✖


Jump to content

5-HT3 - рецептор

(Перенаправлено с 5-HT3 )

Рецептор 5-HT 3 и, следовательно , принадлежит к (LGIC) Cys-петли суперсемейству лиганд -управляемых ионных каналов отличается структурно и функционально от всех других 5-HT рецепторов (5-гидрокситриптаминовых или серотониновых рецепторов), связанных с G-белком . рецепторы . [1] [2] [3] Этот ионный канал является катион -селективным и обеспечивает деполяризацию и возбуждение нейронов в центральной и периферической нервной системе . [1]

Как и другие лиганд-зависимые ионные каналы, рецептор 5-HT 3 состоит из пяти субъединиц, расположенных вокруг центральной ионпроводящей поры, которая проницаема для ионов натрия (Na), калия (K) и кальция (Ca). Связывание нейромедиатора 5 -гидрокситриптамина ( серотонина ) с рецептором 5-НТ 3 открывает канал, что, в свою очередь, приводит к возбуждающему ответу в нейронах. Быстро активирующий, десенсибилизирующий внутренний ток преимущественно переносится ионами натрия и калия . [2] Рецепторы 5-НТ3 обладают незначительной проницаемостью для анионов . [1] Они наиболее тесно связаны по гомологии с никотиновым ацетилхолиновым рецептором .

Структура

[ редактировать ]

Рецептор 5-НТ3 заметно отличается по структуре и механизму от других подтипов рецепторов 5-НТ , которые все связаны с G-белком . Функциональный канал может состоять из пяти идентичных субъединиц 5-HT 3A (гомопентамерных) или смеси 5-HT 3A и одной из четырех других 5-HT 3B . [4] [5] [6] [7] 5-HT 3C , 5-HT 3D или 5-HT 3E (гетеропентамерные). Субъединицы [8] Похоже, что только субъединицы 5-HT 3A образуют функциональные гомопентамерные каналы. Все остальные подтипы субъединиц должны гетеропентамеризоваться с субъединицами 5-HT 3A для образования функциональных каналов. Кроме того, в настоящее время не обнаружено каких-либо фармакологических различий между гетеромерными 5-HT 3AC , 5-HT 3AD , 5-HT 3AE и гомомерными 5-HT 3A рецепторами. [9] N-концевое гликозилирование субъединиц рецептора имеет решающее значение для сборки субъединиц и транспорта через плазматическую мембрану. [10]

Рисунок 1. Субъединицы собраны в пентамер (справа), и каждая субъединица имеет четыре трансмембранных домена (слева).

Субъединицы окружают центральный ионный канал псевдосимметрично (рис.1). Каждая субъединица содержит внеклеточный N-концевой домен, который содержит ортостерический сайт связывания лиганда; домен трансмембранный , состоящий из четырех соединенных между собой альфа-спиралей (М1-М4), при этом внеклеточная петля М2-М3 участвует в воротном механизме; большой цитоплазматический домен между М3 и М4, участвующий в транспортировке и регуляции рецепторов; и короткий внеклеточный С-конец (рис.1). [1] В то время как внеклеточный домен является местом действия агонистов и конкурентных антагонистов , трансмембранный домен содержит центральную ионную пору, рецепторные ворота и основной селективный фильтр, который позволяет ионам пересекать клеточную мембрану . [2]

Гены человека и мыши

[ редактировать ]

Гены, кодирующие рецепторы 5-HT3 человека , расположены на хромосомах 11 (HTR3A, HTR3B) и 3 (HTR3C, HTR3D, HTR3E), поэтому представляется, что они возникли в результате дупликации генов . Гены HTR3A и HTR3B кодируют субъединицы 5-HT 3A и 5-HT 3B , а HTR3C , HTR3D и HTR3E кодируют субъединицы 5-HT 3C , 5-HT 3D и 5-HT 3E . HTR3C и HTR3E, по-видимому, не образуют функциональные гомомерные каналы, но при совместной экспрессии с HTR3A они образуют гетеромерный комплекс со сниженной или повышенной эффективностью 5-НТ . Патофизиологическая роль этих дополнительных субъединиц еще не определена. [11]

человека Ген рецептора 5- HT3A по структуре подобен гену мыши, который имеет 9 экзонов и занимает площадь ~13 т.п.н. Четыре его интрона находятся точно в том же положении, что и интроны в гомологичном гене рецептора α7-ацетилхолина , что ясно показывает их эволюционное родство. [12] [13]

