✖


Jump to content

Фатальная бессонница

Фатальная бессонница
Краниальная визуализация пациента с FFI. При МРТ наблюдаются аномальные сигналы в двусторонней лобно-теменной подкорковой области. МРА показала более мелкие дистальные ветви мозговых артерий.
Специальность Неврология , Психиатрия , Медицина сна , Невропатология
Симптомы Прогрессирующая бессонница, атаксия, двоение в глазах, потеря веса, высокое кровяное давление, повышенная потливость.
Осложнения Постоянное состояние гипнагогии на более поздних стадиях болезни.
Обычное начало 45–50 лет [1]
Типы Фатальная семейная бессонница, спорадическая фатальная бессонница. [2]
Причины Генетическая мутация , спорадическая форма (очень редко).
Факторы риска Семейная история
Метод диагностики Подозрение на основании симптомов, подтвержденных исследованием сна , ПЭТ-сканированием и генетическим тестированием (при подозрении на семейную форму) [3]
Дифференциальный диагноз Болезнь Альцгеймера , лобно-височная деменция , другие трансмиссивные губчатые энцефалопатии. [4]
Профилактика Никто
Уход Поддерживающий уход [2]
Медикамент Никто
Прогноз Всегда фатально
Частота Известно, что 70 семей по всему миру являются носителями гена, связанного с этим заболеванием, диагностировано 37 спорадических случаев (по состоянию на 20 сентября 2022 г.).

Фатальная бессонница — чрезвычайно редкое нейродегенеративное прионное заболевание , отличительным симптомом которого являются проблемы со сном . [2] Большинство случаев являются семейными ( фатальная семейная бессонница [FFI]) и обусловлены мутацией гена PRNP , а остальные случаи возникают спорадически ( спорадическая фатальная бессонница [sFI]). Проблемы со сном обычно начинаются постепенно и со временем ухудшаются. [4] В конце концов, у пациента развивается тотальная бессонница ( возбуждающая агрипния ), что чаще всего приводит к появлению других симптомов, таких как проблемы с речью , проблемы с координацией и деменция . [5] Это приводит к смерти в течение периода от нескольких месяцев до нескольких лет, и не существует известного лечения, модифицирующего заболевание . [2]

Признаки и симптомы

[ редактировать ]

Заболевание имеет четыре стадии: [6]

  1. Характеризуется усилением бессонницы , приводящей к паническим атакам , паранойе и фобиям . Этот этап длится около четырех месяцев.
  2. Становятся заметными галлюцинации и панические атаки, продолжающиеся около пяти месяцев.
  3. Полная неспособность спать сопровождается быстрой потерей веса . Это длится около трёх месяцев.
  4. Деменция , во время которой человек становится невосприимчивым или немым в течение шести месяцев, является последней стадией заболевания, после которой наступает смерть.

Клинически ИФН проявляется нарушением цикла сна-бодрствования, дизавтономией , двигательными нарушениями и нервно-психическими расстройствами.

Другие симптомы включают обильное потоотделение, миоз (узкие зрачки), внезапное наступление менопаузы или импотенцию , ригидность шеи, повышение артериального давления и частоты сердечных сокращений. Спорадическая форма заболевания часто проявляется двоением в глазах . Также часто наблюдаются длительные запоры. По мере прогрессирования заболевания человек застревает в состоянии предсонной неопределенности, или гипнагогии , которое у здоровых людей представляет собой состояние непосредственно перед сном. На этих стадиях люди часто и неоднократно двигают конечностями, как будто они во сне. [7]

Возраст начала варьирует от 13 до 60 лет, в среднем 50 лет. [8] Заболевание можно обнаружить до начала с помощью генетического тестирования. [9] Смерть обычно наступает через 6–36 месяцев от начала заболевания. Проявления заболевания значительно варьируются от человека к человеку, даже среди людей в одной семье; Например, при спорадической форме о проблемах со сном обычно не сообщается, а ранними симптомами являются атаксия , когнитивные нарушения и двоение в глазах. [10]

