✖


Jump to content

Протромбиназа

Ферментный комплекс протромбиназы состоит из фактора Ха ( сериновой протеазы ) и фактора Va (белкового кофактора). Комплекс собирается на отрицательно заряженных фосфолипидных мембранах в присутствии ионов кальция. Комплекс протромбиназы катализирует превращение протромбина (фактора II), неактивного фермента , в тромбин (фактор IIa), активную сериновую протеазу. Активация тромбина является критической реакцией в каскаде свертывания крови , который регулирует гемостаз в организме. Для образования тромбина протромбиназный комплекс расщепляет две пептидные связи в протромбине, одну после Arg. 271 а другой после Arg 320 . [ 1 ] Хотя было показано, что фактор Ха может активировать протромбин, когда он не связан с протромбиназным комплексом, скорость образования тромбина в таких обстоятельствах резко снижается. Протромбиназный комплекс может катализировать активацию протромбина со скоростью 3 х 10 5 -сворачивается быстрее, чем можно факторизовать только Ха. [ 2 ] Таким образом, протромбиназный комплекс необходим для эффективной продукции активированного тромбина, а также для адекватного гемостаза.

Активация белков-предшественников

[ редактировать ]

И фактор X, и фактор V циркулируют в крови как неактивные предшественники до активации каскадом свертывания крови. Неактивный зимогенный фактор X состоит из двух цепей: легкой цепи (136 остатков) и тяжелой цепи (306 остатков). Легкая цепь содержит N-концевой домен γ-карбоксиглутаминовой кислоты ( домен Gla ) и два домена, подобных эпидермальному фактору роста (EGF1 и EGF2). Тяжелая цепь состоит из N-концевого активационного пептида и домена сериновой протеазы. [ 3 ] [ 4 ] Фактор X может активироваться как комплексом фактор VIIa - тканевый фактор внешнего пути свертывания крови, так и комплексом теназы внутреннего пути свертывания крови. Внутренний комплекс теназы состоит как из фактора IXa , так и из фактора VIIIa . [ 5 ] [ 6 ] Активационный пептид высвобождается, когда фактор X активируется до фактора Ха, но тяжелая и легкая цепи остаются ковалентно связанными после активации.

Фактор V циркулирует как одноцепочечный прокофактор, содержащий шесть доменов: A1-A2-B-A3-C1-C2. [ 7 ] Тромбин активирует фактор V, отщепляя домен B. Другие протеазы также активируют фактор V, но это расщепление в основном осуществляется тромбином. После расщепления фактор Va содержит тяжелую цепь, состоящую из доменов A1 и A2, и легкую цепь, состоящую из доменов A3, C1 и C2. Легкая и тяжелая цепи фактора Va связаны через ион двухвалентного металла, такого как кальций. [ 8 ]

Сложная сборка

[ редактировать ]

Сборка протромбиназы начинается со связывания фактора Ха и фактора Va с отрицательно заряженными фосфолипидами на плазматических мембранах. Активированный фактор Ха и фактор Va связываются с плазматическими мембранами различных типов клеток, включая моноциты, тромбоциты и эндотелиальные клетки. [ 9 ] И фактор Ха, и Va связываются с мембраной независимо друг от друга, но оба они связываются с взаимоисключающими сайтами связывания. [ 10 ] И фактор Ха, и фактор Va связываются с мембраной через свои легкие цепи, причем фактор Ха связывается через его Gla-домен кальций-зависимым образом, а фактор Va через его домены C2 и C1. [ 11 ] [ 12 ] После связывания с плазматической мембраной фактор Ха и фактор Va быстро связываются в стехиометрическом соотношении 1:1, образуя протромбиназный комплекс. [ 13 ] Сборка протромбиназного комплекса зависит от кальция. В сочетании с протромбиназным комплексом каталитическая эффективность фактора Ха увеличивается в 300 000 раз по сравнению с его эффективностью в отдельности. [ 2 ] Фактор Ха и фактор Va тесно взаимодействуют друг с другом, когда они связаны на плазматической мембране. [ 10 ] Кроме того, мембраносвязанный фактор Va обеспечивает сильное каталитическое преимущество протромбиназного комплекса. Фактор Va усиливает сродство фактора Ха к мембране, а также увеличивает kcat фактора Ха для протромбина. [ 10 ] [ 14 ] Фактор Va также снижает Km реакции за счет усиления связывания протромбина с протромбиназным комплексом. [ 15 ]

