✖


Jump to content

Фатальная бессонница

Фатальная бессонница
Черепная визуализация пациента с FFI. В МРТ есть аномальные сигналы в двусторонней лобнопариетальной подкоротке. MRA показал меньшие дистальные ветви головных артерий.
Специальность Неврология , психиатрия , медицина сна , невропатология
Симптомы Прогрессирующая бессонница, атаксия, двойное зрение, потеря веса, высокое кровяное давление, чрезмерное потоотделение
Осложнения Постоянное состояние гипнагогии позже в этой болезни
Обычное начало 45–50 лет [ 1 ]
Типы Фатальная семейная бессонница, спорадическая смертельная бессонница [ 2 ]
Причины Генетическая мутация , спорадическая форма (очень редкая)
Факторы риска Семейная история
Диагностический метод Подозревается на основе симптомов, поддерживаемых исследованием сна , сканированием ПЭТ и генетическим тестированием (если подозревается семейная форма) [ 3 ]
Дифференциальный диагноз Болезнь Альцгеймера , лобно -височная деменция , другие трансмиссивные губчатые энцефалопатии [ 4 ]
Профилактика Никто
Уход Поддерживающая помощь [ 2 ]
Медикамент Никто
Прогноз Всегда смертельно
Частота Известно, что 70 семей во всем мире несут ген, связанный с этой болезнью, диагностируются 37 спорадических случаев (по состоянию на 20 сентября 2022 года)

Фатальная бессонница является чрезвычайно редким нейродегенеративным прионным заболеванием , которое приводит к проблемному сну в качестве признанного признака. [ 2 ] Большинство случаев являются семейными ( смертельная семейная бессонница [FFI]), вытекающая из мутации в гене PRNP , а остальные случаи происходят спорадически ( спорадическая смертельная бессонница [SFI]). Проблемы со сном обычно начинаются постепенно и со временем ухудшаются. [ 4 ] В конце концов, пациент поддается полной бессоннице ( Agrypnia extatata ), чаще всего приводит к другим симптомам, таким как речевые проблемы , проблемы координации и деменция . [ 5 ] Это приводит к смерти в течение нескольких месяцев до нескольких лет, и не существует известного лечения, модифицирующего заболевание . [ 2 ]

Признаки и симптомы

[ редактировать ]

Болезнь имеет четыре этапа: [ 6 ]

  1. Характеризуется ухудшением бессонницы , что приводит к приступам паники , паранойи и фобиях . Этот этап длится около четырех месяцев.
  2. Галлюцинации и панические атаки становятся заметными, продолжая около пяти месяцев.
  3. За полной неспособностью сна следует быстрая потеря веса . Это длится около трех месяцев.
  4. Деменция , в течение которой человек становится безразличным или немой в течение шести месяцев, является последней стадией болезни, после чего следует смерть.

Клинически, FFI проявляется с беспорядочным циклом сна бодрствования, дизавтономией , моторными нарушениями и нейропсихиатрическими расстройствами.

Другие симптомы включают в себя обильное потоотделение, миоз (точечные зрачки), внезапный вход в менопаузу или импотенцию , жесткость шеи и повышение артериального давления и частоты сердечных сокращений. Спорадическая форма болезни часто имеет двойное зрение . Длительный запор также распространен. По мере развития заболевания человек застрял в состоянии подвешенного спящего или гипнагогии , которая является состоянием перед сном у здоровых людей. На этих этапах люди обычно и неоднократно перемещают свои конечности, как будто они мечтали. [ 7 ]

Возраст начала является переменной, в диапазоне от 13 до 60 лет, в среднем 50. [ 8 ] Болезнь может быть обнаружена до начала генетического тестирования. [ 9 ] Смерть обычно происходит от 6 до 36 месяцев с момента начала. Представление заболевания значительно варьируется от человека к человеку, даже среди людей в одной семье; Например, в спорадической форме проблемы со сном обычно не сообщаются, а ранними симптомами являются атаксия , когнитивные нарушения и двойное зрение. [ 10 ]