Причина

[ редактировать ]
Идиограмма хромосомы 20, показывающая гена PRP расположение

Фатальная семейная бессонница — редкое наследственное прионное заболевание, связанное с мутацией PRNP . Ген, который обеспечивает инструкции по созданию прионного белка PrP. С , расположен на коротком плече хромосомы 20 в позиции р13. [11] Лица с FFI или семейной болезнью Крейтцфельдта-Якоба (fCJD) несут мутацию в кодоне 178 гена прионного белка. FFI также неизменно связан с наличием кодона метионина в положении 129 мутантного аллеля, тогда как fCJD связан с присутствием кодона валина в этом положении. Заболевание возникает при замене аминокислоты в положении 178, в которой обнаруживается аспарагин вместо нормальной аспарагиновой кислоты . Это должно сопровождаться метионином в положении 129. [12]

FFI — аутосомно-доминантное заболевание, вызванное миссенс-мутацией GAC-AAC в кодоне 178 гена прионного белка PRNP , расположенного на хромосоме 20, а также наличием полиморфизма метионина в положении 129 мутантного аллеля. Патологически FFI характеризуется преимущественно таламической дегенерацией, особенно в медио-дорсальном и антеровентральном ядрах . [13] Фенотипическая изменчивость является загадочной особенностью FFI. [14]

Патофизиология

[ редактировать ]

Учитывая его поразительное клиническое и нейропатологическое сходство с фатальной семейной бессонницей (FFI), генетической прионной болезнью, связанной с точечной мутацией в кодоне 178 (D178N) в PRNP в сочетании с метионином в кодоне 129, подтип MM2T также известен как спорадическая FI. СФИ). Исследования передачи с использованием восприимчивых трансгенных мышей последовательно продемонстрировали, что один и тот же штамм приона связан как с sFI, так и с FFI. В отличие от того, что было правилом для наиболее распространенных нейродегенеративных заболеваний, сФИ встречается реже, чем его генетический аналог. В то время как выявленные пациенты с FFI многочисленны и принадлежат >50 семьям во всем мире, на сегодняшний день зарегистрировано только около 30 случаев CJD MM2T и несколько случаев со смешанными признаками MM2T и MM2C (MM2T+C).

Само по себе присутствие прионов вызывает снижение использования глюкозы таламусом и легкий гипометаболизм поясной извилины . Степень этого симптома варьируется в зависимости от двух вариантов заболевания: при наличии гомозигот по метионину/валину, по метионину в кодоне 129 и гетерозигот которые являются наиболее тяжелыми в последнем случае. [15] Учитывая взаимосвязь между участием таламуса в регуляции сна и бодрствования, можно выявить причинно-следственную связь, которую часто называют причиной. [16] [17]

Диагностика

[ редактировать ]

Диагноз ставится на основании симптомов и может быть подтвержден исследованием сна , ПЭТ-сканированием и генетическим тестированием, если в семье пациента есть история заболевания. Как и в случае других прионных заболеваний, диагноз может быть подтвержден только вскрытием посмертным головного мозга.

Конверсия, вызванная землетрясением в реальном времени (RT-QuIC), высокочувствительный анализ, который обнаруживает мельчайшие количества PrP. наук в спинномозговой жидкости (СМЖ) чувствительность составляет 50% при FFI и sFI. [Кракко и др. Handb Clin Neurol 2018] [Mock et al. Лыжная респ. 2021] Однако эта низкая чувствительность может измениться, поскольку исследование проводилось на небольшом количестве случаев, а технология RT-QuIC постоянно развивается.

Тест, измеряющий скорость церебрального метаболизма глюкозы с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), называемый [18F]-ФДГ-ПЭТ, продемонстрировал тяжелый двусторонний гипометаболизм таламуса при FFI и sFI, также на самых ранних стадиях заболевания. . Затем этот гипометаболизм распространяется, в конечном итоге затрагивая большинство областей коры. [Кортелли и др. Мозг 2006] Сложность и стоимость этого теста в настоящее время препятствуют его использованию в рутинной диагностике.

