Стив А. Кей
Стив Кей | |
|---|---|
| Рожденный | 4 октября |
| Национальность | Британец , американец с 2003 г. |
| Образование | Бристольский университет, Великобритания |
| Известный | хронобиология , геномика |
| Награды | Высоко цитируемый исследователь Thomson Reuters, премия ASPB за медаль Мартина Гиббса, член AAAS, член Национальной академии наук США, Научный прорыв 2002 года, Научный прорыв 1998 года, Научный прорыв 1997 года. |
Стив А. Кей (FRS) британского происхождения — хронобиолог , который в основном работает в США . Доктор Кей разработал методы мониторинга ежедневной экспрессии генов в режиме реального времени и охарактеризовал циркадную экспрессию генов у растений, мух и млекопитающих. В 2014 году Стив Кей отпраздновал 25-летие успешных хронобиологических исследований на симпозиуме Kaylab 25, к которому присоединились более ста исследователей, с которыми он сотрудничал или был наставником. [1] Доктор Кей, член Национальной академии наук США, некоторое время занимал пост президента Исследовательского института Скриппса . [2] и в настоящее время является профессором Университета Южной Калифорнии . Он также входил в состав жюри премии Infosys в области наук о жизни в 2011 году.
Жизнь [ править ]
жизнь влияния Ранняя и
Стив А. Кей вырос на острове Джерси у побережья Нормандии . В детстве он был очарован морскими существами, обнаруженными во время отлива на острове Джерси . Его интерес к биологии усилился, когда учитель начальной школы привез в его небольшой класс микроскоп из материковой Англии. Он часами смотрел в микроскоп на плавающих тварей в воде пруда, поражаясь тому, «что было в воде пруда или как выглядели края оторванного листа бумаги». [3] В раннем подростковом возрасте Стив Кей знал, что биология станет страстью его жизни, и стремился получить докторскую степень. Спустя годы, когда его мать умерла от прогрессирующего заболевания двигательных нейронов в 2006 году, Стив Кей был заинтересован в изучении мышиного мутанта, который он совместно обнаружил и который моделировал заболевание, которое было у его матери. Таким образом, дань памяти его матери привела к открытию гена Listerin, Ltn1, убиквитинлигазы E3 и его влияния на дегенерацию моторных и сенсорных нейронов. [3]
Образование и научная деятельность [ править ]
В 1981 году Стив Кей получил степень бакалавра биохимии в Бристольском университете , Великобритания. Он остался там в лаборатории Тревора Гриффитса и в 1985 году получил докторскую степень, исследуя световую регуляцию синтеза хлорофилла в растениях. [3] Кей узнал, что свет меняет экспрессию генов. [4] и эти циркадные часы регулируют транскрипцию также ежедневно . Позже он потратит более двух десятилетий на изучение этих циркадных часов. Следуя совету Гриффитса, Кей переехал в Соединенные Штаты и работал постдоком в лаборатории Нам-Хай Чуа в Университете Рокфеллера. Именно в лаборатории Нам-Хай Чуа , работая с другим постдоком по имени Ференц Надь, Кей наткнулся на открытие, что ген CAB , связывающий хлорофилл, регулируется циркадными часами. [3] В 1989 году Кей был назначен на свою первую должность доцента в Университете Рокфеллера . Находясь там, он сотрудничал с Майклом В. Янгом, чтобы идентифицировать гомологи гена PER мух , которых не существовало. Затем Кей светящиеся растения Arabidopsis thaliana для выявления мутантов циркадного ритма. с помощью своего ученика Эндрю Миллара разработал [3] и впоследствии идентифицировал TOC1 , первый часовой ген, обнаруженный у растений.
Он несколько раз переезжал и в 1996 году стал доцентом кафедры биологии Университета Вирджинии, где присоединился к Центру биологического времени NSF. 4 года спустя он переехал в Научно-исследовательский институт Скриппса в Ла-Хойе, Калифорния. Там Кей в сотрудничестве с Джеффри С. Холлом обнаружил криптохромный мутант у плодовых мух, а также продемонстрировал, что часовые гены распределены по всему телу, что было названо одним из 10 лучших научных достижений в 1997 году. [3] Кей также объединился с Джо Такахаши, мух чтобы идентифицировать ген CLOCK и его партнера по связыванию dBMAL1 , а также завершить цикл обратной связи транскрипции-трансляции у мух в 1998 году.