Причина

[ редактировать ]
Идиограмма хромосомы 20, показывающая гена PRP местоположение

Фатальная семейная бессонница является редким наследственным прионным заболеванием, которое связано с мутацией в PRNP . Ген, который дает инструкции по изготовлению прионного белка PRP В , расположен на коротком руке хромосомы 20 в положении P13. [ 11 ] Люди с FFI или семейной болезнью Creutzfeldt -Jakob (FCJD) имеют мутацию в кодоне 178 гена прионного белка. FFI также неизменно связан с присутствием метионинового кодона в положении 129 мутантного аллеля, тогда как FCJD связан с присутствием валинового кодона в этом положении. Болезнь возникает, когда существует изменение аминокислоты в положении 178, в котором аспарагин обнаруживается вместо нормальной аспартацины . Это должно сопровождаться метионином в позиции 129. [ 12 ]

FFI представляет собой аутосомно-доминантное заболевание, вызванное миссенс-мутацией Gac-AAC в кодоне 178 гена PRNP PRION, расположенного на хромосоме 20, наряду с присутствием полиморфизма метионина в положении 129 мутантного аллеля. Патологически, FFI характеризуется преимущественно дегенерацией таламуса , особенно в медио-дорсальных и переднеровентральных ядрах . [ 13 ] Фенотипическая изменчивость является недоумением FFI. [ 14 ]

Патофизиология

[ редактировать ]

Учитывая его поразительное клиническое и невропатологическое сходство с смертельной семейной бессонницей (FFI), генетической прионной заболеванием, связанным с точечной мутацией в кодоне 178 (D178N) в PRNP, связанном с метионином в кодоне 129, подтип MM2T также известен как спорадальный FI (Subtyp MM2T также известен как спорадический FI (подтип MM2T также известен как спорадический FI (подтип MM2T также известен как спорадический FI (подтип MM2T), подтип MM2T также известен как спорадический FI. SFI). Исследования передачи с использованием восприимчивых трансгенных мышей последовательно продемонстрировали, что один и тот же прионный штамм связан как с SFI, так и с FFI. В отличие от того, что было правилом для наиболее распространенных нейродегенеративных расстройств, SFI является реже, чем его генетический аналог. Принимая во внимание, что признанные пациенты с FFI многочисленны и принадлежат> 50 семей во всем мире, только около 30 случаев CJD MM2T и несколько случаев с смешанными функциями MM2T и MM2C (MM2T+C) были записаны до настоящего времени.

Само по себе наличие прионов вызывает снижение глюкозы, которое используется таламусом , и мягкий гипометаболизм коры поясной извилины . Степень этого симптома варьируется между двумя вариациями заболевания, и это те, которые представляют гомозиготы метионина в кодоне 129, а гетерозиготы метионина/валина являются наиболее тяжелыми в последнем. [ 15 ] Учитывая связь между участием таламуса в регуляции сна и бдительности, причинно -следственная связь может быть нарисована и часто упоминается в качестве причины. [ 16 ] [ 17 ]

Диагноз

[ редактировать ]

Диагноз основан на симптомах и может быть подтвержден исследованием сна , сканированием домашних животных и генетическим тестированием, если у семьи пациента заболевает в анамнезе. Как и в случае с другими прионными заболеваниями, диагноз может быть подтвержден только вскрытием головного мозга .

Преобразование в реальном времени, индуцированное QUAKING (RT-QUIC), высокочувствительный анализ, который обнаруживает мельчайшие количества PRP В Сообщается, что в спинномозговой жидкости (CSF) чувствительность 50% в FFI и SFI. [Cracco et al. Handb Clin Neurol 2018] [Mock et al. Sci Rep. 2021] Тем не менее, эта низкая чувствительность может измениться с тех пор, как обследование было основано на низком количестве случаев, а технология RT-quic постоянно развивается.

Тест, который измеряет скорость метаболизма мозга глюкозы с помощью позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ), называемой [18F] -фдг-Пет, продемонстрировал тяжелый гипометаболизм таламуса в FFI и SFI, также на самых ранних стадиях заболевания. Полем Этот гипометаболизм затем распространяется, в конечном итоге влияет на большинство корковых областей. [Corteres et al. Brain 2006] Сложность и стоимость этого теста в настоящее время препятствуют его использованию в обычной диагностике.

