Исследование пестицидов
в начале двадцати первого века Исследование пестицидов было сосредоточено на разработке молекул, которые сочетают в себе низкие показатели использования и которые являются более селективными, безопасными, разрушающими сопротивления и экономически эффективными. Препятствия включают повышение устойчивости к пестицидам и все более строгую регуляторную среду. [ 1 ]
Источники новых молекул используют натуральные продукты, конкуренты, университеты, химические поставщики, комбинаторной химии , библиотеки [ 2 ] Промежуточные продукты из проектов в других показаниях и составных коллекциях от фармацевтических компаний и здоровья животных. [ 1 ]
История
[ редактировать ]Наряду с улучшенными агрохимикатами, семенами, удобрениями, механизацией и точным сельским хозяйством, повышенная защита сельскохозяйственных культур от сорняков, насекомых и других угроз очень востребована. Разработки в течение последнего 1960–2013 годов позволили снизить показатели использования в случаях сульфонилмолеты гербицидов (5), пиперидинилтиазольных фунгицидов , а также эмамектиновые инсектициды и акарициды , достигнутые 99%, с конституционными улучшениями окружающей среды. [ 1 ]
Скорость введения новых молекул снизилась. Затраты по выводу новой молекулы на рынок выросли с 152 млн. Долл. США в 1995 году до 256 млн. Долл. США в 2005 году, поскольку количество соединений, синтезированных для обеспечения одного нового рынка, выросло с 52 500 в 1995 году до 140 000 в 2005 году. [ 1 ]
США Новые активные регистрации ингредиентов с Агентством по охране окружающей среды (EPA) в течение периода 1997–2010 годов включали биологические (B), натуральные продукты (NP), синтетические (ы) и синтетические натуральные (SND) вещества. Комбинируя обычные пестициды и биопестициды , на НЧ приходилось большинство регистраций, с 35,7%, за которыми следуют S с 30,7%, B с 27,4%и SND с 6,1%. [ 3 ]
Исследовательский процесс
[ редактировать ]Молекулы кандидатов оптимизируются с помощью цикла конструкции-синтеза-тест-анализа. В то время как соединения в конечном итоге тестируются на целевом организме. Однако анализы in vitro становятся все более распространенными. [ 1 ]
Параллели с фармацевтическими препаратами
[ редактировать ]Агрохимические и фармацевтические препараты могут работать через те же процессы. В некоторых случаях рассматривается гомологичный фермент / рецептор и потенциально может использоваться в обоих контекстах. Одним из примеров является триазольная антимикотика или фунгициды. Тем не менее, химические среды, встречающиеся в пути от места применения к цели, обычно требуют различных физико -химических свойств, в то время как единичные затраты, как правило, намного ниже. [ 1 ] Агрохимические вещества обычно имеют более низкое количество доноров водородных связей . [ 4 ] Например, более 70% инсектицидов не имеют донора водородных связей, а более 90% гербицидов имеют два или меньше. Желательные агрохимические вещества обладают остаточной активностью и стойкостью эффекта, продолжительностью до нескольких недель, чтобы обеспечить большие интервалы распыления. Большинство гетероциклов , обнаруженных в агрохимии, являются гетероароматическими . [ 1 ]
Структурный дизайн
[ редактировать ]Структурный дизайн -это междисциплинарный процесс, который является относительно новым в агрохимии. По состоянию на 2013 год на рынке нет продуктов, не стал прямым результатом этого подхода. Тем не менее, программы обнаружения получили выгоду от структурного дизайна, в том числе для Scytalone dehydratase ингибиторов в качестве рисовых фангицидов. [ 1 ] [ 5 ]
Структурные дизайны привлекательны для исследователей урожая из-за многих белковых структур в общественном доступе, которые увеличились с 13 600 до 92 700 в период между 200 и 2013 годами. Многие агрохимические кристаллы в настоящее время находятся в общественном доступе. Структуры нескольких интересных ионных каналов в настоящее время находятся в общественном доступе. Например, в 2011 году была зарегистрирована кристаллическая структура хлоридного глютаматного канала в комплексе с ивермектином и представляет собой отправную точку для конструкции новых инсектицидов. Эта структура привела к модели гомологии для родственного γ- аминобутирической кислоты ( ГАМК )-заряженного хлоридного канала и режима связывания для мета-диамидов, другого класса инсектицидов. [ 1 ]
Дизайн на основе фрагментов и целей
[ редактировать ]Такие методы, как дизайн на основе фрагментов , виртуальный скрининг и секвенирование генома, помогли генерировать вывод лекарств. Опубликованные примеры агрохимического дизайна на основе фрагментов были сравнительно редкими, хотя метод использовался для создания новых ингибиторов ACC. Сочетание кремнезема конструкции на основе фрагментов белкового лиганда со структурами кристаллов дало синтетически адабируемые соединения. Общим для всех ингибиторов является метоксикрилатная «боеголовка», чьи взаимодействия и положение хорошо известны из фунгицидов Strobilurin . Фрагменты были связаны с боеголовкой, чтобы сформировать виртуальную библиотеку. [ 1 ]
