Сиртуин 3
| СИРТ3 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | SIRT3 , SIR2L3, сиртуин 3 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 604481 ; МГИ : 1927665 ; Гомологен : 81827 ; Генные карты : SIRT3 ; ОМА : SIRT3 — ортологи | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
НАД-зависимая деацетилаза сиртуин-3, митохондриальная, также известная как SIRT3, представляет собой белок , который у людей кодируется SIRT3 геном [сиртуин (гомолог регуляции информации о молчащем типе спаривания 2) 3 (S. cerevisiae)]. [ 5 ] [ 6 ] SIRT3 является членом семейства белков сиртуинов млекопитающих , которые являются гомологами дрожжевого белка Sir2. SIRT3 проявляет НАД+-зависимую деацетилазную активность.
Члены семейства сиртуинов характеризуются основным доменом сиртуина и сгруппированы в четыре класса, а белок, кодируемый этим геном, включен в класс I семейства сиртуинов. [ 5 ] Сиртуины человека обладают рядом молекулярных функций и стали важными белками, отвечающими за старение, устойчивость к стрессу и регуляцию обмена веществ. Известно, что дрожжевые белки сиртуины регулируют эпигенетическое молчание генов и подавляют рекомбинацию рДНК . [ 7 ] В дополнение к деацетилированию белков исследования показали, что сиртуины человека могут также функционировать как внутриклеточные регуляторные белки с моно-АДФ- рибозилтрансферазной активностью.
Структура
[ редактировать ]SIRT3 представляет собой растворимый белок, расположенный в митохондриальном матриксе и содержащий пептид митохондриального процессинга на N-конце . Был расшифрован набор кристаллических структур человеческого SIRT3, включая апо-структуру без субстрата , структуру с пептидом, содержащим его ацетиллизин природного субстрата ацетил-КоА-синтетазы 2 , промежуточную структуру реакции, захваченную тиоацетилпептидом, и структура с детиоацетилированной пептидной связью. [ 8 ] Эти структуры демонстрируют конформационные изменения, вызванные двумя субстратами, необходимыми для реакции: ацетилированным субстратным пептидом и НАД. + . Кроме того, исследование связывания с помощью изотермической титровальной калориметрии предполагает, что ацетилированный пептид является первым субстратом, который связывается с SIRT3 до НАД. + .
Функция
[ редактировать ]Митохондриальный
[ редактировать ]Три сиртуина, SIRT3, SIRT4 и SIRT5 , расположены в митохондриях и участвуют в регуляции метаболических процессов. Эндогенный SIRT3 представляет собой растворимый белок, расположенный в митохондриальном матриксе. [ 9 ] Сверхэкспрессия SIRT3 в культивируемых клетках увеличивает дыхание и снижает выработку активных форм кислорода. Голодание увеличивает экспрессию SIRT3 в белой и бурой жировой ткани (WAT и BAT соответственно), а сверхэкспрессия SIRT3 в коричневых адипоцитах HIB1B увеличивает экспрессию PGC-1α и UCP1 , что указывает на роль SIRT3 в адаптивном термогенезе BAT. BAT отличается от WAT, поскольку содержит большое количество митохондрий и важен для термогенеза у грызунов. Термогенез в BAT опосредован разобщающим белком 1 (UCP1), который вызывает утечку протонов и тем самым генерирует тепло вместо АТФ. Механистическое понимание того, как SIRT3 влияет на термогенез при BAT, отсутствует, и ли SIRT3 неизвестно, влияет напрямую на активность UCP1.
Помимо контроля метаболизма на уровне транскрипции, сиртуины также напрямую контролируют активность метаболических ферментов. У Salmonella enterica бактериальный сиртуин CobB регулирует активность фермента ацетил-кофермента А ( ацетил-КоА ) синтетазы . Как упоминалось выше, ортологи ацетил-КоА-синтетазы существуют в цитоплазме (AceCS1) и митохондриях (AceCS2) млекопитающих. Присутствие сиртуиндеацетилазы SIRT3 в митохондриальном матриксе позволяет предположить существование лизинацетилированных митохондриальных белков. Действительно, SIRT3 деацетилирует и активирует митохондриальную ацетил-КоА-синтетазу млекопитающих (AceCS2). Более того, SIRT3 и AceCS2 находятся в комплексе друг с другом, что указывает на критическую роль SIRT3 в контроле активности AceCS2.
