Мозжечковая дегенерация

Мозжечковая дегенерация
Мозжечковая дегенерация
	Мозжечок (обозначен внизу справа) человеческого мозга. Он расположен над стволом головного мозга, позади головного мозга.
Специальность	Неврология

Дегенерация мозжечка — это состояние, при котором клетки мозжечка, также известные как нейроны , повреждаются и постепенно ослабевают в мозжечке . ^{[ 1 ]} Существует два типа дегенерации мозжечка; паранеопластическая дегенерация мозжечка и алкогольная или пищевая дегенерация мозжечка. ^{[ 2 ]} Поскольку мозжечок способствует координации и регуляции двигательной активности, а также контролю равновесия человеческого тела, любая дегенерация этой части органа может быть опасной для жизни. Дегенерация мозжечка может привести к нарушениям тонких движений, осанки и двигательного обучения у людей из-за нарушения вестибулярной системы . Это состояние может не только вызывать повреждение мозжечка на временной или постоянной основе, но также может поражать другие ткани центральной нервной системы , включая кору головного мозга , спинной мозг и ствол мозга (состоящий из продолговатого мозга , среднего мозга и моста). ). ^{[ 2 ]}

Дегенерацию мозжечка можно отнести к множеству наследственных и ненаследственных заболеваний. Чаще всего дегенерацию мозжечка можно также классифицировать в соответствии с состояниями, которые человек может приобрести в течение жизни, включая инфекционные, метаболические, аутоиммунные , паранеопластические , пищевые или токсические триггеры. ^{[ 3 ]}

Признаки и симптомы

Диплопия — это симптом, который могут испытывать люди с дегенерацией мозжечка.

У пациентов с дегенерацией мозжечка наблюдается прогрессирующая потеря нервных клеток ( клеток Пуркинье ) по всему мозжечку. Кроме того, часто наблюдается повышенный уровень белка в крови и большое количество лимфатических клеток в спинномозговой жидкости , что приводит к отеку и увеличению мозга. Наиболее характерные признаки и симптомы, наблюдаемые у пациентов с дегенерацией мозжечка, включают: ^{[ 2 ]}^{[ 4 ]}

мышечная слабость
нескоординированная, шаткая походка
дрожь туловища
резкие движения руками и ногами
склонность к падению
дизартрия (трудности в артикуляции речи)
дисфагия (трудности при глотании/глотании твердой и жидкой пищи)
вертиго (головокружение)
нистагм (быстрые непроизвольные движения глаз), вызывающий нарушения сна
офтальмоплегия (паралич экстраокулярных мышц )
диплопия (двоение в глазах)

Научные исследования показали, что психиатрические симптомы также часто встречаются у пациентов с дегенерацией мозжечка. ^{[ 5 ]}^{[ 6 ]} где деменция является типичным психическим расстройством, возникающим в результате повреждения мозжечка. Примерно 50% всех пациентов страдают деменцией в результате паранеопластической дегенерации мозжечка. ^{[ 2 ]}

Причины

Основная причина возникновения дегенеративного состояния мозжечка может быть связана с рядом различных наследственных или приобретенных (негенетических и ненаследственных) состояний, включая неврологические заболевания, паранеопластические расстройства, дефицит питания и хроническое злоупотребление алкоголем . ^{[ 7 ]}

Неврологические заболевания

Неврологическим заболеванием называют любое заболевание центральной нервной системы, включая аномалии головного, спинного мозга и других соединительных нервных волокон. ^{[ 8 ]} Где миллионы людей страдают от неврологических заболеваний во всем мире, ^{[ 8 ]} выявлено, что количество различных видов неврологических заболеваний превышает шестьсот, ^{[ 9 ]} любой из которых может понести человек. Некоторые из наиболее распространенных типов включают болезнь Альцгеймера , церебральный паралич , эпилепсию , болезнь Паркинсона и инсульт . ^{[ 10 ]} Более конкретно, неврологические заболевания, которые могут вызвать дегенерацию мозжечка, включают: ^{[ 11 ]}

