Костимуляция
Костимуляция представляет собой вторичный сигнал, на который полагаются иммунные клетки для активации иммунного ответа в присутствии антигенпрезентирующей клетки. [ 1 ] В случае Т-клеток для полной активации их иммунного ответа необходимы два стимула. Во время активации лимфоцитов костимуляция часто имеет решающее значение для развития эффективного иммунного ответа . Костимуляция необходима в дополнение к антигенспецифическому сигналу от их антигенных рецепторов.
Совместная стимуляция Т-клеток
[ редактировать ]Т-клеткам для полной активации требуются два сигнала. Первый сигнал, который является антигенспецифичным , передается через рецептор Т-клеток (TCR), который взаимодействует с молекулами пептида MHC на мембране антигенпрезентирующей клетки (APC) . Второй сигнал, костимулирующий сигнал, неспецифичен для антигена и обеспечивается взаимодействием между костимулирующими молекулами, экспрессируемыми на мембране АПК и Т-клетки. Это взаимодействие способствует и усиливает передачу сигналов TCR, но также может быть двунаправленным. [ 2 ] Костимулирующий сигнал необходим для пролиферации, дифференцировки и выживания Т-клеток. Активация Т-клеток без совместной стимуляции может привести к невосприимчивости Т-клеток (также называемой анергией ), апоптозу или приобретению иммунной толерантности . [ 3 ]
Аналогом костимулирующего сигнала является (ко-)ингибирующий сигнал, при котором ингибирующие молекулы взаимодействуют с различными сигнальными путями, чтобы остановить активацию Т-клеток. [ 2 ] Наиболее известными ингибирующими молекулами являются CTLA4 и PD1 , используемые в иммунотерапии рака. [ 2 ]
В биологии Т-клеток существует несколько костимулирующих молекул из разных семейств белков. В основном изучены те, которые принадлежат к суперсемейству иммуноглобулинов (IgSF) (таким как CD28 , B7, ICOS , CD226 или CRTAM) и суперсемейству рецепторов TNF (TNFRSF) (таким как 41-BB , OX40 , CD27 , GITR , HVEM , CD40 , БАФФР , БАФФ и другие). Кроме того, некоторые костимулирующие молекулы принадлежат к семейству TIM, семейству CD2/SLAM или семейству BTN/BTN-подобных. [ 2 ]
Поверхностная экспрессия различных костимулирующих молекул регулируется на транскрипционном и посттранскрипционном уровне, а также посредством эндоцитоза. [ 2 ] Динамика экспрессии рецептора обычно зависит от состояния клетки. Некоторые молекулы постоянно экспрессируются на нестимулированных клетках, например CD28, [ 4 ] другие только после срабатывания TCR, например 41-BB или CD27. [ 2 ] [ 5 ]
Механизм функции
[ редактировать ]В целом механизм функционирования костимулирующих молекул основан на перекрытии их сигнального пути с первичным сигналом (TCR) и индукции других, дистальных путей, часто использующих другие пути, что приводит к усилению сигнала TCR и экспрессии эффекторные гены. [ 2 ] Кроме того, костимулирующая передача сигналов также может иметь уникальный результат. [ 4 ]
Примером молекулы IgSF является одна из наиболее важных костимулирующих молекул, экспрессируемых на Т-клетках, CD28 , которая взаимодействует преимущественно с CD80 (B7.1) и CD86 (B7.2), а также с B7-H2 ( ICOS-L). ) у человека присутствует на мембране активированных АПК. Он конститутивно локализован, среди других важных сигнальных молекул Т-клеток, в центральном SMAC (супрамолекулярном комплексе активации) иммунологического синапса . [ 4 ] Его передача сигналов участвует в рекрутировании протеинкиназы Cθ (PKCθ), Ras GEF и Ras GRP в синапс. [ 4 ] [ 2 ] Более того, он индуцирует активность транскрипционных факторов NFAT и NFκB посредством взаимодействия со специфичной для лимфоцитов протеинтирозинкиназой (LCK) и GRB2 и/или активации фосшоинозитол-3-киназы ( PI3K ), что приводит к активации киназы Akt, стимулируя Т-клетки. пролиферация и продукция IL-2. [ 2 ] [ 4 ] Кроме того, он участвует в других биохимических функциях клетки, включая метаболизм Т-клеток, посттрансляционные модификации белков или ремоделирование цитоскелета. [ 4 ]