Активность

[ редактировать ]

Полностью собранный протромбиназный комплекс катализирует превращение зимогенного протромбина в тромбин сериновой протеазы. В частности, фактор Ха расщепляет протромбин в двух местах после Arg. 271 и Арг 320 в человеческом протромбине. [ 1 ] Поскольку существует два события расщепления, активация протромбина может происходить двумя путями. В одном из путей протромбин сначала расщепляется по Arg. 271 . В результате этого расщепления образуется фрагмент 1-2, содержащий первые 271 остаток, и промежуточный претромбин 2, состоящий из остатков 272-579. Фрагмент 1-2 высвобождается в виде активационного пептида, а претромбин 2 расщепляется по Arg. 320 , образуя активный тромбин. Две цепи образовались после расщепления по Arg. 320 , называемые цепями А и В, связаны дисульфидной связью в активном тромбине. В альтернативном пути активации тромбина протромбин сначала расщепляется по Arg. 320 , производя каталитически активный промежуточный продукт, называемый мейзотромбином. [ 16 ] Мейзотромбин содержит фрагмент 1•2 А-цепи, связанный с В-цепью дисульфидной связью. Последующее расщепление мейзотромбина фактором Ха по Arg 271 дает фрагмент 1•2 и активный тромбин, состоящий из цепей А и В, связанных дисульфидной связью. Когда тромбин образуется только за счет фактора Ха, преобладает первый путь, и протромбин расщепляется первым после Arg. 271 , продуцируя претромбин 2, который впоследствии расщепляется после Arg 320 . [ 17 ] Однако если фактор Ха действует как компонент протромбиназного комплекса, предпочтение отдается второму пути, и протромбин расщепляется первым после Arg. 320 , продуцируя мейзотромбин, который расщепляется после Arg 271 для выработки активного тромбина. [ 17 ] [ 18 ] Таким образом, образование протромбиназного комплекса изменяет последовательность разрыва протромбиновой связи.

Инактивация

[ редактировать ]

Фактор Va инактивируется после расщепления активированным белком C. Активированный протеин С расщепляет фактор Va как в его легкой, так и в тяжелой цепях. Расщепление тяжелой цепи снижает способность фактора V связываться с фактором Ха. [ 19 ] Активированный протеин С тесно и исключительно взаимодействует с легкой цепью фактора Va, и это взаимодействие не зависит от кальция. [ 20 ] Фактор Ха может помочь предотвратить инактивацию фактора Va, защищая фактор Va от активированного белка C. [ 21 ] Вполне вероятно, что фактор Ха и активированный белок С конкурируют за сходные участки фактора Va. [ 9 ] Фактор Ха ингибируется системой антитромбин III/ гепарин , которая также ингибирует тромбин. [ 9 ]

Роль в болезни

[ редактировать ]

Дефицит любого из белковых компонентов протромбиназного комплекса встречается очень редко. Дефицит фактора V, также называемый парагемофилией, представляет собой редкое аутосомно-рецессивное нарушение свертываемости крови, частота которого составляет примерно 1 на 1 000 000. [ 22 ] Врожденный дефицит фактора X также встречается крайне редко, по оценкам, он встречается у 1 из 1 000 000. [ 23 ]

Точечная мутация в гене, кодирующем фактор V, может привести к расстройству гиперкоагуляции, называемому фактором V Лейдена . В факторе V Лейдена замена нуклеотида G1691A приводит к мутации аминокислоты R506Q. Фактор V Лейдена увеличивает риск венозного тромбоза за счет двух известных механизмов. Во-первых, активированный белок С обычно инактивирует фактор Va, отщепляя кофактор по Arg. 306 , Арг 506 и Арг 679 . [ 24 ] Лейденская мутация фактора V в Arg 506 делает фактор Va устойчивым к инактивации активированным белком C. В результате этой устойчивости период полувыведения фактора Va в плазме увеличивается, что приводит к увеличению продукции тромбина и увеличению риска тромбоза. [ 25 ] Во-вторых, в нормальных условиях, если фактор V расщепляется активированным белком С вместо тромбина, он может служить кофактором активированного белка С. [ 25 ] После связывания с фактором V активированный белок C расщепляет и инактивирует фактор VIIIa. Однако мутированная форма фактора V, присутствующая в факторе V Лейдена, служит менее эффективным кофактором активированного белка С. Таким образом, фактор VIIIa менее эффективно инактивируется в факторе V Лейдена, что еще больше увеличивает риск тромбоза. [ 25 ] Фактически, фактор V Лейдена является наиболее распространенной причиной наследственного тромбоза. [ 26 ]

