ТОП1
| ТОП1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | TOP1 , TOPI, топоизомераза (ДНК) I, ДНК-топоизомераза I | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 126420 ; МГИ : 98788 ; Гомологен : 2467 ; GeneCards : ТОП1 ; ОМА : ТОП1 - ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ДНК-топоизомераза 1 — это фермент , который у человека кодируется TOP1 геном . Это ДНК-топоизомераза , фермент, который катализирует временный разрыв и повторное соединение одной цепи ДНК .
Функция
[ редактировать ]Этот ген кодирует ДНК-топоизомеразу — фермент, который контролирует и изменяет топологические состояния ДНК во время транскрипции. Этот фермент катализирует временный разрыв и повторное соединение одной цепи ДНК, что позволяет разорванной цепи вращаться вокруг неповрежденной цепи. [ 5 ] таким образом изменяя топологию ДНК. Этот ген локализован на 20-й хромосоме и имеет псевдогены, расположенные на 1-й и 22-й хромосомах. [ 6 ]
Механизм
[ редактировать ]По мнению Шампу, [ 7 ] топоизомеразы типа IB, включая TOP1, образуют ковалентный промежуточный продукт, в котором тирозин активного центра прикрепляется к 3'-фосфатному концу расщепленной цепи, а не к 5'-фосфатному концу.
Было обнаружено, что эукариотические топоизомеразы I разрывают ДНК, отдавая предпочтение последовательности нуклеотидов, простирающейся от положений -4 до -1 от разрыва. Предпочтительными нуклеотидами в разрезаемой цепи являются 5'-(A/T)(G/C)(A/T)T-3' с ферментом, ковалентно связанным с остатком -1 T, хотя иногда используется остаток C. находится в позиции -1.
Белок TOP1 человека разделен на четыре области. 214 N -концевых аминокислот необходимы для релаксации суперспирализации активности in vitro имеется четыре сигнала ядерной локализации и сайты для взаимодействия с другими клеточными белками , и внутри N-концевого домена . За N-концевым доменом следует высококонсервативный основной домен из 421 аминокислоты, содержащий все каталитические остатки, за исключением тирозина активного центра . За ним следует плохо консервативный линкерный домен из 77 аминокислот. Наконец, имеется С-концевой домен из 53 аминокислот. Активный сайт Tyr 723 находится в С-концевом домене.
Как далее резюмировали Помье и Сеол и др., [ 5 ] [ 8 ] TOP1 разрушает ДНК в результате реакции переэтерификации с использованием тирозина активного центра в качестве нуклеофила , который атакует фосфодиэфирный остов ДНК. После того как TOP1 ковалентно присоединяется к 3'-концу разорванной цепи, суперспирализация ДНК ослабляется за счет контролируемого вращения ДНК вокруг неповрежденной цепи. Затем 5'-гидроксильный конец разорванной цепи ДНК может обратить вспять фосфотирозильную связь, что позволяет высвободить TOP1 и повторно связать ДНК. Реакции разрыва и закрытия происходят быстро, в секунду может происходить около 100 циклов.
Торможение
[ редактировать ]Кратковременно прикрепленная ковалентно связанная структура TOP1-ДНК на 3'-конце расщепленной одиночной цепи ДНК называется комплексом расщепления TOP1-ДНК, или TOP1cc. TOP1cc является специфической мишенью ингибиторов TOP1 . Одним из первых ингибиторов, нацеленных на TOP1, является иринотекан . Иринотекан — аналог цитотоксического природного алкалоида камптотецина , полученного из китайского дерева Camptotheca acuminata . [ 9 ] Иринотекан особенно эффективен благодаря своему метаболическому продукту SN-38 . Иринотекан и SN-38 действуют путем улавливания подмножества комплексов расщепления TOP1-ДНК, тех, которые содержат гуанин +1 в последовательности ДНК. [ 5 ] Одна молекула иринотекана или SN-38 укладывается против пар оснований, фланкирующих сайт расщепления, индуцированного топоизомеразой, и отравляет (инактивирует) фермент TOP1. [ 5 ] В статье «Камптотецин» перечислены другие аналоги камптотецина, а в статье «Ингибитор топоизомеразы» перечислены другие соединения, ингибирующие TOP1.