Дифференциальный диагноз

[ редактировать ]

и другие заболевания, связанные с прионным белком млекопитающих . Известны [18] Некоторые из них являются трансмиссивными ( ТГЭ , включая FFI), такие как куру , губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота (ГЭКРС, также известная как коровье бешенство) у крупного рогатого скота и хроническая истощающая болезнь у американских оленей и американских лосей в некоторых районах США и Канады, а также как болезнь Крейтцфельдта-Якоба (БКЯ). До недавнего времени считалось, что прионные заболевания передаются только при прямом контакте с инфицированной тканью, например, при употреблении в пищу инфицированной ткани, переливании или трансплантации; Исследования показывают, что прионы могут передаваться аэрозолями, но широкая общественность не подвергается риску заражения воздушно-капельным путем. [19]

Лечение

[ редактировать ]

Лечение предполагает паллиативную помощь . [2] Существуют противоречивые данные об использовании снотворных средств , включая барбитураты , для лечения этого заболевания. [20] [21] Симптомы фатальной семейной бессонницы можно лечить с помощью лекарств. [ противоречивый ]

Клоназепам может быть назначен для лечения мышечных спазмов, а эсзопиклон или золпидем могут быть назначены для лечения бессонницы. Однако эти препараты не работают в долгосрочной перспективе. [22] [ нужен лучший источник ]

Прогноз

[ редактировать ]

Как и все прионные заболевания, это заболевание всегда приводит к летальному исходу. [23] [2] Продолжительность жизни колеблется от семи месяцев до шести лет, [2] в среднем 18 месяцев. [23]

Эпидемиология и история

[ редактировать ]
Гипнограмма, сравнивающая характер сна здорового человека из контрольной группы с пятью пациентами с FFI, у которых наблюдается снижение эффективности сна и нарушение циклов сна. [W: проснуться; Р: быстрый сон; N1-3: Стадии медленного сна].

Фатальная бессонница была впервые описана Элио Лугарези и соавт. в 1986 году.

В 1998 году во всем мире было известно, что 40 семей являются носителями гена FFI: восемь немецких, пять итальянских, четыре американских, две французские, две австралийские, две британские, одна японская и одна австрийская. [24] В Стране Басков в Испании в период с 1993 по 2005 год было зарегистрировано 16 семейных случаев мутации 178N, связанных с двумя семьями с общим предком в 18 веке. [25] В 2011 году к этому списку добавилась еще одна семья, когда исследователи обнаружили первого мужчину в Нидерландах, у которого был диагностирован FFI. Хотя он прожил в Нидерландах 19 лет, он был египетского происхождения. [26] Другие прионные заболевания аналогичны FFI и могут быть связаны с ним, но в них отсутствует мутация гена D178N . [7]

По состоянию на 20 сентября 2022 г. диагностировано 37 случаев спорадической фатальной бессонницы. [3] В отличие от FFI, у пациентов с sFI нет мутации D178N в гене PRNP -приона; все они имеют разные мутации в одном и том же гене, вызывающие по метионину гомозиготность в кодоне 129. [27] [28] Тем не менее, присутствие метионина вместо валина (Val129) является причиной спорадической формы заболевания. Нацеливание на эту мутацию было предложено в качестве стратегии лечения или, возможно, как лекарство от болезни. [29]

Сильвано, 1983, Болонья, Италия.

[ редактировать ]

В конце 1983 года итальянский невролог и эксперт по сну доктор Игнацио Ройтер принял пациента в Болонского университета институте сна больницы . Мужчина, известный только как Сильвано, в редкий момент сознания решил записаться для будущих исследований и пожертвовать свой мозг для исследований в надежде найти лекарство для будущих жертв. [30]

В 1986 году Лугарези и его коллеги впервые назвали и подробно описали клинические и гистопатологические особенности фатальной семейной бессонницы (FFI) [Lugaresi et al. НЭМ]. Этот отчет был в основном основан на пациенте по имени Сильвано, которому в 1983 году доктор Игнацио Ройтер диагностировал нарушение сна. Доктор Ройтер передал дело профессору Элио Лугарези, известному эксперту по сну, который вместе со своими коллегами провел расширенный анализ сна. Поскольку состояние Сильвано быстро ухудшалось, Лугарези организовал посмертное невропатологическое исследование головного мозга, которое должен был провести доктор Гамбетти, бывший стажер Лугарези. Сотрудничество этих двух групп привело к публикации в 1986 году [27]. В то время прионная болезнь не подозревалась из-за отсутствия гистологических данных, связанных с прионами, и замороженной ткани головного мозга для расширенного анализа. Однако благодаря преданности доктора Ройтера и семьи Сильвано было получено больше случаев, в результате чего FFI был классифицирован как семейное прионное заболевание, связанное с генетической мутацией 178Asn. [Медори и др. НЭЖМ, 1992]

Неназванный американский пациент, 2001 г.

