Ростральный вентромедиальный мозговой слой
| Ростральный вентромедиальный мозговой слой | |
|---|---|
 RVM помечен цифрой 5 красным цветом внизу. | |
| Подробности | |
| Идентификаторы | |
| латинский | Вентромедиальное ядро |
| Нейроимена | 2000 |
| Анатомические термины нейроанатомии | |
Ростральное вентромедиальное ядро спинного мозга ( РВМ ), или вентромедиальное ядро спинного мозга . [1] [2] — группа нейронов, расположенных близко к средней линии на дне продолговатого мозга (который развивается из продолговатого мозга в эмбриональном развитии ). Ростральный вентромедиальный мозг посылает нисходящие тормозные и возбуждающие волокна к дорсального рога спинного мозга нейронам . [3] В RVM есть 3 категории нейронов: включенные клетки, внеклеточные и нейтральные клетки. Они характеризуются своей реакцией на ноцицептивные сигналы. В выключенных клетках наблюдается временное снижение скорости стрельбы прямо перед ноцицептивным рефлексом, и теоретически они обладают тормозным действием. [3] Активация офф-клеток морфином или любым другим способом приводит к антиноцицепции. [4] На-клетки демонстрируют всплеск активности непосредственно перед ноцицептивным сигналом и, как предполагается, вносят вклад в возбуждающий импульс. Нейтральные клетки не реагируют на ноцицептивные сигналы. [3]
Участие в нейропатической боли
[ редактировать ]Исследования показали, что RVM важен для поддержания нейропатической боли. Аблация нейронов, экспрессирующих мю-опиоид, в ПВМ конъюгатом дерморфин - сапорин уменьшала продолжительность аллодинии и гипералгезии, вызванных повреждением нерва. Лечение конъюгатом дерморфина-сапорина не изменяло исходный болевой порог и не влияло на чувствительность в первые 5–10 дней после повреждения нерва. Это говорит о том, что РВМ способствует стойкой патологии, вызванной повреждением нерва. [5]
Дальнейшие исследования показали, что подавляющее большинство нейронов, экспрессирующих μ-опиоиды, также экспрессируют рецепторы CCK 2 . Микроинъекция в RVM либо CCK-сапорина, либо конъюгата дерморфина-сапорина уничтожала нейроны, экспрессирующие любой из рецепторов. Инъекция конъюгата CCK-сапорин также обращала вспять аллодинию и гипералгезию на модели повреждения нерва, давая те же результаты, что и конъюгат дерморфин-сапорин. Это разрушение нейронов было относительно специфичным, так как было разрушено менее 10% нейронов в RVM. Это говорит о том, что целевые нейроны являются ответственными за поддержание состояний хронической нейропатической боли, и что наблюдаемый эффект не был обусловлен диффузным разрушением нейронов RVM. [6]
Кроме того, микроинъекции лидокаина в RVM временно устраняли аллодинию и гипералгезию, вызванные повреждением нерва. [5]
Чтобы определить, было ли состояние постоянной боли опосредовано центрально или периферически, к поврежденной нерву конечности прикладывали невредные стимулы. У животных, получавших инъекции носителя в RVM, наблюдалось увеличение экспрессии c-Fos в поверхностных и глубоких дорсальных рогах спинного мозга, что указывает на активацию ноцицептивных нейронов. Животные, получавшие конъюгат дерморфин-сапорин в RVM, имели значительно меньшую экспрессию c-Fos. Это указывает на то, что состояние постоянной нейропатической боли опосредовано центрально. [5]
Роль серотонина в модуляции боли
[ редактировать ]Было высказано предположение, что рецепторы серотонина играют двунаправленную роль в модуляции боли. На основании предыдущих экспериментов 5-НТ3 для исследования были выбраны антагонист ондансетрон SB и 5-НТ7 антагонист -269,970 . [7]
Системные или интра-РВМ инъекции морфина вызывали дозозависимую антиноцицепцию . Спинальное введение SB-269970 снижало индуцированную морфином антиноцицепцию, тогда как спинальное введение ондансетрона не имело никаких эффектов. Затем SB-269970 и ондансетрон были протестированы на предмет их эффективности в снижении ноцицептивных реакций. Аллодинию и гипералгезию экспериментально вызывали введением CCK в RVM. Спинальное введение SB-269970 не оказало влияния на ноцицепцию , тогда как ондансетрон полностью устранял эффекты инъекции CCK. Спинальный ондансетрон также устранял аллодинию и гипералгезию, вызванные повреждением периферических нервов . В совокупности эти данные указывают на роль 5-НТ7-рецепторов в опиоид-индуцированной антиноцицепции и роль 5-НТ3 в проноцицептивном облегчении. [7]
Одним из ограничивающих факторов является то, что SB-269970 также оказался мощным антагонистом α 2 -адренергических средств . Поскольку в исследовании с использованием SB-269970 не использовался α 2 -адренергический антагонист в качестве контроля, возможно, что некоторые эффекты SB-269970 обусловлены его адренергическими эффектами.