В 1999 году Кей основал свою вторую лабораторию рядом с Научно-исследовательским институтом Скриппса в Институте геномики Исследовательского фонда Novartis, чтобы начать новую работу над часами млекопитающих. Он и его научный сотрудник Джон Б. Хогенеш поняли, что для открытия новых генов часов млекопитающих необходимо использовать высокопроизводительные методы геномики, которые разрабатывались в то время. [3] В 2002 году группа Кея идентифицировала новый фоторецептор меланопсин (Opn4) и выяснила, как он работает в сочетании со зрительными фоторецепторами. [3] Работа Кея, наряду с другими работами в этой области, по меланопсину была названа одним из 10 лучших достижений науки в том году. Кей и Хогенеш также сотрудничали с Такахаши , чтобы определить циркадную транскрипцию млекопитающих и крупномасштабную оркестровку экспрессии генов с помощью циркадных часов в большинстве тканей по всему телу. [3]
В 2001 году Кей занимал должность директора Института детских и забытых болезней Исследовательского института Скриппса. [5] В последующие годы он также работал там профессором и председателем. Помимо своего академического опыта, Кей также основал в 2003 году биотехнологические компании, такие как Phenomix Corporation. [5] В 2007 году доктор Кей стал профессором, а затем деканом биологического факультета Калифорнийского университета в Сан-Диего. С 2012 по 2015 год он занимал должность профессора и декана Дорнсайфского колледжа литературы, искусств и наук Университета Южной Калифорнии ( USC ). [5]
В сентябре 2015 года он был назначен президентом Исследовательского института Скриппса . [2] В 2016 году он был повторно назначен в Университет Южной Калифорнии ( USC ). [6]
в циркадные ритмы вклад Научный
Растения [ править ]
В 1985 году Кей и его коллеги во время своих постдокторских исследований обнаружили, что Cab ген находится под циркадным контролем в пшенице и трансгенных растениях табака. В 1991 году Кей распространил это исследование на подходящее модельное растение Arabidopsis thaliana и обнаружил, что уровни мРНК Cab у Arabidopsis также находятся под циркадным контролем . [7] Затем он разработал слияние Cab2:luc, слияние открытой рамки считывания люциферазы ниже области промотора Cab2, в качестве маркера для мониторинга циркадного фенотипа. Этот слитый маркер широко использовался в более поздних исследованиях и внес огромный вклад в понимание регуляции циркадных ритмов у Arabidopsis . [8]
Основываясь на этой технологии слияния Cab:luc, Кей разработал методы визуализации люциферазы для крупномасштабного передового генетического скрининга и идентифицировал первый короткопериодный мутант гена TOC1 . Было доказано, что TOC1 является основным геном часов арабидопсиса и был клонирован лабораторией Кея после длительного периода времени. [9] Кей также выявил биохимическую функцию TOC1 и обнаружил, что TOC1 и LHY/CCA1 взаимно регулируют друг друга, и дополнительно изучил механизм этой регуляции. [10]
Кей определил ELF3, GI, Lux, CHE и PRRs как основные гены часов и изучил их роль в цикле циркадной регуляции. [11] Он также профилировал гены, контролируемые часами (ccg) у арабидопсиса с помощью нескольких технологий, и определил ключевые пути, контролируемые по времени циркадными часами . Его работа по функциональному анализу генов основных часов, а также ccg, успешно связала циркадный ритм с контролем развития, например, рассады, роста и цветения. Его работа над этими часовыми генами внесла значительный вклад в понимание основанных на репрессии циклов регуляции часов у растений, которые отличаются от петель у животных, которые состоят как из положительных, так и из отрицательных элементов. [12]
Кей открыл механизм измерения сезонного времени и длины дня, а также определения времени цветения у арабидопсиса посредством пути GI/FKF1-CO-FT . [13]
Кей обнаружил доказательства существования множества путей фототрансдукции и внес свой вклад в открытие и функциональный анализ многих фоторецепторов , включая фитохром , криптохром , ZTL и LKP2 , и их роль в циркадных ритмах . [14]
Мухи [ править ]