Активация фермента NMNAT2 , который катализирует важный этап пути биосинтеза никотинамидадениндинуклеотида (NAD+), с помощью SIRT3, может быть средством ингибирования дегенерации и дисфункции аксонов. [ 10 ]
Ядерный
[ редактировать ]В дополнение к его митохондриальной функции, некоторые исследователи предположили, что существует очень небольшой пул активного ядерного SIRT3. Сообщается, что этот пул состоит из длинной формы SIRT3 и, как предполагается, обладает активностью деацетилазы гистонов . [ 11 ] Наблюдение о том, что SIRT3 обладает ядерной активностью, было получено из сообщения о том, что SIRT3 защищает кардиомиоциты от гибели клеток, опосредованной стрессом, и что этот эффект обусловлен деацетилированием ядерного фактора Ku-70 . [ 12 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]Старение
[ редактировать ]Существует сильная связь между аллелями SIRT3 и долголетием у мужчин. [ 13 ]
Активация SIRT3 ингибирует апоптоз , приводящий к возрастной дегенерации желтого пятна . [ 10 ] SIRT3 индуцирует митофагию , ингибируя гибель клеток, и, таким образом, может использоваться для лечения нейродегенеративных заболеваний . [ 10 ]
Канцерогенез
[ редактировать ]Существует значительный объем опубликованной литературы, предполагающей наличие сильной механистической связи между функцией митохондрий , старением и канцерогенезом. [ 13 ] SIRT3 ингибирует рак, который зависит от гликолиза , но способствует развитию рака, который зависит от окислительного фосфорилирования . [ 10 ]
Sirt3 действует как белок- супрессор митохондриальных опухолей . Хотя некоторые данные свидетельствуют о том, что активность SIRT3 позволяет обойти остановку роста клеток карциномы мочевого пузыря посредством регуляции р53 в митохондриях. [ 14 ] Поврежденная и аберрантная функция митохондрий, подобно генным мутациям, может быть ранним событием, которое в конечном итоге приводит к развитию рака. У мышей, генетически модифицированных для удаления Sirt3, развиваются эстрогена и прогестерона опухоли молочной железы, положительные по рецепторам (ER/PR). В образцах опухолей женщин с раком молочной железы экспрессия SIRT3 была снижена по сравнению с нормальными тканями молочной железы. Sirt3 Таким образом, модель нокаута может быть использована для исследования развития ER/PR-положительной опухоли молочной железы. [ 15 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000142082 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000025486 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Jump up to: а б «Ген Энтреза: сиртуин SIRT3 (гомолог регуляции информации о молчащем типе спаривания 2) 3 (S. cerevisiae)» .
- ^ Швер Б., Норт Б.Дж., Фрай Р.А., Отт М., Вердин Э. (август 2002 г.). «Человеческий регулятор молчаливой информации (Sir)2, гомолог hSIRT3, представляет собой митохондриальную никотинамидадениндинуклеотид-зависимую деацетилазу» . Журнал клеточной биологии . 158 (4): 647–57. дои : 10.1083/jcb.200205057 . ПМК 2174009 . ПМИД 12186850 .
- ^ Гартенберг М.Р., Смит Дж.С. (август 2016 г.). «Основы транскрипционно молчащего хроматина у Saccharomyces cerevisiae» . Генетика . 203 (4): 1563–1599. дои : 10.1534/genetics.112.145243 . ПМЦ 4981263 . ПМИД 27516616 .
- ^ PDB : 3GLR , 3GLS , 3GLT , 3GLU ; Цзинь Л., Вэй В., Цзян Ю., Пэн Х., Цай Дж., Мао С., Дай Х., Чой В., Бемис Дж.Э., Джирусек М.Р., Милн Дж.К., Вестфаль CH, Перни Р.Б. (сентябрь 2009 г.). «Кристаллические структуры человеческого SIRT3, демонстрирующие конформационные изменения, вызванные субстратом» . Ж. Биол. Хим . 284 (36): 24394–405. дои : 10.1074/jbc.M109.014928 . ПМК 2782032 . ПМИД 19535340 .
- ^ Оньянго П., Селич И., Маккаффери Дж. М., Буке Дж. Д., Файнберг А. П. (октябрь 2002 г.). «SIRT3, гомолог SIR2 человека, представляет собой НАД-зависимую деацетилазу, локализованную в митохондриях» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (21): 13653–58. Бибкод : 2002PNAS...9913653O . дои : 10.1073/pnas.222538099 . ПМК 129731 . ПМИД 12374852 .
- ^ Jump up to: а б с д Чжан Дж, Сян Х, Ронг-Ронг Хэ Р, Лю Б (2020). «Митохондриальный сиртуин 3: новая биологическая функция и терапевтическая мишень» . Тераностика . 10 (18): 8315–8342. дои : 10.7150/thno.45922 . ПМЦ 7381741 . ПМИД 32724473 .
- ^ Шер М.Б., Вакеро А., Рейнберг Д. (апрель 2007 г.). «SirT3 представляет собой ядерную НАД+-зависимую деацетилазу гистонов, которая перемещается в митохондрии при клеточном стрессе» . Генс Дев . 21 (8): 920–28. дои : 10.1101/gad.1527307 . ПМЦ 1847710 . ПМИД 17437997 .