Дифференциальный диагноз

[ редактировать ]

Другие заболевания, включающие прион млекопитающих, известны. [ 18 ] Некоторые из них передаются ( TSE , включая FFI), такие как Куру , бычья губчатая энцефалопатия (BSE, также известная как болезнь сумасшедшей коров) при скотоводстве и хроническом упущении у американского оленя и американского лося в некоторых районах Соединенных Штатов и Канады. как болезнь Крецфельдта -Якоба (CJD). До недавнего времени считалось, что прионные заболевания передавались только прямым контактом с инфицированной тканью, например, от употребления инфицированной ткани, трансфузии или трансплантации; Исследования показывают, что прионы могут передаваться аэрозолями, но широкая публика не подвержена риску инфекции в воздухе. [ 19 ]

Лечение

[ редактировать ]

Лечение включает в себя паллиативную помощь . [ 2 ] Существуют противоречивые доказательства по поводу использования снотворных , в том числе барбитуратов , в качестве лечения заболевания. [ 20 ] [ 21 ] Симптомы смертельной семейной бессонницы могут лечиться лекарствами. [ противоречиво ]

Клоназепам может быть назначен для лечения мышечных спазмов, а эзопиклон или золпидем могут быть назначены для лечения бессонницы. Однако эти препараты не работают в долгосрочной перспективе. [ 22 ] [ Лучший источник необходим ]

Прогноз

[ редактировать ]

Как и все прионные заболевания, болезнь неизменно смертельно фатальна. [ 23 ] [ 2 ] Ожидаемая продолжительность жизни колеблется от семи месяцев до шести лет, [ 2 ] в среднем 18 месяцев. [ 23 ]

Эпидемиология и история

[ редактировать ]
Гипнограмма, сравнивая паттерн сна здорового контроля с пятью пациентами ФФИ, которые демонстрируют снижение эффективности сна и нарушали циклы сна. [W: Пробуждение; R: Rem; N1-3: NREM Sleep Stages].

Фатальная бессонница была впервые описана Elio Lugaresi et al. в 1986 году.

В 1998 году было известно, что 40 семей несут ген для FFI во всем мире: восемь немецких, пять итальянских, четырех американских, двух французских, двух австралийских, двух британских, одного японца и одного австрийца. [ 24 ] В Стране Басков Испании в период с 1993 по 2005 год были замечены 16 семейных случаев мутации 178N, связанных с двумя семьями с общим предком в 18 -м веке. [ 25 ] В 2011 году в список была добавлена ​​другая семья, когда исследователи обнаружили, что у первого человека в Нидерландах был диагностирован FFI. В то время как он жил в Нидерландах в течение 19 лет, он был египетского происхождения. [ 26 ] Другие прионные заболевания аналогичны FFI и могут быть связаны, но отсутствуют мутацию гена D178N . [ 7 ]

По состоянию на 20 сентября 2022 года , 37 случаев спорадической смертельной бессонницы были диагностированы. [ 3 ] В отличие от FFI, у тех, у кого SFI, нет мутации D178N в гене PRNP -PRION; Все они имеют другую мутацию в одном и том же гене, вызывающем метионина гомозиготность в кодоне 129. [ 27 ] [ 28 ] Тем не менее, присутствие метионина вместо валина (Val129) - это то, что вызывает спорадическую форму заболевания. Нацеливание на эту мутацию было предложено в качестве стратегии для лечения или, возможно, в качестве лекарства от этой болезни. [ 29 ]

Сильвано, 1983, Болонья, Италия

[ редактировать ]

В конце 1983 года итальянский невролог /эксперт по сну доктор Игнацио Ройтер получил пациента в Институте сна больницы Болонья . Человек, известный только как Сильвано, решил в редкий момент сознания быть записанным для будущих исследований, и пожертвовать свой мозг для исследований в надежде найти лекарство от будущих жертв. [ 30 ]