Кей применил первое слияние часовых генов Per:luc у Drosophila melanogaster , которое позволяет отслеживать его ритм на уровне одного животного. Слияние Per:luc также помогло ему понять фазовые соотношения в мРНК и колебаниях белка. Он еще больше усовершенствовал математический метод биолюминесцентного анализа и сделал результаты количественными. [15] В 1997 году его Per управляемого промотором зеленого флуоресцентного белка (GFP), исследование , показало, что Per широко экспрессируется по всему телу мухи в ритмическом порядке, и все части тела способны воспринимать свет. Это одно из первых доказательств существования периферических самоподдерживающихся циркадных часов. [16] В 1998 году он предложил модель циркадных часов у мух с трансляционной транскрипционной обратной связью, аналогичную модели других лабораторий, предложивших ту же модель у млекопитающих и грибов.
Кей обнаружил, что криптохром — это циркадный фоторецептор , который непосредственно воздействует на ТИМ и изолирует его в ответ на свет. [17]
Кей провел один из новаторских микроматричных анализов для изучения генов, контролируемых часами (CCG) , и выявил тканеспецифичную природу циркадных ритмов , анализируя CCG головы и тела отдельно. [18]
Мыши [ править ]
Кей начал свои обширные исследования на мышах в 1999 году в Институте геномики Исследовательского фонда Novartis , уделив основное внимание меланопсину (Opn4) и зрительным фоторецепторам. Именно здесь, с помощью автоматизации и крупномасштабной геномной технологии, Кей и его коллеги обнаружили, что часы млекопитающих состоят из более чем одной петли обратной связи.
В 2002 году Кей и его команда смогли показать роль меланопсина , светочувствительного фотопигмента в ганглиозных клетках сетчатки, в обнаружении света для главного циркадного осциллятора, расположенного в супрахиазматическом ядре (SCN) в гипоталамусе головного мозга. как меланопсин , так и зрительные фоторецепторы требовались Для захвата , такие как палочки и колбочки . Однако удаление каждого из них по отдельности не привело к полной слепоте мышей, поскольку они сохранили невизуальную фоторецепцию. [19]
Фермент люцифераза был использован в лаборатории Кея для исследования экспрессии генов часов в отдельных культуральных клетках и показал, что различные клетки, в том числе клетки печени и фибробласты, демонстрируют циркадный ритм . [20] Со временем эти ритмы все больше расходились по фазе, поскольку локальные осцилляторы десинхронизировались, и каждая клетка выражала свой собственный темп. В 2007 году эти открытия продемонстрировали необходимость изучения фенотипов одноклеточных клеток, а также поведения экспериментальных мутантов часов.
В 2009 году, вдохновленный смертельной болезнью двигательных нейронов его матери, Кей и некоторые коллеги провели исследование по манипулированию убиквитинлигазы белком Листерином на мышах, которое привело к выводу, что мутации в Листерине вызывают нейродегенерацию. [21]
Люди [ править ]
Исследования Кея межклеточных сетей могут внести вклад в лекарственную терапию путем выявления соединений, влияющих на циркадные пути. [22] Его открытия и анализ этого осциллятора млекопитающих способствуют нашему медицинскому пониманию того, как часы контролируют последующие процессы и имеют клиническое значение при различных заболеваниях и биологических процессах, таких как старение, иммунный ответ и обмен веществ. [23]
Например, диабет и циркадные часы могут коррелировать на основе данных о циркадной экспрессии в печени и выработке глюкозы. Используя клеточный циркадный фенотипический скрининг, Кей и группа исследователей -хронобиологов идентифицировали небольшую молекулу KL001 , которая взаимодействует с криптохромом, предотвращая убиквитин -зависимую деградацию, что приводит к более длительному циркадному периоду. KL001 -опосредованная стабилизация криптохрома Было обнаружено, что глюкагоном , активируемый (как CRY1, так и CRY2) ограничивает глюконеогенез . Эти результаты могут помочь в разработке циркадной терапии диабета. [24]
Также было показано, что циркадные часы влияют на лечение рака: нарушение циркадных ритмов ускоряет процессы, а на реакцию лекарств влияет время введения по отношению к циркадному циклу. [25]
Должности и почести [ править ]
- Высоко цитируемый исследователь Thomson Reuters
- Премия ASPB за медаль Мартина Гиббса
- Член AAAS
- Член Национальной академии наук США.