[ редактировать ]

В статье, опубликованной в 2006 году, Шенкейн и Монтанья писали о 52-летнем американце, который смог превысить среднее время выживания почти на один год с помощью различных стратегий, включающих витаминную терапию и медитацию , различные стимуляторы и снотворные средства и даже полный курс лечения. сенсорная депривация в попытке вызвать сон ночью и повысить бдительность в течение дня. Он успел за это время написать книгу и проехать сотни миль, но, тем не менее, в ходе испытаний мужчина поддался классической четырехстадийной прогрессии болезни. [30]

Египтянин, 2011 г., Нидерланды.

[ редактировать ]
Хронология пациента FFI (такая же, как и выше)

В 2011 году первый зарегистрированный случай заболевания в Нидерландах произошел у 57-летнего мужчины египетского происхождения. Мужчина обратился с симптомами двоения в глазах и прогрессирующей потери памяти. Его семья также отметила, что в последнее время он стал дезориентированным, параноидальным и спутанным. Хотя во время повседневной деятельности он имел тенденцию засыпать случайным образом, во время обычного медленноволнового сна у него были яркие сны и случайные мышечные подергивания. Через четыре месяца после появления этих симптомов у него начались судороги в руках, туловище и нижних конечностях во время бодрствования. Человек умер в возрасте 58 лет, через семь месяцев после появления симптомов. Вскрытие атрофию выявило легкую лобной коры и умеренную атрофию таламуса . Последнее является одним из наиболее распространенных признаков FFI. [26]

Исследовать

[ редактировать ]

По-прежнему с неясной пользой для людей, ряд методов лечения имели предварительный успех в замедлении прогрессирования заболевания на животных моделях, включая полисульфат пентозана , мепакрин и амфотерицин B. [3] По состоянию на 2016 год исследование по изучению доксициклина . , проводится [3] [31]

В 2009 году для FFI была изготовлена ​​модель мыши. Эти мыши экспрессировали гуманизированную версию белка PrP, которая также содержит мутацию D178N FFI. [32] У этих мышей, по-видимому, становится все меньше и короче периоды непрерывного сна, повреждения таламуса и ранняя смерть, как и у людей с FFI. [ нужна ссылка ]

