая медицина . 47 (13): 2229–2237. дои : 10.1017/S0033291717000745 . ISSN 0033-2917 . ПМЦ 5817424 . ПМИД 28418288 .
- ^ Jump up to: а б с д Ирвин, Майкл Р. (1 сентября 2011 г.). «Воспаление на стыке поведения и соматических симптомов» . Психиатрические клиники Северной Америки . Психосоматическая медицина. 34 (3): 605–620. дои : 10.1016/j.psc.2011.05.005 . ISSN 0193-953X . ПМК 3820277 . ПМИД 21889682 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р Харун, Ибрагим; Рэйсон, Чарльз Л.; Миллер, Эндрю Х. (январь 2012 г.). «Психонейроиммунология встречается с нейропсихофармакологией: трансляционные последствия влияния воспаления на поведение» . Нейропсихофармакология . 37 (1): 137–162. дои : 10.1038/нпп.2011.205 . ISSN 1740-634X . ПМК 3238082 . ПМИД 21918508 .
- ^ «Файл: Транспорт гематоэнцефалического барьера en.png» , Arc.Ask3.Ru , получено 17 ноября 2020 г.
- ^ Мэтьюз, Герберт Л.; Янусек, Линда Витек (1 января 2011 г.). «Эпигенетика и психонейроиммунология: Механизмы и модели» . Мозг, поведение и иммунитет . 25 (1): 25–39. дои : 10.1016/j.bbi.2010.08.009 . ISSN 0889-1591 . ПМК 2991515 . ПМИД 20832468 .
- ^ Ирвин, Майкл Р.; Коул, Стивен В. (сентябрь 2011 г.). «Взаимная регуляция нервной и врожденной иммунной систем» . Обзоры природы Иммунология . 11 (9): 625–632. дои : 10.1038/nri3042 . ISSN 1474-1741 . ПМК 3597082 . ПМИД 21818124 .
- ^ Хандакер, генеральный директор; Данцер, Р.; Джонс, П.Б. (октябрь 2017 г.). «Иммунопсихиатрия: важные факты» . Психологическая медицина . 47 (13): 2229–2237. дои : 10.1017/S0033291717000745 . ISSN 0033-2917 . ПМЦ 5817424 . ПМИД 28418288 .