Рисунок 2. Структура гена мышиного рецептора 5HT3 с указанием его 9 экзонов (E1-E9), соответствующих экзонам, показанным в кДНК ниже. 5'-концы экзонов 2, 6 и 9 имеют альтернативные сайты сплайсинга. Рисунок выполнен в масштабе. Модифицировано по Uetz et al. 1994. [12]

Выражение . Гены 5-HT 3C , 5-HT 3D и 5-HT 3E имеют тенденцию проявлять периферически ограниченный характер экспрессии с высокими уровнями в кишечнике . в двенадцатиперстной кишке и желудке Например, 5-HT 3C и 5-HT 3E человека количество мРНК может быть больше, чем у 5-HT 3A и 5-HT 3B .

Полиморфизм . У пациентов, получающих химиотерапевтические препараты, определенный полиморфизм гена HTR3B может предсказать успешное противорвотное лечение. Это может указывать на то, что субъединицу рецептора 5-HTR3B можно использовать в качестве биомаркера эффективности противорвотных препаратов.

Рисунок 3. Последовательность кДНК мышиного рецептора 5HT3 . кДНК кодирует 5'-UTR из 122 нуклеотидов и 3'-UTR из ~510 нуклеотидов. В прямоугольниках указаны экзоны, а числа под экзонами указывают их длину. Например, первый экзон кодирует 22 аминокислоты плюс один нуклеотид, принадлежащий расщепленному кодону, а еще два нуклеотида кодируются следующим экзоном. M1-4 обозначают трансмембранные спирали, а CC указывает на цистеиновую петлю. Модифицировано по Uetz et al. 1994 г. [12]

Распределение тканей

[ редактировать ]

Рецептор 5-HT3 экспрессируется в центральной и периферической нервной системе и опосредует множество физиологических функций. [14] На клеточном уровне было показано, что постсинаптические 5-HT3 - рецепторы опосредуют быструю возбуждающую синаптическую передачу в неокортикальных интернейронах крыс, миндалевидном теле и гиппокампе, а также в зрительной коре хорька . [15] [16] [17] [18] Рецепторы 5-HT3 также присутствуют на пресинаптических нервных окончаниях. Имеются некоторые доказательства его роли в модуляции высвобождения нейромедиаторов. [19] [20] но доказательства неубедительны. [21]

Эффекты

[ редактировать ]

Когда рецептор активируется для открытия ионного канала агонистами , наблюдаются следующие эффекты:

Агонисты

[ редактировать ]

Агонисты рецептора включают:

Антагонисты

[ редактировать ]
Основная статья: антагонист 5-HT3

Антагонисты рецептора (отсортированные по их соответствующему терапевтическому применению) включают:

Положительные аллостерические модуляторы

[ редактировать ]

Эти агенты не являются агонистами рецептора, но увеличивают сродство или эффективность рецепторов к агонисту:

Открытие

[ редактировать ]