Эффекты вещества P и рецепторов нейрокинина 1
[ редактировать ]RVM содержит высокие уровни как рецептора нейрокинина 1 , так и его эндогенного лиганда, вещества P (SP). Микроинъекции SP в RVM приводили к временной антиноцицепции к вредным тепловым раздражителям, но не к механическим раздражителям. нейрокинина 1 (NK1) Предварительное лечение антагонистом предотвращало антиноцицепцию, вызванную инъекцией SP, но антагонист NK1 сам по себе не влиял на болевой порог. Чтобы проверить действие антагониста NK1 во время травм, антагонист NK1 вводили микроинъекциями в RVM после применения полного адъюванта Фрейнда (CFA), химического вещества, используемого для моделей воспаления. Введение антагониста NK1 обращало вспять тепловую гипералгезию, вызванную CFA. Напротив, введение антагониста NK1 еще больше увеличивало тактильную гипералгезию, вызванную CFA. Однако антагонист NK1 предотвращал некоторую тактильную гипералгезию, вызванную другим соединением, капсаицином . В еще одной модели индуцированного повреждения с использованием горчичного масла ( агониста TRPA1 ) антагонисты NK1 не влияли на тепловую или тактильную гипералгезию. [8]
В отличие от исследования, приведенного выше, другая группа исследователей обнаружила, что микроинъекция СП в RVM приводила к временной термической гипералгезии, которая сохранялась в течение длительного времени при имплантации насосов непрерывной инфузии. Чтобы лучше изучить передачу сигналов SP-NK1, они провели вестерн-блоттинг срезов RVM в поисках экспрессии рецептора NK1. Экспрессия рецептора NK1 увеличивалась от 2 часов до 3 дней после введения CFA. [9]
Гиперчувствительность, индуцированная агонизмом NK1, зависит от рецепторов 5-HT3 и GABA A также модулируется рецепторами и NMDA. Животным предварительно вводили спинномозговой Y-25130 или ондансетрон , оба антагониста 5-НТ3, перед инъекциями SP в RVM. И Y-25130, и ондансетрон ингибировали SP-индуцированную тепловую гипералгезию. Вовлечение рецептора ГАМК А было продемонстрировано при интратекальном введении габазина , антагониста ГАМК А , животным, получавшим непрерывные инфузии SP в RVM. Лечение габазином полностью купировало термическую гипералгезию. Механизм участия ГАМК был исследован с использованием записей in vitro у животных, получавших непрерывные инфузии SP или физиологического раствора в RVM. В нейронах, обработанных SP, ГАМК вызывала деполяризацию, тогда как в нейронах, обработанных физиологическим раствором, она вызывала гиперполяризацию. «Эти результаты позволяют предположить, что облегчение спуска, вызванное введением RVM SP, вызывает деполяризацию, вызванную рецептором ГАМК А , и увеличение возбуждения нейронов задних рогов». [9] Затем ГАМК А агонист мусцимол тестировали в сочетании с SP. Интратекально мусцимол значительно усиливал гиперчувствительность, вызванную SP, которая блокировалась интратекально габазином. Затем исследователи изучили фосфорилирование треонина в белках NKCC1, которые являются изоформой котранспортера Na-K-Cl. Фосфорилирование этих белков приводит к увеличению активности котранспортера. Хроническое введение RVM SP или острое введение SP в сочетании с интратекальным мусцимолом приводило к значительно более высоким уровням фосфорилированного NKCC1. [9]
Участие NMDA-рецепторов
[ редактировать ]Была изучена роль NMDA-рецепторов в невоспалительных раздражителях. Модель травмы состояла из двух инъекций кислого физиологического раствора (рН = 4,0) и была разработана для моделирования невоспалительной мышечной боли. Внутри-РВМ введение AP5 или MK-801 , антагонистов рецепторов NMDA, приводило к обращению вспять механической чувствительности, индуцированной кислым физиологическим раствором. [10]