Гетерозиготный фактор V Лейдена присутствует примерно у 5% белого населения США, а гомозиготный фактор V Лейдена обнаруживается менее чем у 1% этой популяции. [ 27 ] Фактор V Лейдена гораздо чаще встречается у лиц североевропейского происхождения и в некоторых популяциях Ближнего Востока. Это менее распространено среди латиноамериканского населения и редко среди населения Африки, Азии и коренных американцев. [ 27 ] Фактор V Лейдена является важным фактором риска венозной тромбоэмболии, то есть тромбоза глубоких вен или легочной эмболии. [ 28 ] Фактически, гетерозиготный фактор V Лейдена увеличивает риск рецидива венозной тромбоэмболии на 40%. [ 29 ]

Антикоагулянтные препараты

[ редактировать ]
Основная статья: Антикоагулянт

Ингибирование фактора Ха предотвращает активацию тромбина, тем самым предотвращая образование тромбов. Таким образом, фактор Ха используется как прямая, так и косвенная мишень для некоторых антикоагулянтов. Например, препарат Фондапаринукс является непрямым ингибитором фактора Ха. Фондапаринукс связывается с антитромбином III и активирует молекулу для ингибирования фактора Ха. Фактически, Фондапаринукс придает повышенное сродство антитромбина III к фактору Ха, и это повышенное сродство приводит к 300-кратному увеличению ингибирующего действия антитромбина III на фактор Ха. [ 30 ] После того как антитромбин III связывается с фактором Ха, фондапаринукс высвобождается и может активировать другой антитромбин. [ 31 ] Другим препаратом, косвенно ингибирующим фактор Ха, является Идрапаринукс . Идрапаринукс также связывает антитромбин III, однако с 30-кратным увеличением сродства по сравнению с Фондапаринуксом. [ 32 ] Идрапаринукс имеет увеличенный период полувыведения по сравнению с Фондапаринуксом и его можно вводить еженедельно, тогда как Фондапаринукс необходимо вводить подкожно ежедневно. [ 33 ]

Ривароксабан , Апиксабан и Эдоксабан являются прямыми ингибиторами фактора Ха. [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]

Ривароксабан, Апиксабан и Эдоксабан связываются с активным центром фактора Ха независимо от того, связан ли фактор Ха в протромбиназном комплексе или находится в свободной форме. [ 35 ] [ 37 ] Эти прямые ингибиторы фактора Ха можно назначать перорально, как и дабигатрана этексилат , который является прямым ингибитором тромбина.