Другим костимулирующим рецептором, экспрессируемым на Т-клетках, является ICOS ( индуцибельный стимулятор Cos ), который взаимодействует с ICOS-L, экспрессируемым преимущественно на APC. Этот рецептор генетически тесно связан с CD28, но не может заменить его функцию. [ 2 ] [ 6 ] Среди многих сходств с CD28 он также индуцирует активность Akt посредством активации PI3K и способствует пролиферации. [ 2 ] [ 6 ] Однако существуют различия в этих путях, которые способствуют несоответствию между передачей сигналов CD28 и ICOS. [ 2 ] [ 6 ]
Передача сигнала через костимулирующие молекулы от TNFRSF часто включает взаимодействие с адаптерными белками TRAF для усиления стимуляции Т-клеток. [ 7 ] Например, 41-BB (CD137; TNFRSF9) представляет собой сигнальную молекулу, экспрессирующуюся в основном на Т-клетках, но также и на NK-клетках . Благодаря внеклеточному связыванию галектина 9 комплексы 41-BB сохраняются на мембране в предварительно собранном виде. [ 5 ] Он взаимодействует с адаптерными белками TRAF1 и TRAF2, которые участвуют в пути, в конечном итоге приводящем к транслокации NFκB в ядро, а также в пути MAPK/ERK . [ 5 ]
OX40 (CD134; TNFRSF4) — еще одна костимулирующая молекула, экспрессируемая после активации Т-клеток, но в более поздние моменты времени, поскольку она ингибирует апоптоз и увеличивает выживаемость через несколько дней после стимуляции. [ 8 ]
Совместная стимуляция различных типов Т-клеток
[ редактировать ]CD28 важен практически для всех типов Т-клеток, но некоторые другие костимулирующие молекулы экспрессируются в некоторых типах клеток больше, чем в других.
Было показано, что CD2 праймирует наивные Т-клетки (T N ) даже без CD28 или TCR. [ 2 ] Кроме того, CD27 представляет собой рецептор, конститутивно экспрессирующийся на TN ( его экспрессия снижается при стимуляции TCR) и усиливает пролиферацию Т-клеток. [ 9 ]
Дифференциация Т-хелперных клеток (TH ) на различные субпопуляции также частично зависит от их костимулирующих молекул. Было показано, что TIM1, TIM4, ICOS, CD3 или DR3 и несколько молекул из семейства SLAM индуцируют поляризацию в направлении T H 2. [ 2 ] [ 6 ] Напротив, CD27 и HVEM способствуют поляризации TH 1 . [ 2 ] Экспрессия OX40 и ICOS была связана с дифференцировкой и поддержанием Т-фоликулярных хелперов (T FH ). [ 8 ] Регуляторным Т-клеткам (T REG ) необходим сигнал CD28 для их генерации и сигнал ICOS для их периферического поддержания и выживания. Напротив, HVEM, GITR и CD30 подавляют их активность. [ 2 ] [ 4 ] [ 6 ]
Эффекторные Т-клетки в основном регулируются молекулами TNFRSF, такими как 41-BB, CD27, OX40, DR3 или GITR, которые усиливают их пролиферацию и выживаемость. [ 2 ]
Также было показано, что Т-клетки памяти ТМ требуют костимулирующих сигналов. Помимо CD28; Также было показано, что ICOS, 41-BB, OX40, TIM3, CD30, BTLA или CD27 играют роль в правильном формировании и последующей передаче сигналов TM . [ 2 ] [ 10 ]
Совместная стимуляция B-клеток
[ редактировать ]В-клетка связывает антигены с помощью своего BCR (мембраносвязанного антитела ), которое передает внутриклеточные сигналы В-клетке, а также побуждает В-клетку поглощать антиген, обрабатывать его и представлять на молекулах MHC II. Последний случай вызывает распознавание антигенспецифическими клетками Th2 или клетками Tfh, что приводит к активации B-клетки посредством связывания TCR с комплексом MHC-антиген. За этим следует синтез и презентация CD40L (CD154) на клетке Th2, который связывается с CD40 на В-клетке, таким образом, клетка Th2 может ко-стимулировать В-клетку. [ 11 ] Без этой совместной стимуляции В-клетка не может дальше размножаться. [ 12 ]