Рак
[ редактировать ]С 1985 года TOP1 известен как мишень для лечения рака человека. [ 9 ] Аналоги камптотецина иринотекан и топотекан , ингибирующие TOP1, являются одними из наиболее эффективных противораковых химиотерапевтических средств, одобренных FDA и используемых в клинической практике. Более высокая экспрессия TOP1 при немелкоклеточном раке легких с мутацией KRAS и корреляция с выживаемостью позволяют предположить, что ингибиторы TOP1 могут иметь повышенную пользу при введении для лечения пациентов с мутантной опухолью KRAS. [ 10 ]
Синтетическая летальность
[ редактировать ]Синтетическая летальность возникает, когда сочетание нарушений экспрессии двух или более генов приводит к гибели клеток, тогда как дефицит только одного из этих генов не приводит. Дефицит может возникнуть в результате мутации , эпигенетического изменения или ингибирования экспрессии гена.
Инактивация TOP1 иринотеканом оказывается синтетически летальной в сочетании с дефицитом экспрессии некоторых специфических генов репарации ДНК.
Инактивация TOP1 иринотеканом была синтетически летальной из-за недостаточной экспрессии гена репарации ДНК WRN у пациентов с раком толстой кишки. [ 11 ] В исследовании 2006 года у 45 пациентов были опухоли толстой кишки с гиперметилированными WRN гена промоторами (приглушенная экспрессия WRN ), а у 43 пациентов были опухоли с неметилированными промоторами гена WRN , поэтому экспрессия белка WRN была высокой. [ 11 ] Иринотекан оказался более эффективным для пациентов с гиперметилированными промоторами WRN (выживаемость 39,4 мес), чем для пациентов с неметилированными промоторами WRN (выживаемость 20,7 мес). Промотор гена WRN гиперметилирован примерно в 38% случаев колоректального рака . [ 11 ]
Инактивация TOP1 иринотеканом может быть синтетически летальной из-за недостаточной экспрессии гена репарации ДНК MRE11 . Недавнее исследование было проведено с участием 1264 пациентов с раком толстой кишки III стадии. [ 12 ] Пациентам после операции вводили еженедельно 5 болюсно -фторурацил/лейковорин (ФУ/ЛВ) или иринотекан+ФУ/ЛВ и наблюдали в течение 8 лет. В 11 процентах опухолей отсутствовал фермент репарации ДНК MRE11 из-за делеции цепочки тимидинов в последовательности ДНК гена MRE11 . Добавление иринотекана к FU/LV в протокол лечения привело к тому, что пациенты с дефицитом MRE11 имели лучшую долгосрочную выживаемость без заболевания, чем пациенты с MRE11 дикого типа (хотя эффект был небольшим), что указывает на некоторую степень синтетической летальности между иринотеканом и индуцировал инактивацию TOP1 и дефицит MRE11 . [ 12 ]
Существует ряд доклинических исследований, указывающих на летальность синтетического иринотекана при других генетических или эпигенетических нарушениях репарации ДНК, распространенных при раке. Например, ген репарации ДНК ATM часто гиперметилируется (замалчивается) при многих видах рака (см. Гиперметилирование ATM при раке ). Исследование 2016 года показало, что низкая экспрессия белка АТМ в клетках рака желудка in vitro и на мышиной модели вызывает повышенную чувствительность к инактивации иринотеканом по сравнению с клетками с высокой экспрессией АТМ. [ 13 ] Это указывает на синтетическую летальность дефицита АТМ при опосредованном иринотеканом дефиците TOP1. [ 13 ]
Еще одной доклинической попыткой было скрининговое исследование с целью найти соединение, которое было бы синтетически летальным при дефиците экспрессии нижестоящего регулируемого N-myc гена 1 ( NDRG1 ). NDRG1 — ген-супрессор метастазирования при раке простаты. [ 14 ] и, по-видимому, играет роль в восстановлении ДНК. [ 15 ] Скрининг 3360 соединений показал, что опосредованный иринотеканом дефицит TOP1 (и еще одно соединение, бромид цетримония) демонстрирует синтетическую летальность при дефиците NDRG1 в клетках рака простаты. [ 14 ]
восстановление ДНК
[ редактировать ]Воздействие на клетки HeLA человека УФ-В -излучения специфически стимулирует образование ковалентных комплексов между топоизомеразой I и ДНК . [ 16 ] Топоизомераза I, по-видимому, играет непосредственную роль в эксцизионной репарации нуклеотидов — процессе, который устраняет вызванные УФВ-излучением и другие повреждения ДНК. [ 16 ]
Взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что TOP1 взаимодействует с:
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000198900 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000070544 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Перейти обратно: а б с д Помье Ю (2013). «Лекарственное воздействие топоизомераз: уроки и проблемы» . АКС хим. Биол . 8 (1): 82–95. дои : 10.1021/cb300648v . ПМЦ 3549721 . ПМИД 23259582 .