Идентификация рецептора 5-HT 3 не состоялась до 1986 года из-за отсутствия селективных фармакологических инструментов. [14] Однако открытие того, что рецептор 5-НТ 3 играет заметную роль в химиотерапией и лучевой терапией , вызванной рвоте , и сопутствующая разработка селективных 5-НТ 3 антагонистов рецептора для подавления этих побочных эффектов вызвали интенсивный интерес со стороны фармацевтической промышленности. [2] [33] и поэтому быстро последовала идентификация рецепторов 5-НТ 3 в клеточных линиях и нативных тканях. [14]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б с д Барнс Н.М., Хейлз Т.Г., Ламмис С.К., Питерс Дж.А. (январь 2009 г.). «Рецептор 5-HT3 — взаимосвязь между структурой и функцией» . Нейрофармакология . 56 (1): 273–284. doi : 10.1016/j.neuropharm.2008.08.003 . ПМК   6485434 . ПМИД   18761359 .
  2. ^ Jump up to: а б с д Томпсон А.Дж., Ламмис СК (2006). «5-НТ3-рецепторы» . Текущий фармацевтический дизайн . 12 (28): 3615–3630. дои : 10.2174/138161206778522029 . ПМК   2664614 . ПМИД   17073663 .
  3. ^ Ривз, округ Колумбия, Ламмис, Южная Каролина (2002). «Молекулярные основы структуры и функции рецептора 5-НТ3: модельный лиганд-управляемый ионный канал (обзор)» . Молекулярная мембранная биология . 19 (1): 11–26. дои : 10.1080/09687680110110048 . ПМИД   11989819 . S2CID   36985954 .
  4. ^ Дэвис П.А., Пистис М., Ханна М.К., Питерс Дж.А., Ламберт Дж.Дж., Хейлз Т.Г., Киркнесс Э.Ф. (1999). «Субъединица 5-HT 3B является основным определяющим фактором функции рецептора серотонина». Природа . 397 (6717): 359–363. Бибкод : 1999Natur.397..359D . дои : 10.1038/16941 . ПМИД   9950429 . S2CID   4401851 .
  5. ^ Дубин А.Е., Хувар Р., Д'Андреа М.Р., Пяти Дж., Чжу Дж.И., Джой К.С., Уилсон С.Дж., Галиндо Дж.Э., Гласс К.А., Луо Л., Джексон М.Р., Ловенберг Т.В., Эрландер М.Г. (1999). «Фармакологические и функциональные характеристики рецептора серотонина 5-HT 3A специфически модифицируются субъединицей рецептора 5-HT 3B » . J Биол Хим . 274 (43): 30799–30810. дои : 10.1074/jbc.274.43.30799 . ПМИД   10521471 .
  6. ^ Монк С.А., Десаи К., Брэди К.А., Уильямс Дж.М., Лин Л., Принсивалле А., Хоуп А.Г., Барнс Н.М. (2001). «Получение селективного поликлонального антитела, распознающего субъединицу 5-HT 3B ; идентификация иммунореактивных клеток в гиппокампе крыс». Нейрофармакология . 41 (8): 1013–1016. дои : 10.1016/S0028-3908(01)00153-8 . ПМИД   11747906 . S2CID   10168401 .
  7. ^ Бойд Г.В., Лоу П., Данлоп Дж.И., Уорд М., Варди А.В., Ламберт Дж.Дж., Питерс Дж., Конолли К.Н. (2002). «Сборка и экспрессия на клеточной поверхности гомомерных и гетеромерных 5-НТ3-рецепторов: роль олигомеризации и белков-шаперонов». Мол клеточные нейроны . 21 (1): 38–50. дои : 10.1006/mcne.2002.1160 . ПМИД   12359150 . S2CID   37832903 .
  8. ^ Нислер Б., Вальстаб Дж., Комбринк С., Мёллер Д., Капеллер Дж., Ритдорф Дж., Бениш Х., Гётерт М., Раппольд Г., Брюсс М. (2007). «Характеристика новых субъединиц рецептора серотонина человека 5-HT 3C , 5-HT 3D и 5-HT 3E ». Мол Фармакол . 72 (28 марта): 8–17. дои : 10.1124/моль.106.032144 . ПМИД   17392525 . S2CID   40072549 .
  9. ^ Нислер, Беате (февраль 2011 г.). «Рецепторы 5-HT 3 : потенциал отдельных изоформ для персонализированной терапии». Современное мнение в фармакологии . 11 (1): 81–86. дои : 10.1016/j.coph.2011.01.011 . ПМИД   21345729 .
  10. ^ Квирк, Филипп Л.; Рао, Сума; Рот, Брайан Л.; Сигел, Рут Э. (15 августа 2004 г.). «Три предполагаемых сайта N-гликозилирования в последовательности мышиного рецептора 5-HT3A влияют на нацеливание на плазматическую мембрану, связывание лиганда и приток кальция в гетерологичные клетки млекопитающих». Журнал нейробиологических исследований . 77 (4): 498–506. дои : 10.1002/мл.20185 . ISSN   0360-4012 . ПМИД   15264219 . S2CID   25811139 .
