Внутренний иммунитет

Внутренний иммунитет относится к набору клеточных механизмов противовирусной защиты, в частности, генетически кодируемых белков , которые специфически нацелены на эукариотические ретровирусы . В отличие от эффекторов адаптивного и врожденного иммунитета, внутренние иммунные белки обычно экспрессируются на постоянном уровне, что позволяет вирусную быстро остановить инфекцию. Внутренний противовирусный иммунитет относится к форме врожденного иммунитета, которая напрямую ограничивает репликацию и сборку вируса, тем самым делая клетку непроницаемой для определенного класса или вида вирусов. Внутренний иммунитет обеспечивается факторами рестрикции, уже существующими в определенных типах клеток, хотя эти факторы могут в дальнейшем индуцироваться вирусной инфекцией. Внутренние факторы вирусной рестрикции распознают специфические вирусные компоненты, но в отличие от других рецепторов распознавания образов, которые косвенно ингибируют вирусную инфекцию , индуцируя интерфероны и другие противовирусные молекулы, внутренние противовирусные факторы немедленно и напрямую блокируют репликацию вируса. ^[1]

Фон

Эукариотические организмы подвергались вирусным инфекциям на протяжении миллионов лет. Развитие врожденной и адаптивной иммунной системы отражает эволюционную важность борьбы с инфекцией . Однако некоторые вирусы оказались настолько смертоносными или невосприимчивыми к традиционным иммунным механизмам, что для борьбы с ними развились специфические, генетически закодированные клеточные защитные механизмы. Внутренний иммунитет состоит из клеточных белков, которые всегда активны и эволюционировали, чтобы блокировать инфекцию специфическими вирусами или вирусными таксонами . ^[2]

Признание внутреннего иммунитета как мощного механизма противовирусной защиты является недавним открытием и еще не обсуждается в большинстве курсов или учебников по иммунологии . Хотя степень защиты, которую обеспечивает внутренний иммунитет, до сих пор неизвестна, вполне возможно, что внутренний иммунитет в конечном итоге можно будет считать третьей ветвью традиционно двусторонней иммунной системы . ^{[ нужна ссылка ]}

Связь с иммунной системой

Внутренний иммунитет сочетает в себе аспекты двух традиционных ветвей иммунной системы – адаптивного и врожденного иммунитета – но механически различен. Врожденный клеточный иммунитет распознает вирусную инфекцию с помощью toll-подобных рецепторов (TLR) или рецепторов распознавания образов , которые воспринимают молекулярные паттерны, связанные с патогеном (PAMP), запуская экспрессию неспецифических противовирусных белков. Однако внутренние иммунные белки специфичны как в распознавании вируса, так и в механизме его ослабления . Однако, как и врожденный иммунитет, внутренняя иммунная система не реагирует по-разному при повторном заражении одним и тем же патогеном. Кроме того, как и адаптивный иммунитет, внутренний иммунитет специально приспособлен к одному типу или классу патогенов, особенно к ретровирусам . ^{[ нужна ссылка ]}

В отличие от адаптивного и врожденного иммунитета, который должен обнаружить инфекцию, чтобы включиться (и в случае адаптивного иммунитета для вступления в силу могут потребоваться недели), внутренние иммунные белки экспрессируются конститутивно и готовы остановить инфекцию сразу после проникновения вируса. Это особенно важно при ретровирусных инфекциях, поскольку интеграция вируса хозяина в геном происходит быстро после проникновения и обратной транскрипции и в значительной степени необратима. ^{[ нужна ссылка ]}

Поскольку выработка внутренних иммуноопосредующих белков не может быть увеличена во время инфекции, эта защита может стать насыщенной и неэффективной, если клетка инфицирована высоким уровнем вируса. ^{[ нужна ссылка ]}

Активность канонических внутренних иммунных белков

TRIM5α (пятый мотив трехстороннего взаимодействия, вариант сплайсинга α) является одним из наиболее изученных белков внутреннего иммунитета благодаря его связи с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и вирусом иммунодефицита обезьян (SIV). Этот конститутивно экспрессируемый белок распознает капсидные белки ретровирусов и предотвращает снятие покрытия с вируса и обратную транскрипцию посредством неизвестного механизма. Вариант TRIM5α макаки-резуса способен распознавать и предотвращать ВИЧ-инфекцию, тогда как человеческий белок TRIM5α может предотвращать заражение SIV. Эта вариация помогает объяснить, почему ВИЧ и ВИО заражают людей и обезьян соответственно, и, вероятно, отражает предыдущую эпидемию того, что мы сейчас называем ВИЧ, среди предков нынешних популяций макак-резус. ^[3]
APOBEC3G (комплекс редактирования аполипопротеина 3G) — еще один внутренний иммунный белок, который препятствует ВИЧ-инфекции. APOBEC3G представляет собой цитидиндезаминазу против одноцепочечной ДНК , которая вводит трансверсионные мутации в геном ВИЧ во время обратной транскрипции путем случайного изменения цитидина пар оснований в урацил . Хотя это не обязательно остановит вирусную интеграцию, полученные вирусные геномы потомства слишком пронизаны мутациями , чтобы быть жизнеспособными. Экспрессия APOBEC3G нарушается белком vif ВИЧ, который вызывает его деградацию через систему убиквитин / протеасома . Vif фактически использует наш внутренний иммунитет, титруя степень полиубиквитинирования APOBEC3G, чтобы увеличить генетическую изменчивость, уже присутствующую в ВИЧ-1 (благодаря его обратной транскриптазе, способной к мутациям). Таким образом, Vif действует через APOBEC3G, увеличивая вероятность образования ускользающих мутантов при патогенезе ВИЧ-1. Если будет создан делеционный мутант ВИЧΔvif, он сможет инфицировать клетку, но будет производить нежизнеспособное потомство вируса из-за действия APOBEC3G. ^[4]