Поведенческая гипералгезия при воспалительных болевых состояниях тесно коррелирует с фосфорилированием спинальных NMDA-рецепторов. Чтобы узнать больше о роли NMDA-рецепторов в облегчении боли при РВМ, РВМ интратекально вводили МК-801 перед инъекцией SP . Предварительная обработка МК-801 значительно уменьшала гипералгезию, вызванную SP. Интратекально МК-801 также блокировал гипералгезию, возникающую в результате продолжительных инфузий СП. SP также увеличивал фосфорилирование субъединицы NR1 рецепторов NMDA. [9]
Чтобы выяснить взаимосвязь между ГАМК , NMDA и SP, МК-801 вводили интратекально для определения влияния мусцимола на потенцирование гипералгезии SP. МК-801 уменьшал усиление SP-гипералгезии, вызванной мусцимолом. Кроме того, низкие дозы SP и интратекально мусцимола повышали экспрессию фосфорилированных субъединиц NR1 рецепторов NMDA. Интратекальное введение габазина перед мусцимолом блокировало увеличение экспрессии фосфорилированного NR1. [9]
Пуринергическое участие
[ редактировать ]Включенные и выключенные клетки активировались местным введением АТФ , агониста P1 и P2, тогда как нейтральные клетки ингибировались. Однако «включенные» и «выключенные» клетки различались по реакции на агонисты P2X и P2Y . [11]
На клетках наблюдался больший ответ на агонисты P2X по сравнению с агонистами P2Y. Например, α,β-метиленАТФ, агонист P2X, активировал все на-клетки, тогда как 2-метилтио-АТФ, агонист P2Y, активировал только 60% протестированных на-клеток. Все клетки показали ответ на неспецифический агонист P2 уридинтрифосфат (UTP). Активация клеток АТФ была обращена вспять при использовании антагонистов P2 сурамина и пиридоксальфосфат-6-азофенил-2',4'дисульфоновой кислоты ( PPADS ), но не при использовании антагониста P2Y MRS2179. [11]
Напротив, внеклеточные клетки были более чувствительны к агонистам P2Y. 2-Метилтио-АТФ активировал все выключенные клетки, тогда как α,β-метиленАТФ, агонист P2X, активировал только одну треть выключенных клеток. Off-клетки также активировались UTP, но не имели никакого ответа на аденозин, агонист P1. Активацию офф-клеток АТФ ингибировали сурамин, PPADS и MRS2179. [11]
Нейтральные клетки ингибируются аденозином , агонистом P1 , тогда как включенные и выключенные клетки не реагируют на аденозин. [11]
Гистологическое окрашивание, проведенное другой исследовательской группой, исследовало распределение подтипов пуринергических рецепторов по всей RVM. Все P1, P2X1 и P2X3 показали умеренную плотность мечения, при этом несколько более высокие плотности наблюдались в большом ядре шва и бледном шве . Напротив, P2Y1 показал более низкие уровни маркировки. Было показано, что P1 и P2Y1 локализованы совместно, а также P2X1 и P2Y1. Наличие ядер шва в RVM также привело к окрашиванию на триптофангидроксилазу (TPH), маркеру серотонин (5-HT)-положительных нейронов, и к поиску совместной локализации 5-HT-нейронов с пуринергическими рецепторами. Только около 10% нейронов RVM были TPH-положительными, но из тех, которые были мечены TPH, подавляющее большинство было мечено совместно с пуринергическими антителами. Пятьдесят пять процентов TPH+ нейронов окрашены на P1, 63% на P2X1, 64% на P2X3 и 70% на P2Y1. [12]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Нобак CR, Хартинг Дж. К. (1971). «Цитоархитектурная организация серого вещества спинного мозга» . Спинной мозг (Spinal Medulla): Приматология . Каргерское медицинское и научное издательство. п. 14.02. ISBN 3805512058 . Проверено 11 августа 2015 г.