В 1986 году Лугарези и его коллеги впервые назвали и подробно описали клинические и гистопатологические особенности смертельной семейной бессонницы (FFI) [Lugaresi et al. NEJM]. Этот отчет был в основном основан на пациенте, называемом Сильвано, у которого было диагностировано нарушение сна в 1983 году доктором Игнацио Ройтер. Доктор Ройтер передал дело профессору Элио Лугарези, известного эксперта по сну, который, вместе со своими коллегами, провели передовый анализ сна. Поскольку состояние Сильвано быстро ухудшилось, Лугарези организовал посмертное нейропатологическое исследование мозга, которое будет проводиться доктором Гамбетти, бывшим стажером Лугарези. Сотрудничество этих двух групп привело к публикации 1986 года [27]. В то время прионная болезнь не была подозревана из-за отсутствия прионной гистопатологии и замороженной ткани головного мозга для продвинутого анализа. Однако из -за преданности доктора Ройтера и семьи Сильвано было получено больше случаев, что привело к классификации FFI как семейного прионного заболевания, связанной с генетической мутацией 178аснов. [Medori et al. NEJM, 1992]

Безымянный американский пациент, 2001 год

[ редактировать ]

В статье, опубликованной в 2006 году, Шенкеин и Монтанья написали о 52-летнем американском человеке, который смог превысить среднее время выживания почти на один год с различными стратегиями, которые включали витаминную терапию и медитацию , различные стимуляторы и гипнотики и даже полные Сенсорная депривация в попытке вызвать сон ночью и повысить бдительность в течение дня. В это время ему удалось написать книгу и проехать сотни миль, но, тем не менее, в течение своих испытаний человек скончался от классического четырехэтапного развития болезни. [ 30 ]

Египетский человек, 2011, Нидерланды

[ редактировать ]
Временная шкала пациента с FFI (такой же, как и выше, что выше)

В 2011 году первый зарегистрированный случай в Нидерландах был 57-летний мужчина египетского происхождения. Человек пришел с симптомами двойного зрения и прогрессивной потери памяти, и его семья также отметил, что он недавно стал дезориентированным, параноидальным и растерянным. В то время как он, как правило, засыпал случайным образом во время повседневной деятельности, он испытывал яркие мечты и случайные мышечные рывок во время нормального спящего сна. После четырех месяцев этих симптомов у него начались судороги в руках, багажни и нижние конечности во время бодрствования. Человек умер в возрасте 58 лет, через семь месяцев после начала симптомов. Вскрытие атрофию выявило легкую атрофию лобной коры и умеренную таламуса . Последний является одним из наиболее распространенных признаков FFI. [ 26 ]

Исследовать

[ редактировать ]

Тем не менее, с неясной пользой у людей, ряд методов лечения имел предварительный успех в замедлении прогрессирования заболевания на моделях на животных, включая пентозан -полисульфат , мепакрин и амфотерицин B. [ 3 ] По состоянию на 2016 год исследование, исследующее доксициклин . Проводится [ 3 ] [ 31 ]

В 2009 году для FFI была сделана модель мыши. Эти мыши экспрессировали гуманизированную версию белка PRP, которая также содержит мутация D178N FFI. [ 32 ] Эти мыши, по -видимому, постепенно имеют меньше и более короткие периоды непрерывного сна, повреждения в таламусе и ранние смерти, похожие на людей с FFI. [ Цитация необходима ]

