N-сульфоглюкозаминсульфогидролаза
| N-сульфоглюкозаминсульфогидролаза | |||
|---|---|---|---|
 Мультипликационное изображение N-сульфоглюкозаминсульфогидролазы. | |||
| Идентификаторы | |||
| ЕС №. | 3.10.1.1 | ||
| CAS №. | 37289-41-1 | ||
| Базы данных | |||
| Intenz | Intenz View | ||
| Бренда | Бренда вход | ||
| Расширение | Вид Nicezyme | ||
| Кегг | Кегг вход | ||
| Метатический | Метаболический путь | ||
| Напрямую | профиль | ||
| PDB Структуры | RCSB PDB PDBE PDBSUM | ||
| Джин Онтология | Друг / Quickgo | ||
| |||
В фермере , N-сульфоглюкозаминсульфогидролаза ( EC 3.10.1.1 ), иначе известная как SGSH , представляет собой фермент , который катализирует химическую реакцию
- N-sulfo-d-глюкозамин + h 2 o D-глюкозамин + сульфат
Таким образом, двумя субстратами этого фермента являются N-Sulfo-D-глюкозамин и H 2 O , тогда как его двумя продуктами являются D-глюкозамин и сульфат .
Этот фермент принадлежит к семейству гидролаз , в частности, те, которые действуют на серы-азот-связи. Систематическим названием этого класса ферментов является N-Sulfo-D-глюкозаминсульфогидролаза . Другие общие названия включают сульфукозаминсульфамидазу , гепаринсульфамидазу , 2-дезоксид-д-глюкозид-2-сульфаматсульфогидролазу (сульфамат и сульфогидролаза) . Этот фермент участвует в деградации гликозаминогликана и структуры гликана - деградация .
Структура
[ редактировать ]Нглусоаминсульфогидролаза является гомодимер двух идентичных мономерных субъединиц, которые ассоциируются нековалентно . Кристаллическая структура, решаемая с использованием молекулярной замены , состоит из двух доменов: большого N-концевого домена (домена 1) и меньшего C-концевого домена (домена 2), которые центрируются вокруг β-листа. Ядро домена 1 формируется восемью β-цепи, окруженные девятью ⍺-списками , в то время как ядро домена 2 образуется четырехцепочечным антипараллельным β-листом, окруженным 4 ⍺-списками, сопровождаемым С-концевым расширением расширения Небольшой двухцепочечный β-лист. Существует две дисульфидные связи , которые служат для стабилизации большого сегмента петли в домене 1 и подключения С-концевого расширения с близлежащей петлей в домене 2.
Активный сайт расположен через короткий туннель в нижней части поверхностной расщелины фермента, близкого к концу первой β-цепи в домене 1 димерных субъединиц. Ион кальция , Калифорния 2+ , координируется в октаэдрическом расположении атомами кислорода соседних боковых цепей остатков ASP31, ASP32, ASP273, ASN274 и фосфорилированного формальглицина, PFGLY70. PFGLY70, который посттрансляционно преобразуется из цистеина и является ключевым в каталитической активности фермента, стабилизируется боковыми цепями остатков ARG74, LYS123, HIS125, HIS181, ASP273 и ARG282 и координатной кальциевой кальциевой ион. [ 1 ] [ 2 ]
Механизм
[ редактировать ]
Один из предложенных механизмов для N-сульфоглюкозаминсульфогидролазы, изображенной на рисунке выше, был вдохновлен механизмом, определяемым для ферментов сульфатазы , которые аналогично расщепляют группы сульфатных сложных эфиров от их субстратов. [ 4 ] Механизм N-сульфоглюкозаминсульфогидролазы включает в себя четыре ключевых остатка, обнаруженные в активном сайте фермента: формалглицин (FGLY70), два гистидина (HIS125 и HIS181) и аспартацинутная кислота (ASP273). Остаток формалглицина (FGLY70) сначала увлажняется с образованием геминального диола которой , гидроксильная группа впоследствии координирует с ионом кальция (II) в активном сайте. Соседний остаток аспартастичной кислоты (ASP273) затем действует как основание для депротонирования координированной гидроксильной группы в Diol, которая действует как нуклеофил к сульфатной группе на субстрате и приводит к расщеплению подстратной связи с азотной связью. Предполагается, что