Комбретастатин
| |
| Имена | |
|---|---|
| Предпочтительное название ИЮПАК
5-[(2R ) -2-Гидрокси-2-(3,4,5-триметоксифенил)этил]-2-метоксифенол | |
| Другие имена
(R)-(-)-Комбретастатин
| |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol )
|
|
| ХЭМБЛ | |
| ХимическийПаук | |
ПабХим CID
|
|
| НЕКОТОРЫЙ | |
Панель управления CompTox ( EPA )
|
|
| Характеристики | |
| С 18 Н 22 О 6 | |
| Молярная масса | 334.36 g/mol |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
| |
Комбретастатин представляет собой дигидростильбеноид , обнаруженный в Combretum afrum .
Как класс
[ редактировать ]Комбретастатины представляют собой класс природных фенолов . присутствует множество различных природных молекул комбретастатина В коре C. afrum , широко известной как южноафриканская кустовая ива, . Несмотря на схожее название, комбретастатины не связаны со статинами — семейством препаратов, снижающих уровень холестерина.
Натуральные комбретастатины
[ редактировать ]
Молекулы, входящие в семейство комбретастатина, обычно имеют три общие структурные особенности: триметокси-кольцо «А», кольцо «В»-кольцо, содержащее заместители, часто при С3' и С4', и [часто] этиленовый мостик между двумя кольцами, который обеспечивает необходимую жесткость конструкции. [ 1 ] Молекулы с таким этиленовым мостиком также являются стильбеноидами , молекулы с неэтеновым мостиком — дигидростильбеноидами .
Молекулы с амино- и гидроксильными заместителями С3' очень активны, а молекулы с гидроксильными или метокси- заместителями С4' также цитотоксичны. Из известных в настоящее время натуральных продуктов комбретастатин А-4 является наиболее эффективным в отношении как тубулина способности связывания , так и цитотоксичности . Комбретастатин А-1 также является мощным цитотоксическим агентом. [ 2 ] Другая молекула — комбретастатин B-1 . [ 2 ]
Биологическая функция
[ редактировать ]В растениях, которые его производят
[ редактировать ]Считается, что это помогает защитить растение от вредителей и паразитов. [ 3 ]
При опухолях млекопитающих
[ редактировать ]Члены семейства комбретастатинов обладают различной способностью вызывать сосудистые нарушения в опухолях . Комбретастатин связывается с β-субъединицей тубулина в так называемом месте колхицина, что относится к ранее открытому агенту, разрушающему сосуды, колхицину . Ингибирование полимеризации тубулина не позволяет раковым клеткам производить микротрубочки . Микротрубочки необходимы для образования цитоскелета , межклеточного движения, движения клеток и формирования митотического веретена, используемого при сегрегации хромосом и делении клеток . Противораковая активность этого действия является результатом изменения формы эндотелиальных клеток сосудов . Эндотелиальные клетки, обработанные комбретастатином, быстро приобретают форму, вызывая различные эффекты, которые приводят к некрозу ядра опухоли. Край опухоли поддерживается нормальной сосудистой сетью и по большей части остается неповрежденным. В результате вполне вероятно, что любое терапевтическое применение будет включать комбинацию лекарств или вариантов лечения.
Химический синтез
[ редактировать ]Возможны различные пути проникновения в скелет комбретастатина. Один достаточно простой синтез выглядит следующим образом:
- 1-Бромметил-3,4,5-триметоксибензол подвергается реакции S N 2 с трифенилфосфином , в результате которой образуется фосфониевая соль.
- Это соединение через илидное промежуточное соединение связывается с B-кольцом, полученным из бензальдегида , имеющим желаемые заместители, с использованием олефинирования по Виттигу .
- Реакция Виттига дает различные количества E и Z изомеров в зависимости, главным образом, от полярности растворителя , температуры, эффектов координации катионов металлов и электронного воздействия заместителей либо на соль трифенилфосфина, либо на бензальдегид. Обычно цис-комбретастатин обладает значительно улучшенной способностью ингибировать полимеризацию тубулина, а также цитотоксичность .
Для непосредственного образования цис-форм конденсации Перкина . можно использовать реакцию [ 4 ]
Клинические исследования
[ редактировать ]Комбретастатин А-4 , самый мощный известный природный комбретастатин, его фосфатное пролекарство ( СА-4-Р ) и другие аналоги СА-4, такие как омбрабулин, в настоящее время исследуются в ряде клинических испытаний .
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Сингх, Рохит; Каур, Харнит (2009). «Достижения в области синтетических подходов к получению противораковых средств на основе комбретастатина». Синтез . 2009 (15): 2471–2491. дои : 10.1055/s-0029-1216891 .
- ^ Jump up to: а б Петтит, Греция; Сингх, С.Б.; Нивен, ML; Хамель, Э.; Шмидт, Дж. М. (1987). «Выделение, структура и синтез комбретастатинов A-1 и B-1, мощных новых ингибиторов сборки микротрубочек, полученных из Combretum caffrum». Журнал натуральных продуктов . 50 (1): 119–131. дои : 10.1021/np50049a016 . ПМИД 3598594 .
- ^ «Красочная химиотерапия» . Экономист . 11 июля 2015 г. ISSN 0013-0613 . Проверено 19 июня 2016 г.
- ^ Ма; и др. (2013). «Синтез и биологическая оценка производных комбретастатина А-4, содержащих 3'-O-замещенный фрагмент карбонового эфира, в качестве потенциальных противоопухолевых средств» . Центральный химический журнал . 7 (1): 179. дои : 10.1186/1752-153X-7-179 . ПМЦ 3878987 . ПМИД 24304592 .