Унаследовано

Спиноцеребеллярная атаксия (СМА) относится к группе состояний, вызванных мутациями в генах человека и характеризующихся дегенеративными изменениями многих отделов центральной нервной системы, включая мозжечок, ствол головного мозга и спинной мозг. ^{[ 12 ]} Если родитель поражен SCA, каждый из его детей будет иметь 50% риск унаследовать мутировавший ген. ^{[ 12 ]}

Ненаследуемый

Рассеянный склероз (РС) — прогрессирующее и неизлечимое заболевание, вызванное сочетанием генетических влияний человека и обстоятельств окружающей среды. ^{[ 4 ]} Это происходит, когда миелиновая оболочка нервных клеток повреждается. ^{[ 13 ]} Поскольку миелиновая оболочка отвечает за защиту нервов и передачу быстрых импульсов между ними, любое повреждение этого богатого липидами слоя приведет к задержке и прерыванию нервных импульсов в мозг и из него. ^{[ 14 ]}
Трансмиссивные губчатые энцефалопатии (ТГЭ) , которые относятся к комбинации заболеваний, вызванных наличием в крови чужеродных белков, называемых прионами . ^{[ 15 ]} Прионы попадают в кровоток при употреблении в пищу зараженных пищевых продуктов или при контакте с зараженными медицинскими инструментами, биологическими жидкостями или инфицированными тканями. Это вызывает тяжелое воспаление головного мозга, ухудшающее память, личность и мышечную координацию. ^{[ нужна ссылка ]}
Острый и геморрагический инсульт , приводящий к гибели нейронов мозжечка из-за нарушения поступления кислорода в мозг. ^{[ 16 ]} Этот нарушенный поток может быть вызван одной из двух причин; либо сужение или закупорка артерии , возникающая в результате накопления бляшек на внутренних стенках коронарных артерий , либо разрыв кровеносного сосуда , обычно возникающий в результате высокого кровяного давления или травмы головы. ^{[ 17 ]}

Паранеопластические расстройства

Паранеопластические расстройства представляют собой комбинацию ненаследственных состояний, которые активируются аутоиммунным ответом человека на злокачественную опухоль . Эти расстройства преобладают, когда Т-клетки (также известные как лейкоциты) начинают повреждать знакомые клетки центральной нервной системы, а не раковые клетки. ^{[ 2 ]} приводит к дегенерации нейронов мозжечка. Другие признаки и симптомы, которые обычно возникают в результате возникновения паранеопластического расстройства, включают нарушение способности говорить, ходить, спать, сохранять равновесие и координировать мышечную активность, а также судороги и галлюцинации . ^{[ 18 ]} Паранеопластические расстройства распространены среди людей среднего возраста, обычно у больных раком легких, лимфатических сосудов , яичников или молочной железы. ^{[ 19 ]}

Дефицит питания

Дефицит питательных веществ связан с недостаточным количеством макронутриентов и микроэлементов , поступающих в организм. Дефицит питательных веществ наиболее распространен среди младенцев, пожилых людей, бедных и людей с расстройствами пищевого поведения. ^{[ 20 ]} Расстройство, связанное с употреблением алкоголя, – это диагноз, при котором человек часто употребляет чрезмерное количество алкоголя и, таким образом, становится зависимым от опьяняющего вещества. Исследования показывают, что мужчины всех возрастных групп потребляют больше алкоголя, чем женщины, причем в некоторых регионах мира распространенность выше, чем в других, например, в Западной Европе и Австралии. ^{[ 21 ]}^{[ 22 ]} Дефицит питания — это ненаследственное состояние, которое приводит к нарушению всасывания или использования витамина тиамина (B-1), вызывая тем самым временное или постоянное повреждение клеток мозжечка. организмом ^{[ 2 ]} Алкогольная дегенерация клеток мозжечка является наиболее частым триггером спиноцеребеллярной атаксии. ^{[ 23 ]}