проксимальный остаток гистидина (HIS181) пожертвовал протон в качестве замены сульфатной группы, которая была вовлечена в связку с азотом-сальфуркой. На этом этапе формалглицин (FGLY70) имеет сульфатную группу, прикрепленную рядом с гидроксильной группой, которая, как полагают, депротонирован второй гистидиновой группой (HIS125), чтобы негативно заряжаемый атом кислорода может участвовать в удалении сульфата, так что негативно заряженный атом кислорода может участвовать в удалении сульфата, так что негативно заряженный атом кислорода может участвовать в удалении сульфата, так что негативно заряжен группа из остатка. Этот последний шаг освобождает фермент от сульфатной группы. [ 2 ]
Этот механизм, однако, до сих пор изучается для N-сульфоглюкозаминсульфогидролазы, что означает, что другие механизмы по-прежнему правдоподобны для реакции. [ 2 ] Например, второе предложение о механизме включает в себя альдегидную форму остатка формалиглицина (FGLY70), служащей в качестве электрофила , когда он подвергается воздействию одного из атомов кислорода в сульфатной группе, чтобы перенести сульфат из субстрата в фермент. [ 4 ] Поэтому порядок атаки на стадию переноса сульфата в этом предлагаемом механизме переворачивается в приведенный выше механизм.
В целом, предложенные N -сульфоглюкозаминсульфогидролазные механизмы включают в себя расщепление субстратной связи с азот -сальфульской - переносив сульфатную группу от субстрата в фермент - и освобождение фермента от его связи в переносимую сульфатную группу. [ 4 ] [ 2 ]
Функция
[ редактировать ]Как отмечалось ранее, N-сульфоглюкозаминсульфогидролаза играет решающую роль в деградации гликозаминогликанов (кляп) , включая гепарин и гепаран сульфат . [ 5 ] [ 1 ] Поскольку эти GAG, особенно гапаранские сульфаты, являются неотъемлемой частью нескольких биохимических процессов, таких как сигнальные пути , любое нарушение N-сульфоглюкозаминсульфогидролазной активности может привести к серьезным заболеваниям, как отмечено ниже. [ 5 ]
Актуальность заболевания
[ редактировать ]Синдром санфиллипо или мукополисахаридоз III , MPS III, является лизосомальным заболеванием хранения, возникающим в результате дефицита в одном из пяти лизосомных ферментов: N-глюсоаминсульфогидролаза (тип A), ан-ацетилглюкоаминидаза (тип B), ацетил-коааааааааааааааааааааааааааааааааааааа. C), ан-ацетилглюсоамин-6-сульфатаза (тип D) и N-глюсоамин 3-O-сульфатаза (тип E), вызванная дисфункцией одного из генов, кодирующих фермент. [ 6 ] [ 5 ] [ 7 ] Эти ферменты ответственны за деградацию гепаринового сульфата, который в MPS III накапливается в лизосомах и за пределами клетки в качестве основного материала для хранения. [ 8 ] В мукополисахаридозе типа IIIA , где существуют генетические изменения в гене SGSH , существуют первоначальные признаки нейродегенерации, задержек развития и поведенческих проблем с широкой фенотипической изменчивостью. [ 9 ] Это наиболее распространенная форма мукополисахаридоза III с распространенностью 1 из каждых 100 000 человек. [ 10 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а беременный Dierks T, Lecca MR, Schlotterhose P, Schmidt B, Von Figura K (апрель 1999 г.). «Детерминанты последовательностей, направляющие преобразование цистеина в лимилглицин в эукариотических сульфатазах» . Embo Journal . 18 (8): 2084–2091. doi : 10.1093/emboj/18.8.2084 . PMC 1171293 . PMID 10205163 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон Sidhu NS, Schreiber K, Pröpper K, Becker S, Usón I, Sheldrick GM, et al. (Май 2014). «Структура сульфамидазы дает представление о молекулярной патологии мукополисахаридоза IIIA» . Acta Crystallographica. Раздел D, биологическая кристаллография . 70 (Pt 5): 1321–1335. doi : 10.1107/s1399004714002739 . PMC 4014121 . PMID 24816101 .