- Научные прорывы 2002 года
- Научные прорывы 1998 года
- Научные прорывы 1997 года
публикации Известные
Ссылки [ править ]
- ^ Трипати, Пратик (2014). «Хронобиология: прошлое, настоящее и будущее» . Блог науки о растениях ASPB .
- ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б «Исследовательский институт Скриппса назначает Питера Шульца генеральным директором, Стива Кея президентом» .
- ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б с д и ж г час я Триведи, Биджал (2009). «Профиль Стива Кея» . ПНАС . 106 (43): 18051–18053. Бибкод : 2009PNAS..10618051T . дои : 10.1073/pnas.0910583106 . ПМК 2775350 . ПМИД 19846773 .
- ^ Смешек, Сандра (2014). «Стив Кей». Новости АСПБ . 41 (2): 13.
- ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б с д Участник инициативы с открытым исходным кодом. «Стив. А. Кей. Доктор философии». Архивировано 26 февраля 2015 г. в Wayback Machine . Проверено 8 апреля 2015 г.
- ^ Файкс, Брэдли Дж. «Президент Scripps Research возвращается в Университет Южной Калифорнии» . Sandiegouniontribune.com . Проверено 29 сентября 2017 г.
- ^ Аткинс, К.А. и Додд, А.Н. (2014). «Циркадная регуляция хлоропластов». Современное мнение в области биологии растений . 21 : 43–50. дои : 10.1016/j.pbi.2014.06.008 . ПМИД 25026538 .
- ^ МакКлунг, ЧР (2006). «Циркадные ритмы растений» . Растительная клетка . 18 (4): 792–803. дои : 10.1105/tpc.106.040980 . ПМЦ 1425852 . ПМИД 16595397 .
- ^ Данлэп, Джей Си (1999). «Молекулярные основы циркадных часов» . Клетка . 96 (2): 271–290. дои : 10.1016/S0092-8674(00)80566-8 . ПМИД 9988221 . S2CID 14991100 .
- ^ Нагель, Д.Х. и Кей, С.А. (2012). «Сложность организации и регуляции циркадных сетей растений» . Современная биология . 22 (16): 648–657. дои : 10.1016/j.cub.2012.07.025 . ПМЦ 3427731 . ПМИД 22917516 .
- ^ Имаидзуми, Т. (2010). «Циркадные часы арабидопсиса и фотопериодизм: время подумать о местонахождении» . Современное мнение в области биологии растений . 13 (1): 83–89. дои : 10.1016/j.pbi.2009.09.007 . ПМЦ 2818179 . ПМИД 19836294 .
- ^ Похилко А.; и др. (2012). «Цепь часового гена у арабидопсиса включает репрессилятор с дополнительными петлями обратной связи» . Молекулярная системная биология . 8 : 574. дои : 10.1038/msb.2012.6 . ПМК 3321525 . ПМИД 22395476 .