Фондапаринукс, Ривароксабан, Апиксабан, Дабигатрана Этексилат и Эдоксабан в настоящее время используются в качестве антикоагулянтов, одобренных FDA. Разработка Идрапаринукса была прекращена. [ 38 ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Перейти обратно: а б Кришнасвами С. (январь 2005 г.). «Специфичность и функция субстрата, обусловленная экзосайтом, в коагуляции» . Дж. Тромб. Гемост . 3 (1): 54–67. дои : 10.1111/j.1538-7836.2004.01021.x . ПМИД   15634266 . S2CID   478828 .
  2. ^ Перейти обратно: а б Несхайм М.Э., Тасвелл Дж.Б., Манн К.Г. (ноябрь 1979 г.). «Вклад бычьего фактора V и фактора Va в активность протромбиназы» . Ж. Биол. Хим . 254 (21): 10952–62. дои : 10.1016/S0021-9258(19)86616-4 . ПМИД   500617 .
  3. ^ Ди Сципион Р.Г., Курачи К., Дэви Э.В. (июнь 1978 г.). «Активация человеческого фактора IX (Рождественский фактор)» . Дж. Клин. Инвестируйте . 61 (6): 1528–38. дои : 10.1172/JCI109073 . ПМЦ   372679 . ПМИД   659613 .
  4. ^ Фьюри Б, Фьюри BC (май 1988 г.). «Молекулярные основы свертывания крови». Клетка . 53 (4): 505–18. дои : 10.1016/0092-8674(88)90567-3 . ПМИД   3286010 . S2CID   46652973 .
  5. ^ Ди Сципион Р.Г., Хермодсон М.А., Йейтс С.Г., Дэви Э.В. (февраль 1977 г.). «Сравнение человеческого протромбина, фактора IX (фактор Кристмас), фактора X (фактор Стюарта) и белка S». Биохимия . 16 (4): 698–706. дои : 10.1021/bi00623a022 . ПМИД   836809 .
  6. ^ Хоффман М., Монро Д.М. (июнь 2001 г.). «Клеточная модель гемостаза». Тромб. Гемост . 85 (6): 958–65. дои : 10.1055/s-0037-1615947 . ПМИД   11434702 . S2CID   18681597 .
  7. ^ Дженни Р.Дж., Питтман Д.Д., Тул Дж.Дж., Криз Р.В., Алдапе Р.А., Хьюик Р.М., Кауфман Р.Дж., Манн К.Г. (июль 1987 г.). «Полная кДНК и производная аминокислотная последовательность человеческого фактора V» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 84 (14): 4846–50. Бибкод : 1987PNAS...84.4846J . дои : 10.1073/pnas.84.14.4846 . ПМК   305202 . ПМИД   3110773 .
  8. ^ Манн К.Г., Калафатис М. (январь 2003 г.). «Фактор V: комбинация доктора Джекила и мистера Хайда» . Кровь . 101 (1): 20–30. дои : 10.1182/кровь-2002-01-0290 . ПМИД   12393635 .
  9. ^ Перейти обратно: а б с Манн К.Г., Дженни Р.Дж., Кришнасвами С. (1988). «Белки-кофакторы в сборке и экспрессии комплексов ферментов свертывания крови». Анну. Преподобный Биохим . 57 : 915–56. дои : 10.1146/annurev.bi.57.070188.004411 . ПМИД   3052293 .
  10. ^ Перейти обратно: а б с Кришнасвами С. (март 1990 г.). «Сборка протромбиназного комплекса. Вклад белок-белковых и белок-мембранных взаимодействий в образование комплекса» . Ж. Биол. Хим . 265 (7): 3708–18. дои : 10.1016/S0021-9258(19)39652-8 . ПМИД   2303476 .
  11. ^ Маджумдер Р., Куинн-Аллен М.А., Кейн В.Х., Ленц Б.Р. (январь 2005 г.). «Сайт связывания фосфатидилсерина домена фактора Va C2 отвечает за мембранное связывание, но не способствует сборке или активности комплекса человеческого фактора Ха-фактор Va». Биохимия . 44 (2): 711–8. дои : 10.1021/bi047962t . ПМИД   15641797 .
  12. ^ Отен Л., Стин М., Дальбек Б., Виллутрейкс Б.О. (май 2006 г.). «Предлагаемые структурные модели комплекса протромбиназы (FXa-FVa)». Белки . 63 (3): 440–50. дои : 10.1002/прот.20848 . ПМИД   16437549 . S2CID   45651095 .
  13. ^ Кришнасвами С., Манн К.Г., Нешейм М.Е. (июль 1986 г.). «Катализируемая протромбиназой активация протромбина протекает через промежуточный мейзотромбин в виде упорядоченной последовательной реакции» . Ж. Биол. Хим . 261 (19): 8977–84. дои : 10.1016/S0021-9258(19)84477-0 . ПМИД   3755135 .
  14. ^ Розинг Дж., Танс Дж., Говерс-Римслаг Дж.В., Цваал Р.Ф., Хемкер Х.К. (январь 1980 г.). «Роль фосфолипидов и фактора Va в протромбиназном комплексе» . Ж. Биол. Хим . 255 (1): 274–83. дои : 10.1016/S0021-9258(19)86294-4 . ПМИД   7350159 .