  11. ^ Сэнгер Дж.Дж. (сентябрь 2008 г.). «5-гидрокситриптамин и желудочно-кишечный тракт: что дальше?». Тенденции в фармакологических науках . 29 (9): 465–471. дои : 10.1016/j.tips.2008.06.008 . ПМИД   19086255 .
  12. ^ Jump up to: а б с Утц, П; Абделатти, Ф; Вильярроэль, А; Раппольд, Дж .; Вайс, Б; Коенен, М (1994). «Организация гена мышиного рецептора 5-HT3 и его расположение на хромосоме 11 человека» . Письма ФЭБС . 339 (3): 302–306. Бибкод : 1994FEBSL.339..302U . дои : 10.1016/0014-5793(94)80435-4 . ПМИД   8112471 . S2CID   28979681 .
  13. ^ Uetz, P. (1992) Ген рецептора 5HT3 мыши. Дипломная работа, Гейдельбергский университет, 143 стр.
  14. ^ Jump up to: а б с Якель, Дж.Л. (2000). Эндо, М; Курачи, Ю; Мишина, М (ред.). Канал рецептора 5-HT 3 : функция, активация и регуляция в фармакологии Функция ионного канала: активаторы и ингибиторы . Справочник по экспериментальной фармакологии. Том. 147. Берлин: Springer-Verlag . стр. 541–560. ISBN  3-540-66127-1 .
  15. ^ Ферезу И., Каули Б., Хилл Э.Л., Россье Дж., Хамель Э., Ламболес Б. (2002). «Рецепторы 5-HT 3 опосредуют серотонинергическое быстрое синаптическое возбуждение неокортикальных вазоактивных интестинальных пептидов/холецистокининовых интернейронов» . Дж. Нейроски . 22 (17): 7389–7397. doi : 10.1523/JNEUROSCI.22-17-07389.2002 . ПМК   6757992 . ПМИД   12196560 .
  16. ^ Казуёси Кава (1994). «Распределение и функциональные свойства рецепторов 5HT 3 в зубчатой ​​извилине гиппокампа крысы». Журнал нейрофизиологии . 71 (5): 1935–1947. дои : 10.1152/янв.1994.71.5.1935 . ПМИД   7520482 .
  17. ^ Сугита С., Шен К.З., Северная Армения (1992). «5-гидрокситриптамин является быстрым возбуждающим передатчиком рецепторов 5-НТ 3 в миндалевидном теле крысы». Нейрон . 8 (1): 199–203. дои : 10.1016/0896-6273(92)90121-S . ПМИД   1346089 . S2CID   22554779 .
  18. ^ Рериг Б., Нельсон Д.А., Кац Л.К. (1992). «Быстрая синаптическая передача сигналов никотиновыми рецепторами ацетилхолина и серотонина 5-HT 3 в развивающейся зрительной коре» . Дж. Нейроски . 17 (21): 199–203. doi : 10.1523/JNEUROSCI.17-21-08353.1997 . ПМК   6573745 . ПМИД   9334409 .
  19. ^ Ронде П., Николс Р.А. (1998). «Высокая кальциевая проницаемость рецепторов серотонина 5-НТ 3 на пресинаптических нервных окончаниях полосатого тела крысы» . Дж. Нейрохем . 70 (3): 1094–1103. дои : 10.1046/j.1471-4159.1998.70031094.x . ПМИД   9489730 .
  20. ^ Ронде П., Николс Р.А. (1997). «Рецепторы 5-HT 3 вызывают повышение цитозольного и ядерного кальция в клетках NG108-15 посредством индуцированного кальцием высвобождения кальция». Клеточный кальций . 22 (5): 357–365. дои : 10.1016/S0143-4160(97)90020-8 . ПМИД   9448942 .
  21. ^ ван Хоофт Дж.А., Виджверберг Х.П. (2000). «Рецепторы 5-HT 3 и высвобождение нейромедиаторов в ЦНС: история нервных окончаний?». Тенденции нейробиологии . 23 (12): 605–610. дои : 10.1016/S0166-2236(00)01662-3 . hdl : 1874/7465 . ПМИД   11137150 . S2CID   36074796 .
  22. ^ Jump up to: а б с д и Ранг, HP (2003). Фармакология . Эдинбург: Черчилль Ливингстон. ISBN  0-443-07145-4 . , стр. 187.
  23. ^ Голипур Т., Гасеми М., Риази К., Гаффарпур М., Дехпур А.Р. (январь 2010 г.). «Изменение восприимчивости к припадкам через рецептор 5-HT (3): модуляция оксидом азота» . Захват . 19 (1): 17–22. дои : 10.1016/j.seizure.2009.10.006 . ПМИД   19942458 .