- ^ «Ген Энтрез: топоизомераза TOP1 (ДНК) I» .
- ^ Шампу Джей-Джей (2001). «ДНК-топоизомеразы: структура, функции и механизм». Анну. Преподобный Биохим . 70 : 369–413. doi : 10.1146/annurev.biochem.70.1.369 . ПМИД 11395412 .
- ^ Сеол Ю, Чжан Х, Помье Ю, Нойман К.С. (2012). «Кинетическое сцепление управляет религированием топоизомераз типа IB и определяет чувствительность к камптотецину» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 109 (40): 16125–30. Бибкод : 2012PNAS..10916125S . дои : 10.1073/pnas.1206480109 . ПМЦ 3479559 . ПМИД 22991469 .
- ^ Перейти обратно: а б Лю YQ, Ли WQ, Моррис-Начке С.Л., Цянь К., Ян Л., Чжу GX, Ву XB, Чен А.Л., Чжан С.Ю., Нан X, Ли К.Х. (2015). «Перспективы биологически активных производных камптотецина» . Медресе преп . 35 (4): 753–89. дои : 10.1002/мед.21342 . ПМЦ 4465867 . ПМИД 25808858 .
- ^ Надь, Адам; Понгор, Шандор Лоринц; Сабо, Андраш; Сантарпия, Мариякармела; Дьерфи, Балаж (15 февраля 2017 г.). «Сигнатура экспрессии, управляемая KRAS, имеет прогностическую силу, превосходящую статус мутации при немелкоклеточном раке легких» . Международный журнал рака . 140 (4): 930–937. дои : 10.1002/ijc.30509 . ISSN 1097-0215 . ПМК 5299512 . ПМИД 27859136 .
- ^ Перейти обратно: а б с Агрело Р., Ченг В.Х., Сетьен Ф., Роперо С., Эспада Дж., Фрага М.Ф., Херранц М., Пас М.Ф., Санчес-Сеспедес М., Артига М.Дж., Герреро Д., Кастельс А., фон Коббе С., Бор В.А., Эстеллер М. (2006) . «Эпигенетическая инактивация гена синдрома преждевременного старения Вернера при раке человека» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 103 (23): 8822–7. Бибкод : 2006PNAS..103.8822A . дои : 10.1073/pnas.0600645103 . ПМЦ 1466544 . ПМИД 16723399 .
- ^ Перейти обратно: а б Павелиц Т., Ренфро Л., Фостер Н.Р., Каракол А., Уэлш П., Лао В.В., Грейди В.Б., Недзвецки Д., Зальц Л.Б., Бертаньолли М.М., Гольдберг Р.М., Рабинович П.С., Эмонд М., Моннат Р.Дж., Майзелс Н. (2014). «Дефицит MRE11 связан с улучшением долгосрочной безрецидивной выживаемости и общей выживаемости у подгруппы пациентов с раком толстой кишки III стадии в рандомизированном исследовании CALGB 89803» . ПЛОС ОДИН . 9 (10): e108483. Бибкод : 2014PLoSO...9j8483P . дои : 10.1371/journal.pone.0108483 . ПМК 4195600 . ПМИД 25310185 .
- ^ Перейти обратно: а б Субхаш В.В., Тан Ш., Йео М.С., Ян Ф.Л., Питала ПК, Лием Н., Кришнан В., Йонг В.П. (2016). «Экспрессия ATM предсказывает чувствительность Велипариба и Иринотекана при раке желудка, опосредуя независимую от P53 регуляцию клеточного цикла и апоптоза» . Мол. Рак Там . 15 (12): 3087–3096. дои : 10.1158/1535-7163.MCT-15-1002 . ПМИД 27638859 .
- ^ Перейти обратно: а б Виссинг М.Д., Мендонка Дж., Ким Э., Ким Э., Шим Дж.С., Кельбер Н.С., Кант Х., Хаммерс Х., Коммес Т., Ван Дист П.Дж., Лю Дж.О., Качхап С.К. (2013). «Идентификация бромида цетримония и иринотекана как соединений с синтетической летальностью против клеток рака предстательной железы с дефицитом NDRG1» . Рак Биол. Там . 14 (5): 401–10. дои : 10.4161/cbt.23759 . ПМЦ 3672184 . ПМИД 23377825 .