  15. ^ ван Рейн Дж.Л., Говерс-Римслаг Дж.В., Цваал Р.Ф., Розинг Дж. (сентябрь 1984 г.). «Кинетические исследования активации протромбина: влияние фактора Va и фосфолипидов на образование фермент-субстратного комплекса». Биохимия . 23 (20): 4557–64. дои : 10.1021/bi00315a008 . ПМИД   6498156 .
  16. ^ Морита Т., Иванага С. (февраль 1978 г.). «Очистка и свойства активатора протромбина из яда Echis carinatus». Дж. Биохим . 83 (2): 559–70. doi : 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a131944 . ПМИД   416016 .
  17. ^ Перейти обратно: а б Эсмон CT, Джексон CM (декабрь 1974 г.). «Превращение протромбина в тромбин. III. Активация протромбина, катализируемая фактором Ха» . Ж. Биол. Хим . 249 (24): 7782–90. дои : 10.1016/S0021-9258(19)42036-X . ПМИД   4430674 .
  18. ^ Кришнасвами С., Чёрч В.Р., Несхайм М.Е., Манн К.Г. (март 1987 г.). «Активация протромбина человека протромбиназой человека. Влияние фактора Va на механизм реакции» . Ж. Биол. Хим . 262 (7): 3291–9. дои : 10.1016/S0021-9258(18)61503-0 . ПМИД   3818642 .
  19. ^ Гвинто Р.Э., Эсмон Коннектикут (ноябрь 1984 г.). «Потеря взаимодействия фактора Ха и фактора Va при инактивации фактора Va активированным белком C» . Ж. Биол. Хим . 259 (22): 13986–92. дои : 10.1016/S0021-9258(18)89842-8 . ПМИД   6438088 .
  20. ^ Кришнасвами С., Уильямс Э.Б., Манн К.Г. (июль 1986 г.). «Связывание активированного протеина С с факторами V и Va» . Ж. Биол. Хим . 261 (21): 9684–93. дои : 10.1016/S0021-9258(18)67569-6 . ПМИД   3755431 .
  21. ^ Несхайм М.Э., Кэнфилд В.М., Кисиэль В., Манн К.Г. (февраль 1982 г.). «Исследование способности фактора Ха защищать фактор Va от инактивации активированным белком С» . Ж. Биол. Хим . 257 (3): 1443–7. дои : 10.1016/S0021-9258(19)68213-X . ПМИД   6895752 .
  22. ^ ван Вейк Р., Ньювенхейс К., ван ден Берг М., Хейзинга Э.Г., ван дер Мейден Б.Б., Краайенхаген Р.Дж., ван Солинге В.В. (июль 2001 г.). «Пять новых мутаций в гене фактора V свертывания крови человека, связанных с дефицитом фактора V типа I» . Кровь . 98 (2): 358–67. дои : 10.1182/blood.V98.2.358 . ПМИД   11435304 . S2CID   1376514 .
  23. ^ Ауэрсвальд Г (2006). «Профилактика редких нарушений свертываемости крови - дефицит фактора X». Тромб. Рез . 118 (Приложение 1): С29–31. doi : 10.1016/j.thromres.2006.01.015 . ПМИД   16574201 .
  24. ^ Калафатис М., Рэнд, доктор медицинских наук, Манн К.Г. (декабрь 1994 г.). «Механизм инактивации человеческого фактора V и человеческого фактора Va активированным белком С» . Ж. Биол. Хим . 269 ​​(50): 31869–80. дои : 10.1016/S0021-9258(18)31776-9 . ПМИД   7989361 .
  25. ^ Перейти обратно: а б с Розендорф А., Дорфман Д.М. (июнь 2007 г.). «Сопротивление активированному протеину С и фактору V Лейден: обзор». Арх. Патол. Лаб. Мед . 131 (6): 866–71. doi : 10.5858/2007-131-866-APCRAF . ПМИД   17550313 .
  26. ^ Матео Дж., Оливер А., Боррелл М., Сала Н., Фонкуберта Дж. (март 1997 г.). «Лабораторная оценка и клинические характеристики 2132 последовательно выбранных пациентов с венозной тромбоэмболией - результаты испанского многоцентрового исследования тромбофилии (EMET-исследование)». Тромб. Гемост . 77 (3): 444–51. дои : 10.1055/s-0038-1655986 . ПМИД   9065991 . S2CID   25695432 .
  27. ^ Перейти обратно: а б Орнштейн Д.Л., Кушман М. (апрель 2003 г.). «Страница кардиологического пациента. Фактор V Лейден» . Тираж . 107 (15): с94–7. дои : 10.1161/01.CIR.0000068167.08920.F1 . ПМИД   12707252 .
  28. ^ Фолсом А.Р., Кушман М., Цай М.Ю., Алексич Н., Хекберт С.Р., Боланд Л.Л., Цай А.В., Янез Н.Д., Розамонд В.Д. (апрель 2002 г.). «Проспективное исследование венозной тромбоэмболии в отношении фактора V Лейдена и связанных с ним факторов» . Кровь . 99 (8): 2720–5. дои : 10.1182/blood.V99.8.2720 . ПМИД   11929758 . S2CID   12871240 .