Прионный альянс был основан дуэтом мужа и жены Эриком Миникелем и Соней Валлаб после того, как у матери Валлаба было диагностировано смертельное заболевание. [33] Они проводят исследования в Институте Броуда с целью разработки методов лечения прионных заболеваний человека. Другие исследовательские интересы включают выявление биомаркеров для отслеживания прогрессирования прионного заболевания у живых людей. [34] [35]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ «Роковая семейная бессонница» . НОРД (Национальная организация по редким заболеваниям) . Проверено 21 сентября 2022 г.
  2. ^ Jump up to: а б с д и ж г «Смертельная бессонница – неврологические расстройства» . Руководства Merck Профессиональная версия . Проверено 17 мая 2019 г.
  3. ^ Jump up to: а б с д «Фатальная семейная бессонница» . Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD) – программа NCATS . Проверено 17 мая 2019 г.
  4. ^ Jump up to: а б «Роковая семейная бессонница» . НОРД (Национальная организация по редким заболеваниям) . Проверено 17 мая 2019 г.
  5. ^ «Роковая бессонница». Руководство Мерк . Проверено 4 мая 2018 г.
  6. ^ Тернер Р. «Умирание от сна: фатальная семейная бессонница (FFI)» . www.world-of-lucid-dreaming.com . Проверено 22 марта 2018 г.
  7. ^ Jump up to: а б Кортелли П., Гамбетти П., Монтанья П., Лугарези Э. (июнь 1999 г.). «Фатальная семейная бессонница: клинические особенности и молекулярная генетика». Журнал исследований сна . 8 (Приложение 1): 23–29. дои : 10.1046/j.1365-2869.1999.00005.x . ПМИД   10389103 . S2CID   24399165 .
  8. ^ «Эпизод 25: Фатальная бессонница» . Obscura: Подкаст о настоящих преступлениях .
  9. ^ Макс Д.Т. (май 2010 г.). «Тайны сна» . Нэшнл Географик . Том. 217, нет. 5. с. 74.
  10. ^ «Фатальная бессонница – неврологические расстройства» .
  11. ^ «Ген PRNP» . Домашний справочник по генетике . Проверено 22 марта 2018 г.
  12. ^ Хан З., Санкари А., Боллу ПК (2024). «Роковая семейная бессонница» . СтатПерлз . Издательство StatPearls. ПМИД   29489284 .
  13. ^ Се К., Чен Ю., Чу М., Цуй Ю., Чэнь З., Чжан Дж. и др. (2022). «Специфический структурно-метаболический паттерн таламических субъядер при фатальной семейной бессоннице: исследование ПЭТ/МРТ» . НейроИмидж. Клинический . 34 : 103026. doi : 10.1016/j.nicl.2022.103026 . ПМК   9065920 . ПМИД   35504222 .
  14. ^ Чжан Дж., Чу М., Тянь З., Се К., Цуй Ю., Лю Л. и др. (март 2022 г.). «Клинический профиль фатальной семейной бессонницы: фенотипические вариации в 129 полиморфизмах и географических регионах» . Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии . 93 (3): 291–297. дои : 10.1136/jnnp-2021-327247 . ПМК   8862016 . ПМИД   34667102 .
  15. ^ Кортелли П., Перани Д., Парчи П., Грасси Ф., Монтанья П., Де Мартин М. и др. (июль 1997 г.). «Церебральный метаболизм при фатальной семейной бессоннице: связь с продолжительностью, невропатологией и распределением прионного белка, устойчивого к протеазе». Неврология . 49 (1): 126–133. дои : 10.1212/wnl.49.1.126 . ПМИД   9222180 .
  16. ^ Костина А., Алама А., МакГинтия Д., Алама Н. (2023). «Гомеостаз сна». Энциклопедия сна и циркадных ритмов . стр. 39–47. дои : 10.1016/B978-0-12-822963-7.00243-7 . ISBN  978-0-323-91094-1 .
  17. ^ Мортон Эй Джей (май 2013 г.). «Циркадные расстройства и нарушения сна при болезни Хантингтона». Экспериментальная неврология . 243 : 34–44. дои : 10.1016/j.expneurol.2012.10.014 . ПМИД   23099415 .
  18. ^ Берчелл Дж. Т., Панегирес ПК (2016). «Прионные болезни: иммуномишени и терапия» . Иммуномишени и терапия . 5 : 57–68. дои : 10.2147/ITT.S64795 . ПМЦ   4970640 . ПМИД   27529062 .
  19. ^ Мошер Д. (13 января 2011 г.). «Прионы, переносимые по воздуху, создают 100-процентный смертельный запах» . Проводной . Проверено 20 мая 2011 г.
  20. ^ Тернер Р. «Человек, который никогда не спал: Майкл Корк» . Мир осознанных сновидений . Проверено 20 мая 2011 г.
