Bcl-xl
B-клеточная лимфома-экстра, большая ( BCL-XL ), кодируемая геном BCL2-подобного 1 , является трансмембранной молекулой в митохондриях . Он является членом семейства белков BCL-2 и действует как антиапоптотический белок, предотвращая высвобождение содержания митохондрий, таких как цитохром С , что приводит к активации каспазы и в конечном итоге запрограммированной гибели клеток . [ 1 ]
Функция
[ редактировать ]Это хорошо зарекомендовавшаяся концепция в области апоптоза , что относительные количества про- и антисурвированного семейства белков BCL-2 определяют, будет ли клетка подвергаться гибели клеток; Если присутствует больше BCL-XL, то поры не являются промежуточными для проапоптотических молекул, и клетка выживает. Однако, если Bax и Bak станут активированными, и BCL-XL увязывается факторами только BH3 (например, BIM ), вызывая формирование пор, выделяется цитохром C, что приводит к инициированию каскадных каскад и апоптотических событий каспазы. [ 2 ]
Хотя точный сигнальный путь BCL-XL до сих пор не известен, считается, что BCL-XL сильно отличается от BCL-2 в их механизме индукции апоптоза. BCL-XL примерно в десять раз более функционален, чем BCL-2, когда индуцируется химиотерапевтическим препаратом, доксорубицин [ 3 ] и может конкретно связываться с остатками цитохрома С, предотвращая апоптоз. [ 4 ] Это также может предотвратить образование комплекса APAF-1 и каспазы 9, действуя непосредственно на APAF-1, а не на каспазу 9, как показано в гомологах нематод. [ 5 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]Дисфункция BCL-XL у мышей может вызвать неэффективную продукцию эритроцитов, тяжелую анемию, гемолиз и смерть. Этот белок также был показан как требование для выработки гема [ 6 ] А в эритроидной линии BCL-XL является основным фактором выживания, ответственным за предполагаемую половину общего сигнала выживания «сигнал»,-должны быть получены проэритробласты, чтобы выжить и стать красными клетками. Промотор BCL-XL содержит сайты GATA-1 и STAT5. Этот белок накапливается на протяжении всей дифференцировки, обеспечивая выживание предшественников эритроидов. Поскольку метаболизм железа и включение в гемоглобин происходит внутри митохондрий, было предположительно, что BCL-XL играет дополнительную роль в регулировании этого процесса в эритроцитах, что может привести к роли в полицитемии Vera , заболевании, когда существует чрезмерная производительность эритроцитов. [ 7 ]
Подобно другим членам семейства BCL-2, BCL-XL участвует в выживании раковых клеток, ингибируя функцию p53 , супрессора опухоли. В раковых клетках мыши те, которые содержали BCL-XL, смогли выжить, в то время как те, которые экспрессировали только P53, умерли за небольшой период времени. [ 8 ]
BCL-XL является целью различных сенолитических агентов. Исследования клеточных культур стареющих эндотелиальных клеток пупочной вены человека показали, что как физетин , так и кверцетин вызывают апоптоз путем ингибирования BCL-XL. [ 9 ] Физетин имеет примерно вдвое больше сенолитической потенции в качестве кверцетина. [ 10 ]
Связанные белки
[ редактировать ]Другие белки BCL-2 включают BCL-2 , BCL-W , BCL-XS и MCL-1 .
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Korsmeyer SJ (март 1995 г.). «Регуляторы гибели клеток». Тенденции в генетике . 11 (3): 101–105. doi : 10.1016/s0168-9525 (00) 89010-1 . PMID 7732571 .
- ^ Finucane DM, Bossy-Wetzel E, Waterhouse NJ, Cotter TG, Green DR (январь 1999 г.). «Активация и апоптоз каспазы, вызванная BAX, посредством высвобождения цитохрома С из митохондрий ингибируется BCL-XL» . Журнал биологической химии . 274 (4): 2225–2233. doi : 10.1074/jbc.274.4.22225 . PMID 9890985 .
- ^ Fiebig AA, Zhu W, Hollerbach C, Leber B, Andrews DW (август 2006 г.). «BCL-XL качественно отличается и в десять раз более эффективен, чем BCL-2, когда экспрессируется в клеточной линии рака молочной железы» . BMC Рак . 6 (213): 213. doi : 10.1186/1471-2407-6-213 . PMC 1560389 . PMID 16928273 .
- ^ Бертини I, Chevance S, Del Conte R, Lalli D, Turano P (апрель 2011 г.). «Антиапоптотический белок BCL-X (L), новая часть в головоломке цитохрома C интерактивного» . Plos один . 6 (4): E18329. Bibcode : 2011ploso ... 618329b . doi : 10.1371/journal.pone.0018329 . PMC 3080137 . PMID 21533126 .
- ^ Hu Y, Benedict MA, Wu D, Inohara N, Núñez G (апрель 1998 г.). «BCL-XL взаимодействует с APAF-1 и ингибирует APAF-1-зависимую активацию каспазы-9» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (8): 4386–4391. Bibcode : 1998pnas ... 95.4386H . doi : 10.1073/pnas.95.8.4386 . PMC 22498 . PMID 9539746 .
- ^ Rhodes MM, Kopsombut P, Bondurant MC, Price Jo, Koury MJ (сентябрь 2005 г.). «BCL-X (L) предотвращает апоптоз эритробластов поздней стадии, но не опосредует антиапоптотический эффект эритропоэтина» . Кровь . 106 (5): 1857–1863. doi : 10.1182/blood-2004-11-4344 . PMC 1895223 . PMID 15899920 .
- ^ Сильва М., Ричард С., Бенито А., Санз С., Олалла И., Фернандес-Луна Дж.Л. (февраль 1998 г.). «Экспрессия Bcl-X у предшественников эритроида у пациентов с полицитемией Vera» . Новая Англия Журнал медицины . 338 (9): 564–571. doi : 10.1056/nejm199802263380902 . PMID 9475763 .
- ^ Schott AF, Apel IJ, Nuñez G, Clarke MF (октябрь 1995). «BCL-XL защищает раковые клетки от p53-опосредованного апоптоза». Онкоген . 11 (7): 1389–1394. PMID 7478561 .
- ^ Kirkland JL, Tchkonia T (ноябрь 2020 г.). «Сенолитические препараты: от открытия к переводу» . Журнал внутренней медицины . 288 (5): 518–536. doi : 10.1111/joim.13141 . PMC 7405395 . PMID 32686219 .
- ^ Wyld L, Bellantuono I, Tchkonia T, Morgan J, Turner O, Foss F, et al. (Июль 2020 г.). «Старение и рак: обзор клинических последствий старения и сенатерапии» . Рак . 12 (8): E2134. doi : 10.3390/accers12082134 . PMC 7464619 . PMID 32752135 .