- ^ Босс П.К., Бастоу Р.М., Милн Дж.С. и Дин К. (2004). «Множество путей принятия решения о расцвете: предоставление возможностей, продвижение и перезагрузка» . Растительная клетка . 16 (Дополнение): S18–S31. дои : 10.1105/tpc.015958 . ПМК 2643402 . ПМИД 15037730 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Чен М., Чори Дж. и Фанкхаузер К. (2004). «Передача светового сигнала у высших растений». Ежегодный обзор генетики . 38 : 87–117. дои : 10.1146/annurev.genet.38.072902.092259 . ПМИД 15568973 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Контаг, CH и Бахманн, MH (2002). «Достижения в области биолюминесцентной визуализации экспрессии генов in vivo». Ежегодный обзор биомедицинской инженерии . 4 : 235–260. doi : 10.1146/annurev.bioeng.4.111901.093336 . ПМИД 12117758 .
- ^ Гастингс, М.Х., Редди, А.Б. и Мэйвуд, Э.С. (2003). «Заводная сеть: циркадные ритмы в мозге и периферии, в здоровье и болезнях». Обзоры природы Неврология . 4 (8): 649–661. дои : 10.1038/nrn1177 . ПМИД 12894240 . S2CID 205499642 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Янг, М.В. и Кей, Ю.А. (2001). «Часовые пояса: сравнительная генетика циркадных часов». Обзоры природы Генетика . 2 (9): 702–715. дои : 10.1038/35088576 . ПМИД 11533719 . S2CID 13286388 .
- ^ Хардин, ЧП (2005). «Циркадная система хронометража дрозофилы» . Современная биология . 15 (17): 714–Р722. дои : 10.1016/j.cub.2005.08.019 . ПМИД 16139204 . S2CID 14904841 .
- ^ Сатчидананда Панда, Игнасио Провенсио, Дэниел К. Ту, Сусана С. Пирес, Марк Д. Роллаг, Ана Мария Каструччи, Мэтью Т. Плетчер, Трей К. Сато, Тим Уилтшир, Мэри Андахази, Стив А. Кей, Рассел Н. Ван Гелдер и Джон Б. Хогенеш (2003). «Меланопсин необходим для фотореакций, не формирующих изображение, у слепых мышей». Наука . 301 (5632): 525–527. Бибкод : 2003Sci...301..525P . дои : 10.1126/science.1086179 . ПМИД 12829787 . S2CID 37600812 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Чарна Дибнер; Ули Шиблер и Урс Альбрехт (2010). «Циркадная система синхронизации млекопитающих: организация и координация центральных и периферических часов» (PDF) . Ежегодный обзор физиологии . 72 : 517–549. doi : 10.1146/annurev-psyol-021909-135821 . ПМИД 20148687 .
- ^ Марио Х. Бенгтсон и Клаудио А. П. Жоазейро (2010). «Листерин-зависимая убиквитинизация возникающего белка зависит от диссоциации субъединиц рибосомы» . Природа . 467 (7314): 470–473. дои : 10.1038/nature09371 . ПМЦ 2988496 . ПМИД 20835226 .
- ^ Хирота Т. и др. (2008). «Подход химической биологии показывает сокращение периода циркадных часов млекопитающих за счет специфического ингибирования GSK-3β» . Труды Национальной академии наук США . 105 (52): 20746–20751. Бибкод : 2008PNAS..10520746H . дои : 10.1073/pnas.0811410106 . ПМК 2606900 . ПМИД 19104043 .
- ^ Доэрти, Коллин, Кей, Стив (2012). «Циркадный сюрприз: дело не только в транскрипции». Наука . 338 (6105): 338–340. Бибкод : 2012Sci...338..338D . дои : 10.1126/science.1230008 . ПМИД 23087238 . S2CID 37498090 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Хирота Т; Ли Дж.В.; Сент-Джон ПК; Сава М (2012). «Идентификация низкомолекулярных активаторов в криптохроме» . Наука . 337 (6098): 1094–1097. Бибкод : 2012Sci...337.1094H . дои : 10.1126/science.1223710 . ПМЦ 3589997 . ПМИД 22798407 .
- ^ Фрэнсис Леви; Альпер Окьяр; Сандрин Дюлонг; Паскуале Ф. Инноминато и Жан Клерамбо (2010). «Циркадное время в лечении рака». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 50 : 377–421. doi : 10.1146/annurev.pharmtox.48.113006.094626 . ПМИД 20055686 .