Прионский альянс был создан дуэтом мужа и жены Эриком Миникел и Сони Валлабх после того, как у матери Валлабха была диагностирована смертельная болезнь. [ 33 ] Они проводят исследования в Брод -Институте для разработки терапевтических средств для человеческих прионных заболеваний. Другие исследовательские интересы включают выявление биомаркеров для отслеживания прогрессирования прионных заболеваний у живых людей. [ 34 ] [ 35 ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ «Фатальная семейная бессонница» . Норд (Национальная организация редких расстройств) . Получено 21 сентября 2022 года .
  2. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин «Фатальная бессонница - неврологические расстройства» . Merck Manuals Professional Edition . Получено 17 мая 2019 года .
  3. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый «Фатальная семейная бессонница» . Информационный центр генетических и редких заболеваний (GARD) - программа NCATS . Получено 17 мая 2019 года .
  4. ^ Jump up to: а беременный «Фатальная семейная бессонница» . Норд (Национальная организация редких расстройств) . Получено 17 мая 2019 года .
  5. ^ «Фатальная бессонница». Merck Manual . Получено 4 мая 2018 года .
  6. ^ Тернер Р. «Умирающий от сна: смертельная семейная бессонница (FFI)» . www.world-flucid drreaming.com. Получено 22 марта 2018 года .
  7. ^ Jump up to: а беременный Cortelli P, Gambetti P, Montagna P, Lugaresi E (июнь 1999 г.). «Фатальная семейная бессонница: клинические особенности и молекулярная генетика». Журнал исследований сна . 8 (Suppl 1): 23–29. doi : 10.1046/j.1365-2869.1999.00005.x . PMID   10389103 . S2CID   24399165 .
  8. ^ «Эпизод 25: фатальная бессонница» . Осусура: настоящий криминальный подкаст .
  9. ^ Макс DT (май 2010). «Секреты сна» . National Geographic . Тол. 217, нет. 5. с. 74
  10. ^ «Фатальная бессонница - неврологические расстройства» .
  11. ^ «Ген PRNP» . Генетика дома ссылка . Получено 22 марта 2018 года .
  12. ^ Khan Z, Hero A, Bollu PC (2024). «Фатальная семейная бессонница» . Statpearls . Statpearls Publishing. PMID   29489284 .
  13. ^ Се К, Чен Й, Чу М., Куй Ю., Чен З, Чжан Дж. И др. (2022). «Специфический структуру-метаболический паттерн таламических субнаклеев при смертельной семейной бессоннице: исследование визуализации PET/MRI» . Нейроамиж. Клинический . 34 : 103026. DOI : 10.1016/j.nicl.2022.103026 . PMC   9065920 . PMID   35504222 .
  14. ^ Zhang J, Chu M, Tian Z, Xie K, Cui Y, Liu L, et al. (Март 2022 г.). «Клинический профиль смертельной семейной бессонницы: фенотипическая вариация в 129 полиморфизмах и географических областях» . Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии . 93 (3): 291–297. doi : 10.1136/jnnp-2021-327247 . PMC   8862016 . PMID   34667102 .
  15. ^ Cortelli P, Perani D, Parchi P, Grassi F, Montagna P, De Martin M, et al. (Июль 1997). «Церебральный метаболизм при смертельной семейной бессоннице: связь с продолжительностью, невропатологией и распределение прионного белка устойчивого к протеазам». Неврология . 49 (1): 126–133. doi : 10.1212/wnl.49.1.126 . PMID   9222180 .
  16. ^ Костина А., Алама А., Макгинти Д., Алама Н. (2023). «Спи гомеостаз». Энциклопедия сна и циркадных ритмов . С. 39–47. doi : 10.1016/b978-0-12-822963-7.00243-7 . ISBN  978-0-323-91094-1 .
  17. ^ Мортон AJ (май 2013). «Циркадный и расстройство сна при болезни Хантингтона». Экспериментальная неврология . 243 : 34–44. doi : 10.1016/j.expneurol.2012.10.014 . PMID   23099415 .
  18. ^ Burchell JT, Panegyres PK (2016). «Прионные заболевания: иммунотаржеты и терапия» . Иммунотаржеты и терапия . 5 : 57–68. doi : 10.2147/itt.s64795 . PMC   4970640 . PMID   27529062 .
  19. ^ Мошер D (13 января 2011 г.). «Прионы в воздухе составляют 100 -процентный смертельный запах» . Проводной . Получено 20 мая 2011 года .
  20. ^ Тернер Р. "Человек, который никогда не спал: Майкл Корк" . Мир ясного сновидения . Получено 20 мая 2011 года .