- ^ Modej T, Lanczycki CJ, Zhang D, Thiessen PA, Geer RC, Marchler-Bauer A, Bryant SH (январь 2014 г.). «MMDB и обширные+: отслеживание структурного сходства между макромолекулярными комплексами» . Исследование нуклеиновых кислот . 42 (проблема базы данных): D297 - D303. doi : 10.1093/nar/gkt1208 . PMC 3965051 . PMID 24319143 .
- ^ Jump up to: а беременный в Boltes I, Czapinska H, Kanert A, Von Bülow R, Dierks T, Schmidt B, et al. (Июнь 2001 г.). «1.3 Структура арилсульфатазы из Pseudomonas aeruginosa устанавливает каталитический механизм расщепления эфира сульфата в семействе сульфатазы» . Структура 9 (6): 483–491. doi : 10.1016/s0969-2126 (01) 00609-8 . PMID 11435113 .
- ^ Jump up to: а беременный в Уэббер Д.Л., Чу А., Хьюсон Л.Дж., Трим П.Дж., Снел М.Ф., Хопвуд Дж.Дж. и др. (Май 2018). «Нейрональная специфическая нарушение деградации сульфата гепаран у дрозофилы выявляет патогенные механизмы для мукополисахаридоза типа IIIA». Экспериментальная неврология . 303 : 38–47. doi : 10.1016/j.expneurol.2018.01.020 . PMID 29408731 . S2CID 3545023 .
- ^ Gorbunova Vn, Buchinskaia NV (2021-12-13). «Лизосомальные заболевания хранения. Мукополисахаридоз типа III, синдром Санфилиппо» . Педиатр (Санкт -Петербург) . 12 (4): 69–81. doi : 10.17816/PED12469-81 . ISSN 2587-6252 . S2CID 245186102 .
- ^ Fedele AO (2015-11-25). «Синдром Санфилиппо: причины, последствия и лечение» . Применение клинической генетики . 8 : 269–281. doi : 10.2147/tacg.s57672 . PMC 4664539 . PMID 26648750 .
- ^ Jakabkewic-Banick J, Gabig-Ciminska M, Klosk A, Malix M, Peter E, Baneck-Miquitheize Z, et al. (Июнь 2016 г.). «Гликозаминоогликаны и мукополисакполисахаридоз типа III» . Границы в биологии . 21 (7): 1393–1409. doi : 10.2741/4463 . PMID 27100513 .
- ^ VARSER MJ, NEIJS S, Brugggenwirth HT, Olmer R, Ruijter GJ, Wevers RA, et al. (Декабрь 2010). «Моколисахаридоз типа IIIA: клиническая определение и корреляции генотипа-фенотипа. Анналы неврологии 68 (6): 876–8 Doi : 10.1002/ ana.2 21061399PMID 205342620S2CID
- ^ Вагнер В.Ф., Норруп Х. (1993). «Мукополисахаридоз типа III» . В Adam MP, Everman DB, Mirzaa GM, Pagon RA (Eds.). GenereViews® . Сиэтл (Вашингтон): Университет Вашингтона, Сиэтл. PMID 31536183 . Получено 2023-03-03 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Дитрих КП (январь 1969 г.). «Ферментативная деградация гепарина. Сульфамидаза и сульфуэстераза из Heparinum flavobacterium» . Биохимический журнал . 111 (1): 91–95. doi : 10.1042/bj1110091 . PMC 1187498 . PMID 5775690 .
- Махуран Д., Клементс П., Хопвуд Дж (июнь 1983 г.). «Быстрая очистка четырех столбцов 2-дезоксид-D-глюкозид-2-сульфамат сульфогидролазы из печени человека». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Общие субъекты . 757 (3): 359–365. doi : 10.1016/0304-4165 (83) 90062-4 . PMID 6849981 .
 | Эта гидролазы статья является заглушкой . Вы можете помочь Википедии, расширив ее . |