Фосфоглицератдегидрогеназа
| ПХГДХ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | PHGDH , 3-PGDH, 3PGDH, HEL-S-113, NLS, PDG, PGAD, PGD, PGDH, PHGDHD, SERA, NLS1, фосфоглицератдегидрогеназа | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 606879 ; МГИ : 1355330 ; Гомологен : 39318 ; GeneCards : PHGDH ; OMA : PHGDH — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| фосфоглицератдегидрогеназа | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Номер ЕС. | 1.1.1.95 | ||
| Базы данных | |||
| ИнтЭнк | вид IntEnz | ||
| БРЕНДА | БРЕНДА запись | ||
| ЭксПАСи | Просмотр NiceZyme | ||
| КЕГГ | КЕГГ запись | ||
| МетаЦик | метаболический путь | ||
| ПРЯМОЙ | профиль | ||
| PDB Структуры | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||
| |||
Фосфоглицератдегидрогеназа (PHGDH) — фермент, катализирующий химические реакции.
- 3-фосфо-D-глицерат + НАД + 3-фосфонооксипируват + НАДН + Н +
- 2-гидроксиглутарат + НАД + 2-оксоглутарат + НАДН + Н +
Двумя субстратами этого фермента являются 3-фосфо-D-глицерат и НАД. + , тогда как его тремя продуктами являются 3-фосфогидроксипируват , НАДН и H +
Также возможно, что двумя субстратами этого фермента являются 2-гидроксиглутарат и НАД. + , тогда как его тремя продуктами являются 2-оксоглутарат , НАДН и H + .
По состоянию на 2012 год наиболее широко изученные варианты PHGDH относятся к геномам E. coli и M. Tuberculosis . [5] У человека этот фермент кодируется PHGDH геном . [6]
Функция
[ редактировать ]3-фосфоглицератдегидрогеназа катализирует переход 3-фосфоглицерата в 3-фосфогидроксипируват, что является обязательным этапом фосфорилированного пути биосинтеза L-серина . Он также важен для синтеза цистеина и глицина , которые лежат дальше по ходу процесса. [7] Этот путь представляет собой единственный способ синтеза серина у большинства организмов, за исключением растений, которые обладают уникальными множественными синтетическими путями. Тем не менее, предполагается, что фосфорилированный путь, в котором участвует PHGDH, играет важную роль в синтезе серина, используемом в передаче сигналов развития растений. [8] [9]
Было показано , что из-за роли серина и глицина в качестве нейротрофических факторов в развивающемся мозге PHGDH имеет высокую экспрессию в глиальных и астроцитарных клетках во время развития нервной системы. [10]
Механизм и регулирование
[ редактировать ]3-фосфоглицератдегидрогеназа действует посредством механизма индуцированной подгонки, катализируя перенос гидрида от субстрата к НАД+, необходимому кофактору . В активной конформации активный центр фермента имеет несколько катионных остатков, которые, вероятно, стабилизируют переходное состояние реакции между отрицательно заряженным субстратом и НАД. + . Расположение таково, что альфа-углерод субстрата и C4 никотинамидного кольца расположены близко друг к другу, что облегчает перенос гидрида с образованием НАДН и окисленного субстрата. [5] [11]
PHGDH аллостерически регулируется его последующим продуктом, L-серином. Это ингибирование по принципу обратной связи понятно, если учесть, что 3-фосфоглицерат является промежуточным продуктом гликолитического пути. Учитывая, что PHGDH представляет собой обязательный этап производства серина в клетке, поток по этому пути необходимо тщательно контролировать.