Диагностика

Чтобы выбрать подходящий и точный диагностический тест на дегенерацию мозжечка, крайне важно учитывать ряд факторов, специфичных для каждого пациента. К ним относятся; возраст пациента, острота его признаков и симптомов, сопутствующие неврологические состояния и семейный анамнез наследственных форм дегенерации мозжечка. ^{[ 3 ]} Диагноз дегенерации мозжечка ставится после появления любого из вышеупомянутых признаков и симптомов. Для генетически классифицированных форм дегенерации мозжечка может быть проведено генетическое тестирование с целью подтверждения или опровержения диагноза, причем эта форма тестирования возможна только в том случае, если распознан ген, ответственный за причину заболевания. ^{[ 24 ]} При этом для большинства состояний генетическая причина дегенерации мозжечка неидентифицирована, поэтому эти пациенты не могут приступить к генетическому тестированию. ^{[ 1 ]} В случаях приобретенной дегенерации мозжечка диагноз можно установить с помощью методов визуализации, таких как компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) , необходимых для выявления аномалий головного мозга у пациентов с дегенерацией мозжечка. ^{[ 25 ]}

Уход

Как и любое другое заболевание, лечение дегенерации мозжечка зависит от основной причины, уникальной для каждого пациента. В настоящее время наследственные формы дегенерации мозжечка неизлечимы, хотя и поддаются лечению. Лечение сосредоточено на преодолении симптомов и улучшении качества жизни пациента. В этих случаях немедленное лечение наследственного повреждения мозжечка должно включать консультацию невролога с последующим применением конкретных подходов к лечению, основанных на признаках и симптомах, наблюдаемых у каждого конкретного пациента. ^{[ 3 ]} Эти подходы к лечению направлены на оказание поддерживающей помощи пациенту, состоящей из физиотерапии для укрепления мышц, трудотерапии и речевой патологии . Долгосрочное лечение наследственной дегенерации мозжечка предполагает постоянную приверженность поддерживающей терапии, а также постоянное общение с неврологом. В некоторых случаях необходимо внести изменения в дом пациента, чтобы улучшить доступность и мобильность внутри и вокруг среды проживания, чтобы оптимизировать безопасность. ^{[ 3 ]} Мозжечок очень чувствителен к транскраниальной стимуляции постоянным током — методу, который может улучшить атаксию. ^{[ 26 ]}

При ненаследственных типах дегенерации мозжечка некоторые физические и психические показатели можно обратить вспять, устранив основную причину. ^{[ 27 ]} Например, признаки и симптомы паранеопластической дегенерации мозжечка можно контролировать путем первоначального прекращения основного рака с помощью таких методов лечения, как хирургическое вмешательство, лучевая терапия и химиотерапия . В случаях алиментарной или алкогольной дегенерации мозжечка симптомы этих состояний можно облегчить, если первоначально соблюдать сбалансированную диету и прекратить употребление алкоголя соответственно, с последующим приемом пищевых добавок с тиамином. ^{[ 2 ]}

Прогноз

Долгосрочные перспективы для пациентов с дегенерацией мозжечка различаются в зависимости от основной причины заболевания. ^{[ 1 ]} Каждое наследственное или приобретенное заболевание, приводящее к дегенерации мозжечка, имеет свой собственный прогноз, однако большинство из них обычно неблагоприятны, прогрессируют и часто приводят к летальному исходу. ^{[ 3 ]}

Эпидемиология

Дегенерация мозжечка продолжает нести значительное бремя для здоровья населения мира, а также для учреждений здравоохранения и руководящих органов по всему миру. Заболевания, связанные с мозжечком, обычно возникают у людей в возрасте от 45 до 65 лет, однако возраст появления симптомов различается в зависимости от основной причины дегенеративного заболевания. ^{[ 1 ]} Средний возраст начала паранеопластической дегенерации мозжечка составляет 50 лет, обычно поражая большее количество мужчин, чем женщин. ^{[ 2 ]} Пищевая и алкогольная дегенерация мозжечка, более распространенная, чем паранеопластическая дегенерация мозжечка, поражает людей с дефицитом тиамина и больных алкоголизмом соответственно. ^{[ 2 ]} Недавние эпидемиологические исследования дегенерации мозжечка показали, что глобальный уровень распространенности составляет 26 на 100 000 случаев дегенерации мозжечка у детей. ^{[ 28 ]}