- ^ Доминик Дж., Боуман Дж., Ли Икс, Миллер Р.А., Гарсия Г.Г. (2016). «mTOR регулирует экспрессию ферментов реакции на повреждение ДНК у долгоживущих карликовых мышей Snell, GHRKO и PAPPA-KO» . Стареющая клетка . 16 (1): 52–60. дои : 10.1111/acel.12525 . ПМК 5242303 . ПМИД 27618784 .
- ^ Перейти обратно: а б Субраманиан, Д.; Розенштейн, Б.С.; Мюллер, Монтана (1998). «Вызванное ультрафиолетом повреждение ДНК стимулирует образование комплекса топоизомераза I-ДНК in vivo: возможная связь с репарацией ДНК». Исследования рака . 58 (5): 976–84. ПМИД 9500459 .
- ^ Лабурье Э., Росси Ф., Галлузи И.Е., Аллеманд Э., Дивита Г., Тази Дж. (июнь 1998 г.). «Взаимодействие между N-концевым доменом ДНК-топоизомеразы I человека и аргинин-сериновым доменом ее субстрата определяет фосфорилирование фактора сплайсинга SF2/ASF» . Исследования нуклеиновых кислот . 26 (12): 2955–62. дои : 10.1093/нар/26.12.2955 . ПМК 147637 . ПМИД 9611241 .
- ^ Андерсен Ф.Ф., Танге Т., Синнатамби Т., Олесен Дж.Р., Андерсен К.Е., Вестергаард О., Кьемс Дж., Кнудсен Б.Р. (сентябрь 2002 г.). «Фактор сплайсинга РНК ASF/SF2 ингибирует релаксацию ДНК, опосредованную топоизомеразой I человека». Журнал молекулярной биологии . 322 (4): 677–86. дои : 10.1016/s0022-2836(02)00815-x . ПМИД 12270705 .
- ^ Перейти обратно: а б Сюй Л., Ян Л., Хашимото К., Андерсон М., Кольхаген Г., Помье Ю., Д'Арпа П. (2002). «Характеристика BTBD1 и BTBD2, двух сходных белков, содержащих BTB-домен, подобных Kelch, которые взаимодействуют с топоизомеразой I» . БМК Геномика . 3 :1. дои : 10.1186/1471-2164-3-1 . ПМК 64781 . ПМИД 11818025 .
- ^ Халуска П., Салим А., Эдвардс Т.К., Рубин Э.Х. (апрель 1998 г.). «Взаимодействие между N-концом топоизомеразы I человека и большим Т-антигеном SV40» . Исследования нуклеиновых кислот . 26 (7): 1841–7. дои : 10.1093/нар/26.7.1841 . ПМЦ 147454 . ПМИД 9512561 .
- ^ Бхарти А.К., Олсон М.О., Куфе Д.В., Рубин Э.Х. (январь 1996 г.). «Идентификация сайта связывания нуклеолина в топоизомеразе I человека» . Журнал биологической химии . 271 (4): 1993–7. дои : 10.1074/jbc.271.4.1993 . ПМИД 8567649 .
- ^ Гобер С., Складановски А., Ларсен А.К. (август 1999 г.). «Взаимодействие между р53 и ДНК-топоизомеразой I регулируется по-разному в клетках с диким типом и мутантным р53» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (18): 10355–60. Бибкод : 1999PNAS...9610355G . дои : 10.1073/pnas.96.18.10355 . ЧВК 17892 . ПМИД 10468612 .
- ^ Мао Ю., Мель И.Р., Мюллер М.Т. (февраль 2002 г.). «Субъядерное распределение топоизомеразы I связано с продолжающейся транскрипцией и статусом р53» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (3): 1235–40. Бибкод : 2002PNAS...99.1235M . дои : 10.1073/pnas.022631899 . ПМК 122173 . ПМИД 11805286 .
- ^ Мао Ю, Сунь М, Десаи С.Д., Лю Л.Ф. (апрель 2000 г.). «Конъюгация SUMO-1 с топоизомеразой I: возможный ответ на восстановление ДНК, опосредованное топоизомеразой» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (8): 4046–51. Бибкод : 2000PNAS...97.4046M . дои : 10.1073/pnas.080536597 . ЧВК 18143 . ПМИД 10759568 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P11387 (ДНК-топоизомераза 1) в PDBe-KB .
галерея PDB |
|---|