Было показано, что связывание L-серина демонстрирует кооперативное поведение. Мутанты, у которых снизилась эта кооперативность, также увеличили чувствительность к аллостерическому ингибированию серина, что указывает на разделение химических механизмов, которые приводят к кооперативности аллостерического связывания и ингибированию активного центра. [12] Механизм ингибирования относится к типу Vmax, что указывает на то, что серин влияет на скорость реакции, а не на аффинность связывания активного центра. [11] [13]
Хотя аллостерические эффекты L-серина обычно находятся в центре внимания регуляторных исследований, было отмечено, что в некоторых вариантах фермента 3-фосфоглицератдегидрогеназа ингибируется в отдельном положительно заряженном аллостерическом сайте высокими концентрациями его собственного субстрата. [5] [14]
Структура
[ редактировать ]3-фосфоглицератдегидрогеназа представляет собой тетрамер , состоящий из четырех идентичных асимметричных субъединиц. В любой момент только максимум две соседние субъединицы представляют каталитически активный центр; два других вынуждены перейти в неактивную конформацию. Это приводит к активности половины сайтов как в отношении активных, так и в отношении аллостерических сайтов, а это означает, что только два сайта активных субъединиц должны быть связаны для существенно максимального эффекта в отношении катализа и ингибирования соответственно. [15] Есть некоторые свидетельства того, что дальнейшее ингибирование происходит при связывании третьей и четвертой молекул серина, но оно относительно минимально. [13]
Субъединицы PHGDH E. coli имеют три отдельных домена, тогда как субъединицы M. Tuberculosis — четыре. Отмечено, что человеческий фермент более близок к ферменту M.tuberculosis , включая сайт ингибирования аллостерического субстрата. Конкретно были предложены три основных типа PHGDH: тип I, II и III. Тип III имеет два отдельных домена, лишен обоих аллостерических сайтов и встречается у различных одноклеточных организмов. Тип II имеет сайты связывания серина и включает хорошо изученную PHGDH E. coli . Тип I обладает аллостерическими сайтами связывания как серина, так и субстрата и включает M.tuberculosis и PHGDH млекопитающих. [5]
Считается, что регуляция каталитической активности является результатом движения жестких доменов вокруг гибких «шарниров». Когда субстрат связывается с открытым активным центром, шарнир вращается и закрывает щель. Таким образом, аллостерическое ингибирование, вероятно, работает путем блокировки шарнира в состоянии, при котором образуется открытая щель активного центра. [13] [16]
Вариант M.tuberculosis также демонстрирует необычный двойной оптимум pH для каталитической активности. [14]
Эволюция
[ редактировать ]3-фосфоглицератдегидрогеназа обладает менее чем 20% гомологией с другими НАД-зависимыми оксидоредуктазами и демонстрирует значительную вариабельность между видами. По-видимому, действительно наблюдается консервативность остатков специфического связывающего домена, но все же существуют некоторые различия в положительно заряженных остатках активного сайта между вариантами. Например, ферменты PHGDH типа III можно разделить на два подкласса, в которых ключевой остаток гистидина заменен остатком лизина . [5] [17]
Актуальность заболевания
[ редактировать ]Гомозиготные или сложные гетерозиготные мутации в 3-фосфоглицератдегидрогеназе вызывают синдром Ней-Лаксова. [18] [19] и дефицит фосфоглицератдегидрогеназы . [20] Помимо значительного сокращения продолжительности жизни, дефицит PHGDH, как известно, вызывает врожденную микроцефалию , задержку психомоторного развития и трудноизлечимые судороги как у людей, так и у крыс, предположительно из-за важной передачи сигналов в нервной системе, с которой тесно связаны серин, глицин и другие нижестоящие молекулы. . Лечение обычно включает пероральный прием серина и глицина, и было показано, что наиболее эффективно оно начинается внутриутробно с перорального приема матерью. [21] [22]
Мутации , которые приводят к повышению активности PHGDH, также связаны с повышенным риском онкогенеза , включая некоторые виды рака молочной железы. [23] Это открытие предполагает, что пути, обеспечивающие выход углерода из гликолиза, могут быть полезны для быстрого роста клеток. [24]
Сообщалось, что PHGDH также может катализировать превращение альфа-кетоглутарата в 2-гидроксиглутаровую кислоту в некоторых вариантах. Таким образом, предполагается, что мутация в ферменте способствует 2-гидроксиглутаровой ацидурии у людей, хотя ведутся споры относительно того, является ли этот катализ общим для человеческой PHGDH. [5] [25]
Результаты исследований показывают, что PHGDH может служить биомаркером крови болезни Альцгеймера. [26]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000092621 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000053398 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Грант GA (март 2012 г.). «Контраст каталитических и аллостерических механизмов фосфоглицератдегидрогеназ» . Архив биохимии и биофизики . 519 (2): 175–85. дои : 10.1016/j.abb.2011.10.005 . ПМК 3294004 . ПМИД 22023909 .
- ^ «PHGDH фосфоглицератдегидрогеназа [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI» . www.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 1 марта 2016 г.
- ^ «Биосинтез MetaCyc L-серина» . biocyc.org . Проверено 1 марта 2016 г.
- ^ Рос Р., Муньос-Бертомеу Х., Крюгер С. (сентябрь 2014 г.). «Серин в растениях: биосинтез, метаболизм и функции». Тенденции в науке о растениях . 19 (9): 564–9. doi : 10.1016/j.tplants.2014.06.003 . ПМИД 24999240 . S2CID 19690197 .
- ^ Хо CL, Ноджи М., Сайто М., Сайто К. (январь 1999 г.). «Регуляция биосинтеза серина у арабидопсиса. Решающая роль пластидной 3-фосфоглицератдегидрогеназы в нефотосинтезирующих тканях» . Журнал биологической химии . 274 (1): 397–402. дои : 10.1074/jbc.274.1.397 . ПМИД 9867856 .