Ссылки

^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д «Мозжечковая дегенерация» . Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD) – программа NCATS . Национальные институты здравоохранения США . Проверено 9 октября 2018 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я «Подострая дегенерация мозжечка» . НОРД (Национальная организация по редким заболеваниям) . Проверено 9 октября 2018 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и «Мозжечковая дегенерация» . Клинический консультант . 20 декабря 2016 г. Проверено 9 октября 2018 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б «Мозжечковая дегенерация» . Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD) – программа NCATS . Национальные институты здравоохранения США . Проверено 9 октября 2018 г.
^ Лишевски С.М., О'Хирн Э., Леруа И., Горли Л., Росс К.А., Марголис Р.Л. (февраль 2004 г.). «Когнитивные нарушения и психиатрические симптомы у 133 пациентов с заболеваниями, связанными с дегенерацией мозжечка». Журнал нейропсихиатрии и клинических нейронаук . 16 (1): 109–12. дои : 10.1176/jnp.16.1.109 . ПМИД 14990766 .
^ Филлипс-младший, Хеведи Д.Х., Эйсса А.М., Мустафа А.А. (2015). «Мозжечок и психические расстройства» . Границы общественного здравоохранения . 3 : 66. дои : 10.3389/fpubh.2015.00066 . ПМК 4419550 . ПМИД 26000269 .
^ Агаманолис Д. «Атаксия и дегенерация мозжечка» . сайт нейропатологии-web.org . Проверено 9 октября 2018 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б Лишевски С.М., О'Хирн Э., Леруа И., Горли Л., Росс К.А., Марголис Р.Л. (2004). «Когнитивные нарушения и психиатрические симптомы у 133 пациентов с заболеваниями, связанными с дегенерацией мозжечка». J Нейропсихиатрия Clin Neurosci . 16 (1): 109–12. дои : 10.1176/jnp.16.1.109 . ПМИД 14990766 .
^ Филлипс-младший, Хеведи Д.Х., Эйсса А.М., Мустафа А.А. (2015). «Мозжечок и психические расстройства» . Фронт общественного здравоохранения . 3 : 66. дои : 10.3389/fpubh.2015.00066 . ПМК 4419550 . ПМИД 26000269 . . ^{[ нужна проверка ]}
^ Агаманолис Д. «Атаксия и дегенерация мозжечка». нейропатология-web.org. Проверено 9 октября 2018 г. ^{[ нужна проверка ]}
^ «Спиноцеребеллярная атаксия». Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD) – программа NCATS. Национальные институты здравоохранения США. Проверено 9 октября 2018 г. ^{[ нужна проверка ]}
^ Перейти обратно: ^а ^б «Спиноцеребеллярная атаксия» . Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD) – программа NCATS . Национальные институты здравоохранения США . Проверено 9 октября 2018 г.
^ «Рассеянный склероз (РС)» . Министерство здравоохранения и социальных служб Австралии . Проверено 9 октября 2018 г.
^ «Миелиновая оболочка - определение и функция | Биологический словарь» . Биологический словарь . 10 февраля 2017 г. Проверено 19 октября 2018 г.
^ «Трансмиссивные губчатые энцефалопатии (ТГЭ)» . Европейское агентство по безопасности пищевых продуктов . Проверено 9 октября 2018 г.
^ «Об инсульте» . Фонд борьбы с инсультом – Австралия . Проверено 9 октября 2018 г.
^ «Инсульт – Симптомы и причины» . Клиника Мэйо . Проверено 19 октября 2018 г.
^ «Паранеопластические синдромы нервной системы – Симптомы и причины» . Клиника Мэйо . Проверено 19 октября 2018 г.
^ «Паранеопластические неврологические расстройства | Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD) – программа NCATS» . Rarediseases.info.nih.gov . Проверено 19 октября 2018 г.
^ «Недостаток питательных веществ» . www.clinicaladvisor.com . 21 января 2011 года . Проверено 19 октября 2018 г.
^ Ричи, Ханна; Розер, Макс (16 апреля 2018 г.). «Употребление алкоголя» . Наш мир в данных . Проверено 19 октября 2018 г.
^ Wilsnack RW, Wilsnack SC, Кристьянсон AF, Фогельтанц-Хольм ND, Gmel G (сентябрь 2009 г.). «Гендер и потребление алкоголя: модели многонационального проекта GENACIS» . Зависимость . 104 (9): 1487–500. дои : 10.1111/j.1360-0443.2009.02696.x . ПМЦ 2844334 . ПМИД 19686518 .
^ Шанмугараджа П.Д., Хоггард Н., Карри С., Эшлиманн Д.П., Эшлиманн П.С., Глисон Д.С., Караже М., Вудруф Н., Грюневальд Р.А., Хадживассилиу М. (03.10.2016). «Связанная с алкоголем дегенерация мозжечка: не все ли из-за токсичности?» . Мозжечок и атаксия . 3 (1): 17. дои : 10.1186/s40673-016-0055-1 . ПМК 5048453 . ПМИД 27729985 .
^ «Аутосомно-доминантная наследственная атаксия» . НОРД (Национальная организация по редким заболеваниям) . Проверено 9 октября 2018 г.
^ "До настоящего времени" . www.uptodate.com . Проверено 9 октября 2018 г.
^ Манто, М. Нейромодуляция мозжечка: важность оценки резерва мозжечка. Дж. Нейрол (2022) https://doi.org/10.1007/s00415-022-11455-7
^ «Мозжечковые расстройства – неврологические расстройства» . Руководства Merck Профессиональная версия . Проверено 9 октября 2018 г.
^ Салман М.С. (февраль 2018 г.). «Эпидемиология заболеваний мозжечка и терапевтические подходы». Мозжечок . 17 (1): 4–11. дои : 10.1007/s12311-017-0885-2 . ПМИД 28940047 . S2CID 46763077 .