Костимуляция В-клеток альтернативно обеспечивается рецепторами комплемента . Микробы могут напрямую активировать систему комплемента, и компонент комплемента C3b связывается с микробами. После того, как C3b расщепляется на фрагмент iC3b (неактивное производное C3b), затем расщепляется до C3dg и, наконец, до C3d, которые продолжают связываться с микробной поверхностью, В-клетки экспрессируют рецептор комплемента CR2 (CD21), который связывается с iC3b, C3dg или С3д. [ 13 ] Это дополнительное связывание делает В-клетки в 100–10 000 раз более чувствительными к антигену. [ 14 ] CR2 на зрелых В-клетках образует комплекс с CD19 и CD81 . Этот комплекс называется корецепторным комплексом В-клеток из-за такого повышения чувствительности к антигену. [ 15 ]
Приложения
[ редактировать ]Абатацепт (Оренсия) — модулятор костимуляции Т-клеток, одобренный для лечения ревматоидного артрита . артритом . Считается, что цитокины, секретируемые активированными Т-клетками, инициируют и распространяют иммунологически обусловленное воспаление, связанное с ревматоидным Оренсия, растворимый гибридный белок , действует путем изменения костимулирующего сигнала, необходимого для полной активации Т-клеток. Белатацепт — еще одна новая молекула, которая проходит испытания в качестве лекарства против отторжения для использования при трансплантации почки.
Новый ко-стимулирующий суперагонистический препарат , TGN1412 , стал предметом клинических испытаний в больнице Нортвик-Парк в Лондоне . Испытание вызвало споры, поскольку шестеро добровольцев серьезно заболели через несколько минут после приема препарата.
По сути, костимулирующие молекулы действуют как «мигающие красные огни», которые взаимодействуют с Т-клеткой, сообщая, что материал, представленный материалом дендритной клетки, указывает на опасность. Дендритные клетки, демонстрирующие костимулирующие молекулы при представлении антигена, способны активировать Т-клетки. Напротив, Т-клетки, которые распознают антиген, представленный дендритной клеткой, не содержащей костимулирующие молекулы, обычно подвергаются апоптозу или могут перестать реагировать на будущие встречи с антигеном.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Костимуляция» , The Free Dictionary , получено 5 июля 2019 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р Чен, Липин ; Флис, Даллас Б. (апрель 2013 г.). «Молекулярные механизмы костимуляции и коингибирования Т-клеток» . Обзоры природы Иммунология . 13 (4): 227–242. дои : 10.1038/nri3405 . ISSN 1474-1741 . ПМЦ 3786574 . ПМИД 23470321 .
- ^ Алегре, Мария-Луиза; Фраувирт, Кеннет А.; Томпсон, Крейг Б. (декабрь 2001 г.). «Регуляция Т-клеток с помощью CD28 и CTLA-4» . Обзоры природы Иммунология . 1 (3): 220–228. дои : 10.1038/35105024 . ISSN 1474-1741 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г Эсенстен, Джонатан Х.; Хелу, Инес А.; Чопра, Гаурав; Вайс, Артур; Блюстоун, Джеффри А. (май 2016 г.). «Костимуляция CD28: от механизма к терапии» . Иммунитет . 44 (5): 973–988. doi : 10.1016/j.immuni.2016.04.020 . ПМЦ 4932896 . ПМИД 27192564 .
- ^ Jump up to: а б с Санчес-Полет, Альфонсо Р.; Лабиано, Сара; Родригес-Руис, Мария Э.; Аспиликуэта, Арантса; Эчеберрия, Иньяки; Боланьос, Элизабет; Ланг, Валери; Родригес, Мануэль; Аснар, М. Анжела; Юре-Кункель, Мэри; Мелеро, Игнатий (март 2016 г.). «Расшифровка передачи сигналов CD137 (4-1BB) при костимуляции Т-клеток для трансляции в успешную иммунотерапию рака» . Европейский журнал иммунологии . 46 (3): 513–522. дои : 10.1002/technology.201445388 . ПМИД 26773716 . S2CID 2200367 .