  24. ^ Патель, Райан; Дикенсон, Энтони Х. (сентябрь 2018 г.). «Модально-избирательная роль проноцицептивных спинальных 5-HT2A и 5-HT3-рецепторов в нормальных и нейропатических состояниях» . Нейрофармакология . 143 : 29–37. doi : 10.1016/j.neuropharm.2018.09.028 . ISSN   0028-3908 . ПМК   6277848 . ПМИД   30240783 .
  25. ^ Сузуки, Ри; Рахман, Вахида; Риг, Ларс Дж; Уэббер, Марк; Хант, Стивен П.; Дикенсон, Энтони Х (октябрь 2005 г.). «Спинно-супраспинальные серотонинергические цепи, регулирующие нейропатическую боль, и ее лечение габапентином». Боль . 117 (3): 292–303. дои : 10.1016/j.pain.2005.06.015 . ISSN   0304-3959 . ПМИД   16150546 . S2CID   6060490 .
  26. ^ Минёр Ю.С., Пиччотто М.Р. (декабрь 2010 г.). «Никотиновые рецепторы и депрессия: пересмотр и пересмотр холинергической гипотезы» . Тренды Фармакол. Наука . 31 (12): 580–586. дои : 10.1016/j.tips.2010.09.004 . ПМЦ   2991594 . ПМИД   20965579 .
  27. ^ Иманиши, Н.; Иваока, К.; Косио, Х.; Нагашима, Ю.Ю.; Казута, К.И.; Охта, М.; Сакамото, С.; Ито, Х.; Акузава, С.; Кисо, Т.; Цукамото, СИ; Мейс, Т. (2003). «Новые производные тиазола как мощные и селективные агонисты рецептора 5-гидрокситриптамина 3 (5-HT3) для лечения запоров». Биоорганическая и медицинская химия . 11 (7): 1493–1502. дои : 10.1016/S0968-0896(02)00557-6 . ПМИД   12628674 .
  28. ^ Делагранж, Филипп; Почетный М.Борис; Мерахи, Насера; Авраам, Кристина; Морен, Филипп; Раулт, Сильвен; Ренар, Пьер; Пфайффер, Бруно; Гвардиола-Леметр, Беатрис; Хамон, Мишель (1996). «Взаимодействие S 21007 с 5-НТ3-рецепторами. Характеристика in vitro и in vivo». Европейский журнал фармакологии . 316 (2–3): 195–203. дои : 10.1016/S0014-2999(96)00680-2 . ISSN   0014-2999 . ПМИД   8982686 .
  29. ^ Ашур, А.; Нордман, Дж.; Велтри, Д.; Сьюзан Янг, К.-Х.; Шуба Ю.; Аль Кури, Л.; Садек, Б.; Ховарт, ФК; Шеху, А.; Каббани, Н.; Оз, М. (2013). «Ментол ингибирует токи, опосредованные рецептором 5-Ht3». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 347 (2): 398–409. дои : 10.1124/jpet.113.203976 . ПМИД   23965380 . S2CID   111928 .
  30. ^ Ньюман, А.С.; Батис, Н.; Графтон, Дж; Капуто, Ф; Брейди, Калифорния; Ламберт, Джей-Джей; Питерс, Дж. А.; Гордон, Дж; Мозг, КЛ; Пауэлл, AD; Барнс, Нью-Мексико (2013). «5-Хлороиндол: мощный аллостерический модулятор рецептора 5-HT3» . Британский журнал фармакологии . 169 (6): 1228–1238. дои : 10.1111/bph.12213 . ПМЦ   3831704 . ПМИД   23594147 .
  31. ^ Дэвис, Пол А. (2011). «Аллостерическая модуляция рецептора 5-HT3» . Современное мнение в фармакологии . 11 (1). Эльзевир Б.В.: 75–80. дои : 10.1016/j.coph.2011.01.010 . ISSN   1471-4892 . ПМЦ   3072441 . ПМИД   21342788 .
  32. ^ Jump up to: а б с Солт, Кен; Стивенс, Ренна Дж.; Дэвис, Пол А.; Рейнс, Дуглас Э. (4 августа 2005 г.). «Усиление открытия каналов рецепторов 5-гидрокситриптамина типа 3, индуцированное общим наркозом, зависит от состава субъединиц рецептора». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 315 (2). Американское общество фармакологии и экспериментальной терапии (ASPET): 771–776. дои : 10.1124/jpet.105.090621 . ISSN   0022-3565 . ПМИД   16081679 . S2CID   22050514 .
  33. ^ Томпсон А.Дж., Ламмис СК (2007). «Рецептор 5-НТ3 как терапевтическая мишень» . Экспертное мнение. Цели . 11 (4): 527–540. дои : 10.1517/14728222.11.4.527 . ЧВК   1994432 . ПМИД   17373882 .
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=5-HT3_receptor&oldid=1235323036"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: fbe9715d1fb1bc9945d263166000a137__1721316540
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/fb/37/fbe9715d1fb1bc9945d263166000a137.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
5-HT3 receptor - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)