Внешние ссылки

[:0-1] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д «Мозжечковая дегенерация» . Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD) – программа NCATS . Национальные институты здравоохранения США . Проверено 9 октября 2018 г.

[:1-2] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я «Подострая дегенерация мозжечка» . НОРД (Национальная организация по редким заболеваниям) . Проверено 9 октября 2018 г.

[:2-3] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и «Мозжечковая дегенерация» . Клинический консультант . 20 декабря 2016 г. Проверено 9 октября 2018 г.

[:3-4] Перейти обратно: ^а ^б «Мозжечковая дегенерация» . Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD) – программа NCATS . Национальные институты здравоохранения США . Проверено 9 октября 2018 г.

[5] Лишевски С.М., О'Хирн Э., Леруа И., Горли Л., Росс К.А., Марголис Р.Л. (февраль 2004 г.). «Когнитивные нарушения и психиатрические симптомы у 133 пациентов с заболеваниями, связанными с дегенерацией мозжечка». Журнал нейропсихиатрии и клинических нейронаук . 16 (1): 109–12. дои : 10.1176/jnp.16.1.109 . ПМИД 14990766 .

[6] Филлипс-младший, Хеведи Д.Х., Эйсса А.М., Мустафа А.А. (2015). «Мозжечок и психические расстройства» . Границы общественного здравоохранения . 3 : 66. дои : 10.3389/fpubh.2015.00066 . ПМК 4419550 . ПМИД 26000269 .

[7] Агаманолис Д. «Атаксия и дегенерация мозжечка» . сайт нейропатологии-web.org . Проверено 9 октября 2018 г.

[Cognitive_impairment_and_psychiatri-8] Перейти обратно: ^а ^б Лишевски С.М., О'Хирн Э., Леруа И., Горли Л., Росс К.А., Марголис Р.Л. (2004). «Когнитивные нарушения и психиатрические симптомы у 133 пациентов с заболеваниями, связанными с дегенерацией мозжечка». J Нейропсихиатрия Clin Neurosci . 16 (1): 109–12. дои : 10.1176/jnp.16.1.109 . ПМИД 14990766 .