- ^ Jump up to: а б с д и Викенхайзер, Дэниел Дж.; Штумхофер, Джейсон С. (2016). «Костимуляция ICOS: друг или враг?» . Границы в иммунологии . 7 : 304. дои : 10.3389/fimmu.2016.00304 . ISSN 1664-3224 . ПМЦ 4979228 . ПМИД 27559335 .
- ^ Уорд-Кавана, Линдси К.; Лин, Вай Вай; Шеди, Джон Р.; Уэр, Карл Ф. (17 мая 2016 г.). «Суперсемейство рецепторов TNF в ко-стимулирующих и коингибирующих реакциях» . Иммунитет . 44 (5): 1005–1019. doi : 10.1016/j.immuni.2016.04.019 . ISSN 1074-7613 . ПМЦ 4882112 . ПМИД 27192566 .
- ^ Jump up to: а б Фу, Наньнан; Се, Фан; Сунь, ЧжунВэнь; Ван, Цинь (2021). «Ось OX40/OX40L регулирует дифференцировку Т-фолликулярных хелперных клеток: последствия для аутоиммунных заболеваний» . Границы в иммунологии . 12 : 670637. дои : 10.3389/fimmu.2021.670637 . ISSN 1664-3224 . ПМЦ 8256170 . ПМИД 34234777 .
- ^ Лютфи, Форат; Ву, Лонг; Саншайн, Сара; Цао, Сюэфан (22 сентября 2021 г.). «Нацеливание на путь CD27-CD70 для улучшения результатов как иммунотерапии контрольных точек, так и аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток» . Границы в иммунологии . 12 : 715909. дои : 10.3389/fimmu.2021.715909 . ISSN 1664-3224 . ПМЦ 8493876 . ПМИД 34630390 .
- ^ Лю, Цинцзюнь; Сунь, Чжунцзе; Чен, Лигун (01 августа 2020 г.). «Т-клетки памяти: стратегии оптимизации иммунотерапии опухолей» . Белок и клетка . 11 (8): 549–564. дои : 10.1007/s13238-020-00707-9 . ISSN 1674-8018 . ПМЦ 7381543 . ПМИД 32221812 .
- ^ Джейнвей Калифорния, Трэверс П., Уолпорт М., Шломчик М. (2001). Иммунобиология 5: Иммунная система в здоровье и болезни, 5-е изд. Нью-Йорк: Паб Garland, ISBN 0-8153-3642-X
- ^ Ноэль, Р.Дж.; Рой, М.; Шепард, DM; Стаменкович И.; Ледбеттер, Дж.А.; Аруффо, А. (1992). «Белок массой 39 кДа на активированных Т-хелперных клетках связывает CD40 и передает сигнал родственной активации В-клеток» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (14): 6550–6554. Бибкод : 1992PNAS...89.6550N . дои : 10.1073/pnas.89.14.6550 . ПМЦ 49539 . ПМИД 1378631 .
- ^ Фрэнк К., Аткинсон Дж. П. (2001). «Система дополнений». В Остин К.Ф., Фрэнк К., Аткинсон Дж.П., Кантор Х. ред. Иммунологические заболевания Самтера, 6-е изд. Том. 1, с. 281–298, Филадельфия: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс, ISBN 0-7817-2120-2
- ^ Демпси, PW; Эллисон, Мэн; Аккараджу, С.; Гуднау, CC; Фирон, DT (1996). «C3d комплемента как молекулярный адъювант: соединение врожденного и приобретенного иммунитета». Наука . 271 (5247): 348–350. Бибкод : 1996Sci...271..348D . дои : 10.1126/science.271.5247.348 . ПМИД 8553069 . S2CID 43201833 .
- ^ Аббас АК, Лихтман АХ (2003). Клеточная и молекулярная иммунология, 5-е изд. Филадельфия: Сондерс, ISBN 0-7216-0008-5 .