  21. ^ Schenkein J, Montagna P (сентябрь 2006 г.). «Самостоятельное управление смертельной семейной бессонницей. Часть 1: Что такое FFI?» Полем Medgenmed . 8 (3): 65. PMC   1781306 . PMID   17406188 .
  22. ^ «Фатальная семейная бессонница: все, что вам нужно знать» . Medicalnewstoday . 14 апреля 2020 года . Получено 27 февраля 2023 года .
  23. ^ Jump up to: а беременный Schenkein J, Montagna P (сентябрь 2006 г.). «Самостоятельное управление смертельной семейной бессонницей. Часть 1: Что такое FFI?» Полем Medgenmed . 8 (3): 65. PMC   1781306 . PMID   17406188 .
  24. ^ Mountain P, Gambetti P, Cortelli P, Lugaresi и (март 2003 г.). «Семейная и спорадическая смертельная бессонница». Lancet. Неврология . 2 (3): 167–176. Doi : 10.1016/s1474-4422 (03) 00323-5 . PMID   12849238 . S2CID   20822956 .
  25. ^ Parchi P, Capellari S, Chin S, Schwarz HB, Schecter NP, Butts JD, et al. (Июнь 1999 г.). «Подтип спорадического прионного заболевания, имитирующего смертельную семейную бессонницу». Неврология . 52 (9): 1757–1763. doi : 10.1016/s0304-4858 (07) 74572-9 . PMID   10371520 .
  26. ^ Jump up to: а беременный Янсен С., Парчи П., Джеллес Б., Гуу А.А., Баундерс Г., Ван Спандонк Р.М. и др. (Август 2011 г.). «Первый случай смертельной семейной бессонницы (FFI) в Нидерландах: пациент из египетского происхождения с одновременными четырьмя повторными отложениями тау». Невропатология и прикладная нейробиология . 37 (5): 549–553. doi : 10.1111/j.1365-2990.2010.01126.x . PMID   20874730 . S2CID   30722366 .
  27. ^ Mehta LR, Huddleston BJ, Skalabrin EJ, Burns JB, Zou WQ, Gambetti P, et al. (Июль 2008 г.). «Спорадическая смертельная бессонница, маскирующаяся как паранеопластический синдром мозжечка» . Архив неврологии . 65 (7): 971–973. doi : 10.1001/archneur.65.7.971 . PMID   18625868 .
  28. ^ Moody KM, Schonberger LB, Maddox RA, Zou WQ, Cracco L, Cali I (октябрь 2011 г.). «Спорадическая смертельная бессонница у молодой женщины: диагностическая задача: отчет о случаях» . Отчет о случаях. BMC Неврология . 11 : 136. doi : 10.1186/1471-2377-11-136 . PMC   3214133 . PMID   22040318 .
  29. ^ Табаи Дамаванди П, Голубь М.Т., Пикерсгилл Р.В. (сентябрь 2017 г.). «Обзор лекарственной терапии при спорадической смертельной бессоннице» . Прион ​ 11 (5): 293–299. doi : 10.1080/19336896.2017.1368937 . PMC   5639864 . PMID   28976233 .
  30. ^ Jump up to: а беременный Schenkein J, Montagna P (сентябрь 2006 г.). «Самоуправление смертельной семейной бессонницы. Часть 2: отчет о случаях» . Medgenmed . 8 (3): 66. PMC   1781276 . PMID   17406189 .
  31. ^ Forloni G, Tettamanti M, Lucca U, Albanese Y, Quaglio E, Chiesa R, et al. (21 мая 2015 г.). «Профилактическое исследование у субъектов, подверженных риску смертельной семейной бессонницы: инновационный подход к редким заболеваниям» . Прион ​ 9 (2): 75–79. doi : 10.1080/19336896.2015.1027857 . PMC   4601344 . PMID   25996399 .
  32. ^ Джексон В.С., Борковский А.В., Фаас Х., Стил А.Д., Кинг ОД, Уотсон Н. и др. (Август 2009 г.). «Спонтанная генерация прионной инфекционной инфекции у мышей смертельной бессонницы нокаутирует» . Нейрон . 63 (4): 438–450. doi : 10.1016/j.neuron.2009.07.026 . PMC   2775465 . PMID   19709627 .
  33. ^ Клэнси К (15 января 2019 г.). «Неоставленный крестовый поход одной пары, чтобы остановить генетического убийцы» . Проводной .
  34. ^ «Соня Валлабх» . Широкий институт . 20 августа 2015 года . Получено 21 января 2019 года . [ Самостоятельно опубликованный источник? ]
  35. ^ «Прион Альянс» . www.prionalliance.org . Получено 21 января 2019 года . [ Самостоятельно опубликованный источник? ]
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Fatal_insomnia&oldid=1234780649"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 300cfb319b012477b8244dbea7f9f3ce__1721088960
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/30/ce/300cfb319b012477b8244dbea7f9f3ce.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Fatal insomnia - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)