Были обнаружены другие внутренние иммунные белки, которые блокируют вирус мышиного лейкоза (MLV), вирус простого герпеса (HSV) и цитомегаловирус человека (HCMV). Во многих случаях, например, в случае с APOBEC3G, описанном выше, вирусы выработали механизмы нарушения действия этих белков. Другим примером является клеточный белок Daxx , который подавляет вирусные промоторы , но разрушается под действием активного белка HCMV на ранних стадиях инфекции. ^[5]

Ссылки

^ Ян Н, Чен ZJ (февраль 2012 г.). «Внутренний противовирусный иммунитет» . Природная иммунология . 13 (3): 214–22. дои : 10.1038/ni.2229 . ПМК 3549670 . ПМИД 22344284 .
^ Бениас П.Д. (ноябрь 2004 г.). «Внутренний иммунитет: передовая защита от вирусной атаки». Нат. Иммунол . 5 (11): 1109–15. дои : 10.1038/ni1125 . ПМИД 15496950 . S2CID 8671718 .
^ Стремлау М., Оуэнс К.М., Перрон М.Дж., Кисслинг М., Отиссье П., Содроски Дж. (февраль 2004 г.). «Цитоплазматический компонент тела TRIM5alpha ограничивает инфекцию ВИЧ-1 у обезьян Старого Света». Природа . 427 (6977): 848–53. Бибкод : 2004Natur.427..848S . дои : 10.1038/nature02343 . ПМИД 14985764 . S2CID 1801120 .
^ Шихи А.М., Гэддис Н.К., Чой Дж.Д., Малим М.Х. (август 2002 г.). «Выделение человеческого гена, который ингибирует инфекцию ВИЧ-1 и подавляется вирусным белком Vif». Природа . 418 (6898): 646–50. Бибкод : 2002Natur.418..646S . дои : 10.1038/nature00939 . ПМИД 12167863 . S2CID 4403228 .
^ Сафферт РТ, Калейта РФ (апрель 2006 г.). «Инактивация внутренней клеточной иммунной защиты, опосредованной Daxx, является механизмом, посредством которого белок цитомегаловируса человека pp71 стимулирует экспрессию вирусных генов немедленной и ранней стадии» . Дж. Вирол . 80 (8): 3863–71. doi : 10.1128/JVI.80.8.3863-3871.2006 . ПМЦ 1440479 . ПМИД 16571803 .

[1] Ян Н, Чен ZJ (февраль 2012 г.). «Внутренний противовирусный иммунитет» . Природная иммунология . 13 (3): 214–22. дои : 10.1038/ni.2229 . ПМК 3549670 . ПМИД 22344284 .

[pmid15496950-2] Бениас П.Д. (ноябрь 2004 г.). «Внутренний иммунитет: передовая защита от вирусной атаки». Нат. Иммунол . 5 (11): 1109–15. дои : 10.1038/ni1125 . ПМИД 15496950 . S2CID 8671718 .

[pmid14985764-3] Стремлау М., Оуэнс К.М., Перрон М.Дж., Кисслинг М., Отиссье П., Содроски Дж. (февраль 2004 г.). «Цитоплазматический компонент тела TRIM5alpha ограничивает инфекцию ВИЧ-1 у обезьян Старого Света». Природа . 427 (6977): 848–53. Бибкод : 2004Natur.427..848S . дои : 10.1038/nature02343 . ПМИД 14985764 . S2CID 1801120 .

[pmid12167863-4] Шихи А.М., Гэддис Н.К., Чой Дж.Д., Малим М.Х. (август 2002 г.). «Выделение человеческого гена, который ингибирует инфекцию ВИЧ-1 и подавляется вирусным белком Vif». Природа . 418 (6898): 646–50. Бибкод : 2002Natur.418..646S . дои : 10.1038/nature00939 . ПМИД 12167863 . S2CID 4403228 .

[pmid16571803-5] Сафферт РТ, Калейта РФ (апрель 2006 г.). «Инактивация внутренней клеточной иммунной защиты, опосредованной Daxx, является механизмом, посредством которого белок цитомегаловируса человека pp71 стимулирует экспрессию вирусных генов немедленной и ранней стадии» . Дж. Вирол . 80 (8): 3863–71. doi : 10.1128/JVI.80.8.3863-3871.2006 . ПМЦ 1440479 . ПМИД 16571803 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]