  29. ^ Маркиори А., Мосена Л., Принс М.Х., Прандони П. (август 2007 г.). «Риск рецидивирующей венозной тромбоэмболии среди гетерозиготных носителей фактора V Лейдена или мутации протромбина G20210A. Систематический обзор проспективных исследований» . Гематологическая . 92 (8): 1107–14. дои : 10.3324/гематол.10234 . ПМИД   17650440 .
  30. ^ Олсон С.Т., Бьорк И., Шеффер Р., Крейг П.А., Шор Дж.Д., Чоэй Дж. (июнь 1992 г.). «Роль антитромбинсвязывающего пентасахарида в ускорении гепарином антитромбин-протеиназных реакций. Разрешение вклада конформационных изменений антитромбина в повышение скорости гепарина» . Ж. Биол. Хим . 267 (18): 12528–38. дои : 10.1016/S0021-9258(18)42309-5 . ПМИД   1618758 .
  31. ^ Бауэр К.А. (декабрь 2003 г.). «Новые пентасахариды для профилактики тромбозов глубоких вен: фармакология». Грудь . 124 (6 доп.): 364S–370S. doi : 10.1378/chest.124.6_suppl.364S . ПМИД   14668419 .
  32. ^ Макрей С.Дж., Гинзберг Дж.С. (2005). «Новые антикоагулянты для профилактики и лечения венозной тромбоэмболии» . Vasc Управление рисками для здоровья . 1 (1): 41–53. дои : 10.2147/vhrm.1.1.41.58936 . ЧВК   1993925 . ПМИД   17319097 .
  33. ^ Кирон С. (август 2004 г.). «Отдаленное ведение больных после венозной тромбоэмболии» . Тираж . 110 (9 Приложение 1): И10–8. doi : 10.1161/01.CIR.0000140902.46296.ae . ПМИД   15339876 .
  34. ^ Рериг С., Штрауб А., Полманн Дж., Лампе Т., Пернерсторфер Дж., Шлеммер К.Х., Райнемер П., Перцборн Е. (сентябрь 2005 г.). «Открытие нового антитромботического агента 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил} метил)тиофен-2-карбоксамид (BAY 59-7939): пероральный прямой ингибитор фактора Ха». Дж. Мед. Хим . 48 (19): 5900–8. дои : 10.1021/jm050101d . ПМИД   16161994 .
  35. ^ Перейти обратно: а б Пинто DJ, Орват М.Дж., Кох С., Росси К.А., Александр Р.С., Смоллвуд А., Вонг ПК, Рендина А.Р., Люттген Дж.М., Кнабб Р.М., Хе К., Синь Б., Векслер Р.Р., Лам П.И. (ноябрь 2007 г.). «Открытие 1-(4-метоксифенил)-7-оксо-6-(4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4- в]пиридин-3-карбоксамид (апиксабан, BMS-562247), высокоэффективный, селективный, эффективный и биодоступный пероральный ингибитор крови. фактор свертывания крови Ха». Дж. Мед. Хим . 50 (22): 5339–56. дои : 10.1021/jm070245n . ПМИД   17914785 .
  36. ^ Хауэль Н.Х., Нар Х., Приепке Х., Райс У., Стассен Дж.М., Винен В. (апрель 2002 г.). «Структурный дизайн новых мощных непептидных ингибиторов тромбина». Дж. Мед. Хим . 45 (9): 1757–66. дои : 10.1021/jm0109513 . ПМИД   11960487 .
  37. ^ Перцборн Э., Страсбургер Дж., Вильмен А., Полманн Дж., Рериг С., Шлеммер К.Х., Штрауб А. (март 2005 г.). «Исследование in vitro и in vivo нового антитромботического агента BAY 59-7939 — перорального прямого ингибитора фактора Ха» . Дж. Тромб. Гемост . 3 (3): 514–21. дои : 10.1111/j.1538-7836.2005.01166.x . ПМИД   15748242 . S2CID   20809035 .
  38. ^ Гросс П.Л., Вайц Дж.И. (март 2008 г.). «Новые антикоагулянты для лечения венозной тромбоэмболии» . Артериосклер. Тромб. Васк. Биол . 28 (3): 380–6. дои : 10.1161/ATVBAHA.108.162677 . ПМИД   18296593 . S2CID   3074344 .

См. также

[ редактировать ]

коагуляционный каскадный гемостаз

Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Prothrombinase&oldid=1210868363"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: a93eaefe1cb6d3bf284119b46757bd52__1709136180
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/a9/52/a93eaefe1cb6d3bf284119b46757bd52.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Prothrombinase - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)