- ^ Ямасаки М., Ямада К., Фуруя С., Митома Дж., Хирабаяши Ю., Ватанабэ М. (октябрь 2001 г.). «3-фосфоглицератдегидрогеназа, ключевой фермент биосинтеза l-серина, преимущественно экспрессируется в радиальной линии глии/астроцитов и в обонятельной оболочке глии в мозге мыши» . Журнал неврологии . 21 (19): 7691–704. doi : 10.1523/JNEUROSCI.21-19-07691.2001 . ПМК 6762884 . ПМИД 11567059 . S2CID 3547638 .
- ^ Jump up to: а б Грант Г.А., Ким С.Дж., Сюй XL, Ху Цзи (февраль 1999 г.). «Вклад соседних субъединиц в активные центры D-3-фосфоглицератдегидрогеназы» . Журнал биологической химии . 274 (9): 5357–61. дои : 10.1074/jbc.274.9.5357 . ПМИД 10026144 .
- ^ Грант GA, Ху Z, Сюй XL (январь 2001 г.). «Специфические взаимодействия на границе раздела регуляторный домен-субстратный связывающий домен влияют на кооперативность ингибирования и эффекторного связывания в D-3-фосфоглицератдегидрогеназе Escherichia coli» . Журнал биологической химии . 276 (2): 1078–83. дои : 10.1074/jbc.M007512200 . ПМИД 11050089 .
- ^ Jump up to: а б с Грант Г.А., Шуллер DJ, Банашак LJ (январь 1996 г.). «Модель регуляции D-3-фосфоглицератдегидрогеназы, аллостерического фермента типа Vmax» . Белковая наука . 5 (1): 34–41. дои : 10.1002/pro.5560050105 . ПМК 2143248 . ПМИД 8771194 .
- ^ Jump up to: а б Бертон Р.Л., Чен С., Сюй С.Л., Грант Г.А. (октябрь 2007 г.). «Новый механизм ингибирования субстрата D-3-фосфоглицератдегидрогеназы микобактерий туберкулеза» . Журнал биологической химии . 282 (43): 31517–24. дои : 10.1074/jbc.M704032200 . ПМИД 17761677 .
- ^ Грант GA, Сюй XL, Ху Z (апрель 2004 г.). «Количественные отношения взаимодействия сайтов к сайтам в D-3-фосфоглицератдегидрогеназе Escherichia coli, выявленные асимметричными гибридными тетрамерами» . Журнал биологической химии . 279 (14): 13452–60. дои : 10.1074/jbc.M313593200 . ПМИД 14718528 .
- ^ Аль-Раби Р., Ли Э.Дж., Грант Дж.А. (май 1996 г.). «Механизм аллостерической регуляции с модулированной скоростью в D-3-фосфоглицератдегидрогеназе. Сшивание соседних регуляторных доменов с помощью сконструированных дисульфидов имитирует связывание эффектора» . Журнал биологической химии . 271 (22): 13013–7. дои : 10.1074/jbc.271.22.13013 . ПМИД 8662776 . S2CID 28327405 .
- ^ Тоби К.Л., Грант Дж.А. (сентябрь 1986 г.). «Нуклеотидная последовательность гена serA Escherichia coli и аминокислотная последовательность кодируемого белка D-3-фосфоглицератдегидрогеназы» . Журнал биологической химии . 261 (26): 12179–83. дои : 10.1016/S0021-9258(18)67220-5 . ПМИД 3017965 .
- ^ Шахин Р., Рахбини З., Альхашем А., Факейх Э., Чжао К., Сюн Й., Альмоишир А., Аль-Каттан С.М., Альмадани Х.А., Аль-Онази Н., Аль-Бакави Б.С., Салех М.А., Алькурая Ф.С. (июнь 2014 г.). «Синдром Неу-Лаховой, врожденное нарушение метаболизма серина, вызвано мутациями PHGDH» . Американский журнал генетики человека . 94 (6): 898–904. дои : 10.1016/j.ajhg.2014.04.015 . ПМЦ 4121479 . ПМИД 24836451 .