- ^ ancil-2000 в NeuroNames
- ^ Jump up to: а б с Урбан, Миссури (июль 1999 г.). «Супраспинальный вклад в гипералгезию» . ПНАС . 96 (14): 7687–7692. Бибкод : 1999PNAS...96.7687U . дои : 10.1073/pnas.96.14.7687 . ПМК 33602 . ПМИД 10393881 .
- ^ Морган, Майкл (ноябрь 2008 г.). «Периакведуктальные серые нейроны проецируются на спинномозговые ГАМКергические нейроны в ростральном вентромедиальном мозговом веществе» . Боль . 140 (2): 376–386. дои : 10.1016/j.pain.2008.09.009 . ПМК 2704017 . ПМИД 18926635 .
- ^ Jump up to: а б с Вера-Портокарреро, LP; Чжан, ET; Осипов, М.Х.; и др. (июль 2006 г.). «Нисходящее облегчение из рострального вентромедиального продолговатого мозга поддерживает центральную сенсибилизацию, вызванную повреждением нерва» . Нейронаука . 140 (4): 1311–20. doi : 10.1016/j.neuroscience.2006.03.016 . ПМИД 16650614 . S2CID 42002789 .
- ^ Чжан, Вэньцзюнь (март 2009 г.). «Нейропатическая боль поддерживается нейронами ствола мозга, одновременно экспрессирующими опиоидные и холецистокининовые рецепторы» . Мозг . 132 (3): 778–787. дои : 10.1093/brain/awn330 . ПМК 2724921 . ПМИД 19050032 .
- ^ Jump up to: а б Догрул, Ахмет (июль 2009 г.). «Дифференциальное опосредование облегчения и торможения нисходящей боли спинальными рецепторами 5HT-3 и 5HT-7». Исследования мозга . 1280 : 52–59. дои : 10.1016/j.brainres.2009.05.001 . ПМИД 19427839 . S2CID 24631834 .
- ^ Хамити, Марта В. (февраль 2010 г.). «Эффекты агонизма и антагонизма рецепторов нейрокинина-1 в ростральном вентромедиальном мозговом веществе крыс с острой или стойкой воспалительной ноцицепцией» . Нейронаука . 165 (3): 902–913. doi : 10.1016/j.neuroscience.2009.10.064 . ПМК 2815160 . ПМИД 19892001 .
- ^ Jump up to: а б с д и Лагрейз, Южная Каролина (декабрь 2010 г.). «Механизмы спинного мозга, опосредующие поведенческую гипералгезию, вызванную активацией рецептора тахикинина нейрокинина-1 в ростральном вентромедиальном мозговом веществе» . Нейронаука . 171 (4): 1341–1356. doi : 10.1016/j.neuroscience.2010.09.040 . ПМК 3006078 . ПМИД 20888891 .
- ^ Сильва, LFS (апрель 2010 г.). «Активация NMDA-рецепторов в стволе головного мозга, ростральном вентромедиальном мозге и гигантско-сетчатом ядре опосредует механическую гипералгезию, вызываемую повторными внутримышечными инъекциями кислого физиологического раствора у крыс» . Джей Пейн . 11 (4): 378–87. дои : 10.1016/j.jpain.2009.08.006 . ПМЦ 2933661 . ПМИД 19853525 .
- ^ Jump up to: а б с д Селден, Северная Каролина (июнь 2007 г.). «Пуринергическое действие на нейроны, которые модулируют ноцицепцию в ростральном вентромедиальном мозговом веществе». Нейронаука . 146 (4): 1808–1816. doi : 10.1016/j.neuroscience.2007.03.044 . ПМИД 17481825 . S2CID 207242546 .
- ^ Клоуз, Л.Н. (январь 2009 г.). «Иммунореактивность пуринергических рецепторов в ростральном вентромедиальном мозговом веществе» . Нейронаука . 158 (2): 915–921. doi : 10.1016/j.neuroscience.2008.08.044 . ПМК 2664706 . ПМИД 18805466 .