- ^ Сундаресан Н.Р., Самант С.А., Пиллаи В.Б., Раджамохан С.Б., Гупта член парламента (август 2008 г.). «SIRT3 представляет собой деацетилазу, реагирующую на стресс, в кардиомиоцитах, которая защищает клетки от опосредованной стрессом гибели клеток путем деацетилирования Ku-70» . Мол. Клетка. Биол . 28 (20): 6384–401. дои : 10.1128/MCB.00426-08 . ПМЦ 2577434 . ПМИД 18710944 .
- ^ Jump up to: а б Беллицци Д., Роуз Г., Кавальканте П., Ковелло Г., Дато С., Де Рандж Ф., Греко В., Маджолини М., Ферако Е., Мари В., Франчески К., Пассарино Г., Де Бенедиктис Г. (февраль 2005 г.). «Новый энхансер VNTR в гене SIRT3, гомологе SIR2 человека, связан с выживанием в старшем возрасте». Геномика . 85 (2): 258–63. дои : 10.1016/j.ygeno.2004.11.003 . PMID 15676284 .
- ^ Ли С., Банк М., Муджтаба С., Чжоу М.М., Сагрю М.М., Уолш М.Дж. (2010). «Вызванная p53 остановка роста регулируется митохондриальной деацетилазой SirT3» . ПЛОС ОДИН . 5 (5): е10486. Бибкод : 2010PLoSO...510486L . дои : 10.1371/journal.pone.0010486 . ПМЦ 2864751 . ПМИД 20463968 .
- ^ Ким Х.С., Патель К., Малдун-Джейкобс К., Бишт К.С., Айкин-Бёрнс Н., Пеннингтон Дж.Д., ван дер Меер Р., Нгуен П., Сэвидж Дж., Оуэнс К.М., Василопулос А., Озден О., Парк Ш., Сингх К.К., Абдулкадир С.А. , Шпиц Д.Р., Дэн С.Х., Гиус Д. (январь 2010 г.). «SIRT3 представляет собой локализованный в митохондриях опухолевый супрессор, необходимый для поддержания целостности митохондрий и метаболизма во время стресса» . Раковая клетка . 17 (1): 41–52. дои : 10.1016/j.ccr.2009.11.023 . ПМЦ 3711519 . ПМИД 20129246 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Беллицци Д., Дато С., Кавальканте П., Ковелло Дж., Ди Чианни Ф., Пассарино Дж., Роуз Дж., Де Бенедиктис Дж. (2007). «Характеристика двунаправленного промотора, общего для двух человеческих генов, связанных со старением: SIRT3 и PSMD13». Геномика . 89 (1): 143–50. дои : 10.1016/j.ygeno.2006.09.004 . ПМИД 17059877 .
- Руал Дж.Ф., Венкатесан К., Хао Т., Хирозане-Кисикава Т., Дрико А., Ли Н., Берриз Г.Ф., Гиббонс Ф.Д., Дрез М., Айви-Гедехуссу Н., Клитгорд Н., Саймон С., Боксем М., Мильштейн С., Розенберг Дж., Голдберг Д.С., Чжан Л.В., Вонг С.Л., Франклин Г., Ли С., Альбала Дж.С., Лим Дж., Фротон С, Лламосас Е, Чевик С, Бекс С, Ламеш П, Сикорски Р.С., Ванденхаут Дж, Зогби Х.И., Смоляр А, Босак С., Секерра Р., Дусетт-Стамм Л., Кьюсик М.Е., Хилл Д.Е., Рот Ф.П., Видал М. ( 2005). «К карте сети белок-белковых взаимодействий человека в масштабе протеома». Природа . 437 (7062): 1173–78. Бибкод : 2005Natur.437.1173R . дои : 10.1038/nature04209 . ПМИД 16189514 . S2CID 4427026 .
- Ян Ю.Х., Чен Ю.Х., Чжан С.И., Ниммакаялу М.А., Уорд, округ Колумбия, Вайсман С. (2001). «Клонирование и характеристика двух мышиных генов, гомологичных дрожжевому гену Sir2». Геномика . 69 (3): 355–69. дои : 10.1006/geno.2000.6360 . ПМИД 11056054 .
- Фрай Р.А. (2000). «Филогенетическая классификация прокариотических и эукариотических Sir2-подобных белков». Биохим. Биофиз. Рез. Коммун . 273 (2): 793–98. дои : 10.1006/bbrc.2000.3000 . ПМИД 10873683 .
- Фрай Р.А. (1999). «Характеристика пяти человеческих кДНК, гомологичных дрожжевому гену SIR2: Sir2-подобные белки (сиртуины) метаболизируют НАД и могут обладать активностью протеин-АДФ-рибозилтрансферазы». Биохим. Биофиз. Рез. Коммун . 260 (1): 273–79. дои : 10.1006/bbrc.1999.0897 . ПМИД 10381378 .
- Бональдо М.Ф., Леннон Дж., Соарес М.Б. (1997). «Нормализация и вычитание: два подхода к открытию генов» . Геном Рез . 6 (9): 791–806. дои : 10.1101/гр.6.9.791 . ПМИД 8889548 .