Вероятность обнаружения активных аналогов на основе экранного удара из нового каркаса может быть увеличена за счет виртуального скрининга. Поскольку фармакофор опорного лиганда четко определен, виртуальная библиотека потенциальных гербицидных ингибиторов фермента антранилат -синтазы была получена путем поддержания постоянной каркаса и прикрепления различных линкеров. Оценки, полученные из исследований стыковки, оценивали эти молекулы. Получившиеся новые соединения показали первичную скорость попадания 10,9%, что намного выше, чем для обычного высокопроизводительного скрининга. Другие инструменты, такие как трехмерная (3D) форма, сходство атомового типа или 2D расширенные отпечатки отпечатков связей, также извлекают интересующие молекулы из базы данных с полезным уровнем успеха. Скафолд, ведущий, также эффективно достигается виртуальным скринингом, с 2D и 3D-вариантами, обеспечивающими наилучшие результаты. [ 1 ]
Секедирование генома, нокаут генов или методы нокдауна антисмысловых предоставили агрохимии методом проверки потенциальных новых биохимических мишеней. Тем не менее, такие гены, как гены авирулентности, не являются необходимыми для организма, и многим потенциальным мишеням не хватает известных ингибиторов. Примеры этой процедуры включают поиск новых гербицидных соединений немевалоната, таких как обнаружение новых ингибиторов 2-C-метил-D-эритритол 4-фосфатно-цитидилилтрансфераза (ISPD, Комиссия по ферментам (EC) № 2.7.60) с Лучшая экспрессия полумаксимальной ингибирующей концентрации ( IC50 ) 140 Нм в теплице при 3 кг/га (2,7 фунта/акр). Благодаря рентгеновской кристаллической структуре Arabidopsis thaliana , фермента ISPD, кокристаллизованного с ингибитором, был разработан более сильный ингибитор с IC50 35 нм. митохондриальной сериновой гидроксиметилтрансферазы Были также обнаружены ингибиторы (SHMT). Триста тысячи соединений были протестированы против фермента SHMT, производя 24 попадания. Среди этих попаданий последовал подкласс с скринингом in vivo, а соединения были продвинуты на полевые испытания. [ 1 ]
Активация растения
[ редактировать ]Активаторы растений - это соединения, которые активируют иммунную систему растения в ответ на инвазию патогенами. Они играют решающую роль в выживании урожая. В отличие от пестицидов, активаторы растений не специфичны для патогенов и не влияют на лекарственную устойчивость , что делает их идеальными для использования в сельском хозяйстве. Фермеры влажного риса по всей Восточной Азии используют активаторы растений в качестве устойчивого средства для повышения здоровья культур. [ 6 ] [ 7 ]
Активация реакций растений часто связана с арестованным ростом и снижением урожайности, по причинам, которые остаются неясными. Молекулярные механизмы, управляющие активаторами растений, в значительной степени неизвестны. [ 6 ]
Скрининг может различать соединения, которые независимо вызывают иммунные ответы от тех, которые делают это исключительно в присутствии некоторого патогена. Независимые активаторы могут быть токсичными для клеток. Другие усиливают сопротивление только в присутствии патогенов. В 2012 году пять активаторов, которые защищали от бактерий Pseudomonas путем пополнения иммунного ответа без непосредственного активации генов защиты. Соединения ингибируют два фермента, которые инактивируют оборонное гормон салициловая кислота (SA глюкозилтрансферазы или провисания), обеспечивая повышенную устойчивость к заболеваниям. [ 6 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Дж k л Ламберт С., Жанмарт С., Лукш Т., Завод А (август 2013). «Текущие проблемы и тенденции в обнаружении агрохимии». Наука . 341 (6147): 742–6. doi : 10.1126/science.1237227 . PMID 23950530 . S2CID 206548681 .
- ^ Lindell SD, Pattenden LC, Shannon J (июнь 2009 г.). «Комбинаторная химия в агронауках». Биоорганическая и лекарственная химия . 17 (12): 4035–46. doi : 10.1016/j.bmc.2009.03.027 . PMID 19349185 .
- ^ Cantrell CL, Dayan Fe, Duke So (июнь 2012 г.). «Натуральные продукты как источники новых пестицидов». Журнал натуральных продуктов . 75 (6): 1231–42. doi : 10.1021/np300024u . PMID 22616957 .
- ^ Кларк Эд, Делани Дж.С. (2003). «Физические и молекулярные свойства агрохимических веществ: анализ входов экрана, попадания, свинцов и продуктов» . Чимия Международный журнал по химии . 57 (11): 731–734. doi : 10.2533/000942903777678641 .
- ^ Klebe G (2000). «Недавние разработки в области структурного дизайна лекарств». Журнал молекулярной медицины . 78 (5): 269–81. doi : 10.1007/s001090000084 . PMID 10954199 . S2CID 21314020 .
- ^ Jump up to: а беременный в «Техника скрининга раскрывает пять новых соединений активатора растений» . Phys.org . Получено 2014-02-11 .
- ^ Noutoshi Y, Okazaki M, Kida T, Nishina Y, Morishita Y, Ogawa T, Suzuki H, Shibata D, Jikumaru Y, Hanada A, Kamiya Y, Shirasu K (сентябрь 2012). «Новые растительные иммунопринимающие соединения, идентифицированные с помощью высокопроизводительного химического скрининга, мишени салициловая кислота глюкозилтрансферазы при арабидопсисе» . Растительная ячейка . 24 (9): 3795–804. doi : 10.1105/tpc.112.098343 . PMC 3480303 . PMID 22960909 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Tennefy AB (июнь 2008 г.). Тенденции исследования пестицидов . Nova Science Publishers. ISBN 978-1-60456-200-2 .
- Stetter J, Lieb F (2000). «Инновации в защите урожая: тенденции в исследованиях». Angewandte Chemie International Edition . 39 (10): 1724–1744. doi : 10.1002/(SICI) 1521-3773 (20000515) 39:10 <1724 :: AID-ANIE1724> 3.0.CO; 2-5 . PMID 10934351 .
- Мюллер У (2002). «Исследование химической защиты урожая. Методы и проблемы» . Чистая и прикладная химия . 74 (12): 2241–2246. doi : 10.1351/pac200274122241 . S2CID 96664327 .