  21. ^ Шенкейн Дж., Монтанья П. (сентябрь 2006 г.). «Самолечение фатальной семейной бессонницы. Часть 1: что такое FFI?» . МедГенМед . 8 (3):65. ПМК   1781306 . ПМИД   17406188 .
  22. ^ «Фатальная семейная бессонница: все, что вам нужно знать» . Медицинские новости сегодня . 14 апреля 2020 г. Проверено 27 февраля 2023 г.
  23. ^ Jump up to: а б Шенкейн Дж., Монтанья П. (сентябрь 2006 г.). «Самолечение фатальной семейной бессонницы. Часть 1: что такое FFI?» . МедГенМед . 8 (3):65. ПМК   1781306 . ПМИД   17406188 .
  24. ^ Монтанья П., Гамбетти П., Кортелли П., Лугарези Э. (март 2003 г.). «Семейная и спорадическая фатальная бессонница». «Ланцет». Неврология . 2 (3): 167–176. дои : 10.1016/S1474-4422(03)00323-5 . ПМИД   12849238 . S2CID   20822956 .
  25. ^ Парчи П., Капеллари С., Чин С., Шварц Х.Б., Шектер Н.П., Баттс Дж.Д. и др. (июнь 1999 г.). «Подтип спорадической прионной болезни, имитирующий фатальную семейную бессонницу». Неврология . 52 (9): 1757–1763. дои : 10.1016/S0304-4858(07)74572-9 . ПМИД   10371520 .
  26. ^ Jump up to: а б Янсен С., Парчи П., Йеллес Б., Гоу А.А., Беундерс Г., ван Спаендонк Р.М. и др. (август 2011 г.). «Первый случай фатальной семейной бессонницы (FFI) в Нидерландах: пациент египетского происхождения с четырьмя повторными отложениями тау одновременно». Невропатология и прикладная нейробиология . 37 (5): 549–553. дои : 10.1111/j.1365-2990.2010.01126.x . ПМИД   20874730 . S2CID   30722366 .
  27. ^ Мехта Л.Р., Хаддлстон Б.Дж., Скалабрин Э.Дж., Бернс Дж.Б., Зоу В.К., Гамбетти П. и др. (июль 2008 г.). «Спорадическая фатальная бессонница, маскирующаяся под паранеопластический мозжечковый синдром» . Архив неврологии . 65 (7): 971–973. дои : 10.1001/archneur.65.7.971 . ПМИД   18625868 .
  28. ^ Муди К.М., Шенбергер Л.Б., Мэддокс Р.А., Зу В.К., Кракко Л., Кали I (октябрь 2011 г.). «Спорадическая фатальная бессонница у молодой женщины: диагностическая задача: отчет о случае» . Отчет о деле. БМК Неврология . 11 :136. дои : 10.1186/1471-2377-11-136 . ПМК   3214133 . ПМИД   22040318 .
  29. ^ Табаи Дамаванди П., Дав М.Т., Пикерсгилл Р.В. (сентябрь 2017 г.). «Обзор лекарственной терапии спорадической фатальной бессонницы» . Прион . 11 (5): 293–299. дои : 10.1080/19336896.2017.1368937 . ПМЦ   5639864 . ПМИД   28976233 .
  30. ^ Jump up to: а б Шенкейн Дж., Монтанья П. (сентябрь 2006 г.). «Самоконтроль фатальной семейной бессонницы. Часть 2: описание случая» . МедГенМед . 8 (3):66. ПМК   1781276 . ПМИД   17406189 .
  31. ^ Форлони Дж., Теттаманти М., Лукка У., Альбанезе И., Куальо Э., Кьеза Р. и др. (21 мая 2015 г.). «Профилактическое исследование у субъектов, подверженных риску фатальной семейной бессонницы: инновационный подход к редким заболеваниям» . Прион . 9 (2): 75–79. дои : 10.1080/19336896.2015.1027857 . ПМК   4601344 . ПМИД   25996399 .
  32. ^ Джексон В.С., Борковски А.В., Фаас Х., Стил А.Д., Кинг О.Д., Уотсон Н. и др. (август 2009 г.). «Спонтанное возникновение прионной инфекционности у мышей, страдающих фатальной семейной бессонницей» . Нейрон . 63 (4): 438–450. дои : 10.1016/j.neuron.2009.07.026 . ПМЦ   2775465 . ПМИД   19709627 .
  33. ^ Клэнси К. (15 января 2019 г.). «Неутомимый крестовый поход одной пары, чтобы остановить генетического убийцу» . Проводной .
  34. ^ «Соня Валлабх» . Броудский институт . 20 августа 2015 года . Проверено 21 января 2019 г. [ самостоятельно опубликованный источник? ]
  35. ^ «Прионный Альянс» . www.prionalliance.org . Проверено 21 января 2019 г. [ самостоятельно опубликованный источник? ]
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Fatal_insomnia&oldid=1234780649"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: c93e3883f47d484cd002d9e5a279f1f4__1721088960
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/c9/f4/c93e3883f47d484cd002d9e5a279f1f4.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Fatal insomnia - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)