[9] Филлипс-младший, Хеведи Д.Х., Эйсса А.М., Мустафа А.А. (2015). «Мозжечок и психические расстройства» . Фронт общественного здравоохранения . 3 : 66. дои : 10.3389/fpubh.2015.00066 . ПМК 4419550 . ПМИД 26000269 . . ^{[ нужна проверка ]}

[10] Агаманолис Д. «Атаксия и дегенерация мозжечка». нейропатология-web.org. Проверено 9 октября 2018 г. ^{[ нужна проверка ]}

[11] «Спиноцеребеллярная атаксия». Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD) – программа NCATS. Национальные институты здравоохранения США. Проверено 9 октября 2018 г. ^{[ нужна проверка ]}

[:5-12] Перейти обратно: ^а ^б «Спиноцеребеллярная атаксия» . Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD) – программа NCATS . Национальные институты здравоохранения США . Проверено 9 октября 2018 г.

[13] «Рассеянный склероз (РС)» . Министерство здравоохранения и социальных служб Австралии . Проверено 9 октября 2018 г.

[14] «Миелиновая оболочка - определение и функция | Биологический словарь» . Биологический словарь . 10 февраля 2017 г. Проверено 19 октября 2018 г.

[15] «Трансмиссивные губчатые энцефалопатии (ТГЭ)» . Европейское агентство по безопасности пищевых продуктов . Проверено 9 октября 2018 г.

[16] «Об инсульте» . Фонд борьбы с инсультом – Австралия . Проверено 9 октября 2018 г.

[17] «Инсульт – Симптомы и причины» . Клиника Мэйо . Проверено 19 октября 2018 г.

[18] «Паранеопластические синдромы нервной системы – Симптомы и причины» . Клиника Мэйо . Проверено 19 октября 2018 г.

[19] «Паранеопластические неврологические расстройства | Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD) – программа NCATS» . Rarediseases.info.nih.gov . Проверено 19 октября 2018 г.

[20] «Недостаток питательных веществ» . www.clinicaladvisor.com . 21 января 2011 года . Проверено 19 октября 2018 г.

[21] Ричи, Ханна; Розер, Макс (16 апреля 2018 г.). «Употребление алкоголя» . Наш мир в данных . Проверено 19 октября 2018 г.

[22] Wilsnack RW, Wilsnack SC, Кристьянсон AF, Фогельтанц-Хольм ND, Gmel G (сентябрь 2009 г.). «Гендер и потребление алкоголя: модели многонационального проекта GENACIS» . Зависимость . 104 (9): 1487–500. дои : 10.1111/j.1360-0443.2009.02696.x . ПМЦ 2844334 . ПМИД 19686518 .

[23] Шанмугараджа П.Д., Хоггард Н., Карри С., Эшлиманн Д.П., Эшлиманн П.С., Глисон Д.С., Караже М., Вудруф Н., Грюневальд Р.А., Хадживассилиу М. (03.10.2016). «Связанная с алкоголем дегенерация мозжечка: не все ли из-за токсичности?» . Мозжечок и атаксия . 3 (1): 17. дои : 10.1186/s40673-016-0055-1 . ПМК 5048453 . ПМИД 27729985 .

[24] «Аутосомно-доминантная наследственная атаксия» . НОРД (Национальная организация по редким заболеваниям) . Проверено 9 октября 2018 г.

[25] "До настоящего времени" . www.uptodate.com . Проверено 9 октября 2018 г.

[26] Манто, М. Нейромодуляция мозжечка: важность оценки резерва мозжечка. Дж. Нейрол (2022) https://doi.org/10.1007/s00415-022-11455-7

[27] «Мозжечковые расстройства – неврологические расстройства» . Руководства Merck Профессиональная версия . Проверено 9 октября 2018 г.

[28] Салман М.С. (февраль 2018 г.). «Эпидемиология заболеваний мозжечка и терапевтические подходы». Мозжечок . 17 (1): 4–11. дои : 10.1007/s12311-017-0885-2 . ПМИД 28940047 . S2CID 46763077 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]

[ 26 ]

[ 27 ]

[ 28 ]