- ^ Акуна-Идальго Р., Шанце Д., Кариминежад А., Нордгрен А., Кариминежад М.Х., Коннер П., Григелиониене Г., Нильссон Д., Норденшёльд М., Веделл А., Фрейер С., Вреденберг А., Вечорек Д., Гиллессен-Кесбах Г., Кайсерили Х., Эльчиог. Н., Гадери-Сохи С., Гударзи П., Сетаеш Х., ван де Ворст М., Стихаувер М., Пфундт Р., Крабихлер Б., Карри С., Маккензи М.Г., Бойкот К.М., Гилиссен С., Джанеке А.Р., Хойшен А., Ценкер М. (сентябрь 2014 г.) ). «Синдром Неу-Лаховой — гетерогенное метаболическое расстройство, вызванное дефектами ферментов пути биосинтеза L-серина» . Американский журнал генетики человека . 95 (3): 285–93. дои : 10.1016/j.ajhg.2014.07.012 . ПМК 4157144 . ПМИД 25152457 .
- ^ Джаекен Дж., Детё М., Ван Малдергем Л., Фулон М., Карчон Х., Ван Шафтинген Э. (июнь 1996 г.). «Дефицит 3-фосфоглицератдегидрогеназы: врожденная ошибка биосинтеза серина» . Архив болезней в детстве . 74 (6): 542–5. дои : 10.1136/adc.74.6.542 . ПМК 1511571 . ПМИД 8758134 .
- ^ де Конинг Т.Дж., Дюран М., Дорланд Л., Гускенс Р., Ван Шафтинген Э., Джекен Дж., Блау Н., Бергер Р., Poll-The BT (август 1998 г.). «Положительное влияние L-серина и глицина на лечение судорог при дефиците 3-фосфоглицератдегидрогеназы» . Анналы неврологии . 44 (2): 261–5. дои : 10.1002/ana.410440219 . ПМИД 9708551 . S2CID 46565109 .
- ^ де Конинг Т.Дж., Кломп Л.В., ван Оппен А.С., Бимер Ф.А., Дорланд Л., ван ден Берг И., Бергер Р. (18 декабря 2004 г.). «Пренатальное и раннее послеродовое лечение при дефиците 3-фосфоглицератдегидрогеназы». Ланцет . 364 (9452): 2221–2. дои : 10.1016/S0140-6736(04)17596-X . ПМИД 15610810 . S2CID 40121728 .
- ^ Поссемато Р., Маркс К.М., Шауль Ю.Д., Паколд М.Е., Ким Д., Бирсой К., Сетумадхаван С., Ву Х.К., Чан Х.Г., Джа АК, Чен В.В., Барретт Ф.Г., Странски Н., Цун З.Ю., Коули Г.С., Барретина Дж., Калаани Н.Ю. , Сюй П.П., Оттина К., Чан А.М., Юань Б., Гарравэй Л.А., Рут Д.Е., Мино-Кенудсон М., Брахтель Э.Ф., Дриггерс Э.М., Сабатини Д.М. (август 2011 г.). «Функциональная геномика показывает, что путь синтеза серина имеет важное значение при раке молочной железы» . Природа . 476 (7360): 346–50. Бибкод : 2011Natur.476..346P . дои : 10.1038/nature10350 . ПМЦ 3353325 . ПМИД 21760589 .
- ^ Локасале Дж.В., Грассиан А.Р., Мелман Т., Лиссиотис К.А., Маттаини КР, Басс А.Дж., Хеффрон Г., Металло СМ, Муранен Т., Шарфи Х., Сасаки А.Т., Анастасиу Д., Малларки Э., Вокес Н.И., Сасаки М., Берухим Р., Стефанопулос Г. , Лигон А.Х., Мейерсон М., Ричардсон А.Л., Чин Л., Вагнер Г., Асара Дж.М., Брюгге Дж.С., Кэнтли Л.К., Вандер Хайден М.Г. (сентябрь 2011 г.). «Фосфоглицератдегидрогеназа отвлекает гликолитический поток и способствует онкогенезу» (PDF) . Природная генетика . 43 (9): 869–74. дои : 10.1038/ng.890 . ПМЦ 3677549 . ПМИД 21804546 .
- ^ Чжао Г., Винклер М.Э. (январь 1996 г.). «Новая активность альфа-кетоглутаратредуктазы кодируемой serA 3-фосфоглицератдегидрогеназы Escherichia coli K-12 и ее возможные последствия для 2-гидроксиглутаровой ацидурии человека» . Журнал бактериологии . 178 (1): 232–9. дои : 10.1128/JB.178.1.232-239.1996 . ПМК 177644 . ПМИД 8550422 .
- ^ Чен X, Каландрелли Р., Жирардини Дж., Ян З., Тан З., Сюй Икс, Хиникер А., Чжун С. (май 2022 г.). «Экспрессия PHGDH увеличивается по мере прогрессирования патологии и симптомов болезни Альцгеймера» . Клеточный метаболизм . 34 (5): 651–653. дои : 10.1016/j.cmet.2022.02.008 . ПМЦ 9531314 . ПМИД 35508105 .